2. 암 (Cancer) 편 Contents Summary 4 Key Chart 5 Intro. 항암제개발, 아는맊큼보읶다 10 Part 1. 비정상이정상화되지않으면? 11 Part 2. 지피지기면백젂백승 항암면역순홖의이해 20 Part 3. 2018 ASCO 주요발표내용 30 Part 4. 항암치료의미래및투자젂략 50 기업분석 1) 제넥싞 (128940): 글로벌하게, 트랜디하게 58 2) 싞라젠 (215600): 항암바이러스개발선두기업 61 3) 메드팩토 ( 비상장 ): Best in combo 에도젂 64 Meritz Research 3

이태영 s 투자처방젂 Summary 항암화학요법에서면역을활용하기에이르기까지암을정복하기위한인간의노력은끊임없이지속돼왔다. 그에따라전세계항암제시장은 2024년까지연평균 12.2% 성장할전망이다. 이러한성장을이끌핵심드라이버는항암면역순환을개선시킬수있는필수요소, 면역관문억제제키트루다 (Merck), 옵디보 (BMS), 티센트릭 (Roche) 이다. 지난 2010년첫면역관문억제제가허가된이후면역요법이만능은아니라는사실이드러났다. 면역항암제가잘작용할것이라알려진암에서도 40~60% 의환자는치료에반응하지않았다. 그럼에도일부환자에서유의미한가능성을확신한 2014년부터는낮은반응률을끌어올릴 짝꿍 찾기레이스가시작됐다. 이번 2018 ASCO에서는그초기결과가발표되었다. 가장뜨거웠던테마는폐암이다. PD-(L)1 저해제를개발하고있는머크, BMS, 로슈 3사가모두폐암치료에관한대규모병용임상결과를발표했다. 모든회사가대조군대비유의미한결과를도출했으나, 머크를제외한나머지회사들은각자의단점이노출되었다. 그에따라키트루다의가치가가장크게부각되었다. 제넥신의 Peer로평가되었던넥타의 NKTR-214와옵디보병용임상중간결과도발표되었다. 주식시장에서는이에대해폐암만큼이나뜨거운반응을보였다. 넥타의주가는결과발표이후 -42% 폭락했다. 결과가이전대비나빠진탓이다. 그러나이는아직효과를확인하기이른시점에결과를해석했기때문에발생한문제다. 뿐만아니라넥타는 IL-2를활성화시키는과정에서기대되었던종양세포의 PD-L1 발현비율증가를입증했다. 시너지효과에대한기대감은유효하다. 국내제약사들도이와같은개발환경에맞추어다양한 PD-(L)1 저해제들과병 용임상을진행중이거나진행을계획하고있다. 현재대부분임상진행단계로향 후결과가도출됨에따라그가치에급격한변화를겪게될예정이다. 제넥신의 Hyleukin 은현재가장긍정적인결과를도출하고있는 IL-2와유사한기능을갖는 IL-7을활용한치료제다. 면역관문억제제에잘반응하지않는암 (cold tumor) 을반응할수있는암 (hot tumor) 으로바꿔놓을수있는가장유력한후보이기도하다. 신라젠의 Pexa-vec은항암바이러스치료제로종양미세환경을면역치료에친화적으로바꿔놓을수있는장점들을두루갖추고있다. 테라젠이텍스의자화사인메드팩토가개발중인 vactosertib 역시면역세포의침투를촉진하고종양미세환경을개선하여면역관문억제제의반응률을개선시킬것이라예상되며, 현재이에반응할수있는암을선별할수있는동반진단체계역시갖추어나가고있다. 글로벌시장에서한국제약기업이 풍성한잔치 를만들날이머지않았다. 장기적인안목을가지고투자해야할시점이다. 4 Meritz Research

Kerytruda Revlimid Opdivo Imbruvica Ibrance 2. 암 (Cancer) 편 Key Chart 그림 1 2024 년 Top 5 항암제그림 2 17-24 치료분야별성장률, 시장점유율 ( 백맊달러 ) 15 12.7 12 9 11.9 11.2 9.6 8.3 시장점유율 (%) 25 20 15 항암제 6 3 0 10 5 0-5 항바이러스 류마티스 고혃압당뇨 기관지확장제 감각기관치료제 백싞 피부질홖 면역억제제 '17-'24 매출액 CAGR(%) -5 0 5 10 15 20 자료 : Evaluate Pharma, 메리츠종금증권리서치센터 주 : Bubble 의크기는매출액자료 : Evaluate Pharma, 메리츠종금증권리서치센터 그림 3 면역관문억제제개발의역사 면역관문억제제개발 단독요법의효과부족읶지 병용요법개발 & 광범위파트너링 병용요법결과확읶및읷부허가 & 베타적파트너링 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ~ 여보이허가 (CLTA4; BMS) 키트루다허가 (PD-1; Merck) 티센트릭허가 (PD-L1; Roche) 1 세대면역관문억제제개발 옵디보허가 (PD-1; BMS) 임핀지허가 (PD-L1; AZ) 2세대면역관문억제제개발 2세대면역관문억제제후발주자짂입 2세대면역관문억제제포함병용요법허가 옵디보 + 여보이흑색종병용허가 키트루다 +Chemo NSCLC 병용허가 옵디보 + 여보이싞장암병용허가 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 4 PD-1/PD-L1 저해제의매출추이및젂망 ( 십억달러 ) 임핀지 (AZ) 테센트릭 (Roche/Genentech) 35 옵디보 (BMS) 30 키트루다 (Merck) 25 20 15 10 5 0 '14 '15 '16 '17 '18E '19E '20E '21E '22E 자료 :Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 5

이태영 s 투자처방젂 그림 5 항암면역순홖 (Cancer-Immunity Cycle) 3 4 선천면역홗성화 홗성화된 T 세포이동 림프젃 혃관 5 홗성화된 T 세포의종양침투 악성종양 6 2 T 세포의종양읶지 항원제시 1 종양항원의노출 7 종양세포파괴 암세포종양항원 (TA) 항원제시세포 (APC) T 세포혃관상피세포 TCR( 위 )/MHC( 아래 ) PD-1( 위 )/PD-L1( 아래 ) 자료 : Chen et al, Genentech, 메리츠종금증권리서치센터 6 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 6 항암면역순홖표 1 2018 ASCO 를통해확읶된병용임상결과 3 4 5 결과 타겟 작용기젂 Positive IL-2 2, 3, 7 IL-10 2, 3, 7 anti TGF-β 5, 7 anti VEGF 1, 5, 7 CTLA 3 2 6 항암바이러스 1-7 Neutral anti OX-40 3, 7 Negative ICOS 3, 7 anti CSF-1 3, 7 anti PI3K 3, 7 1 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 7 anti LAG3 CD27 CD47 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 3, 7 3, 7 3, 7 표 2 국내주요기업항암제파이프라읶혂황 원개발사 파트너사 적응증 치료제 상태 단계임상시작임상종료 제넥싞 - 자궁상피내종양 GX-188E Active, not recruiting 2 '15.8 '18.8 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E + Hyleukin Recruiting N/A '17.5 '18.10 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E Active, not recruiting N/A '15.3 '18.12 Merck 난소암 GX-188E + 키트루다 Not yet recruiting 1/2 '18.3 '23.6 Symyoo 갑상선암 GX-30 Active, not recruiting 1/2 '17.9 '17.12 - 고형암 GX-I7 Recruiting 1 '18.1 '19.11 - 뇌암 GX-i7 Recruiting 1 - - Roche 피부암 GX-I7 + 티센트릭 Not yet recruiting 1 - - 비공개 삼중음성유방암 GX-i7 + ICI Not yet recruiting N/A - - 싞라젠 - 갂암 JX-594 + Sorafenib Recruiting 3 '15.10 '18.10 Transgene 고형암 JX-594 + Cyclophospamide Recruiting 1/2 '15.9 '20.9 Transgene 갂암 JX-594 + 옵디보 Recruiting 1/2 '17.7 '19.10 Transgene 고형암 JX-594 + 여보이 Recruiting 1 '16.11 '18.11 NCI 대장암 JX-594 + 임핀지 + Tremelimumab Recruiting 1/2 '17.12 '20.12 Regeneron 싞장암 JX-594 + REGN2810 Recruiting 1 '18.4 '20.9 핚미약품 Genentech 고형암 HM95573 + Cobimetinib Recruiting 1 - '20.12 Genentech 고형암 HM95573 Recruiting 1 - '20.8 Genentech 고형암 HM95573 Active, not recruiting 1 - '17.9 Spectrum 비소세포폐암 Poziotinib Recruiting 2 '17.5 '21.5 오스코텍 유핚양행 비소세포폐암 Lazertinib Recruiting 1/2 메드팩토 National OncoVenture 고형암 Vactosertib Recruiting 1 '14.7 '18.9 자료 : 각사, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 7

에이치엘비 싞라젠 KOSDAQ 부광약품 KOSPI KRX 헬스케어 보령제약 유핚양행 핚미약품 엔지켐생명과학 제넥싞 오스코텍 에스티큐브 테라젠이텍스 에이치엘비 싞라젠 KOSDAQ 부광약품 KOSPI KRX 헬스케어 보령제약 유핚양행 핚미약품 엔지켐생명과학 제넥싞 오스코텍 에스티큐브 테라젠이텍스 Jounce Noxxon Nektar Syndax Innate G1 Dynavax Tesaro Blueprint Mersana Pharmamar Celldex Roche Abbvie Celgene BMS Jounce Noxxon Nektar Syndax Innate G1 Dynavax Tesaro Blueprint Mersana Pharmamar Celldex Roche Abbvie Celgene BMS Aslan Deciphera Foundation Med Northwest Loxo Immunomedics MEI Idera Seattle Genetics Immunogen Bluebird Fibrogen NASDAQ Merck NASDAQ BIO MSCI USA 헬스케어 Deciphera Foundation Med Northwest Loxo Immunomedics MEI Idera Seattle Genetics Immunogen Bluebird Fibrogen NASDAQ Merck NASDAQ BIO MSCI USA 헬스케어 이태영 s 투자처방젂 ASCO 관련기업의초록발표전 (5/16) 과행사마지막날 (6/5) 종가추이 그림 7 2018 ASCO 젂 / 후주가상승률그림 8 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 주가상승기업 ) (%) 주가변화 ( 억달러 ) 시가총액변화 ( 우 ) 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 140 100 60 20-20 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 9 2018 ASCO 젂 / 후주가하락률그림 10 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 주가하락기업 ) (%) 주가변화시가총액변화 ( 우 ) 0-10 -20-30 -40-50 ( 억달러 ) 0-40 -80-120 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 200 150 100 50 0-50 -60-160 -100 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 11 2018 ASCO 젂 / 후주가수익률 ( 국내기업 ) 그림 12 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 국내기업 ) (%) 20 10 0-10 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 200 150 100 50 0-20 -50 자료 : QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 8 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 표 3 2018 ASCO Gainer & Looser 국가 기업명 ASCO 중주가변화 (%) 시가총액 ( 백맊달러 ) 초록발표젂 YTD(%) ASCO 후 YTD(%) 해외 Aslan 59.7 317.1 N/A N/A Deciphera 54.6 1,302.8 14.1 55.0 Foundation Med 33.4 3,968.6 17.7 43.3 Northwest 33.1 115.4-12.2 8.4 Loxo 30.7 5,485.1 65.7 112.6 Immunomedics 28.7 4,202.1 20.7 49.5 MEI 26.9 154.9 55.7 135.7 Idera 7.8 449.8-9.0-5.2 Seattle Genetics 7.8 9,976.1 9.3 21.5 Immunogen 6.5 1,525.9 68.0 56.1 Bluebird 6.3 9,505.1 0.2 2.3 Fibrogen 5.1 4,618.8 11.0 22.2 NASDAQ 3.2 7.2 10.8 Merck 2.7 165,157.8 6.2 11.2 NASDAQ BIO 1.5 0.7 3.2 MSCI USA 헬스케어 0.7 0.4 2.9 BMS -0.6 84,865.2-14.8-13.3 Celgene -4.2 56,514.8-22.0-24.2 Abbvie -5.5 157,481.9 8.6 3.8 Roche -7.1 181,886.7-8.2-15.7 Celldex -8.5 91.4-75.4-77.2 Pharmamar -9.3 331.3-33.9-39.5 Mersana -12.2 336.4 1.9-10.7 Blueprint -12.8 3,301.0 14.5-11.3 Tesaro -12.9 2,333.3-41.0-47.3 Dynavax -17.6 993.3 3.5-16.0 G1-23.7 1,225.7 147.6 102.9 Innate -25.4 12.6 64.6 12.0 Syndax -30.5 191.0 26.9-7.4 Nektar -34.8 9,591.7 43.7-9.3 Noxxon -35.0 7.4-37.0-65.0 Jounce -56.9 247.5 38.6-41.7 핚국 에이치엘비 15.9 4,201.4 156.66 197.54 싞라젠 7.3 5,585.6-19.79-13.9 KOSDAQ 3.1 7.88 11.26 부광약품 2.0 1,353.7 15.04 17.37 KOSPI 0.0-0.48-0.51 KRX헬스케어 -0.1 7.41 7.28 보령제약 -3.8 442.0 8.33 4.17 유핚양행 -5.0 2,759.3 8.68 3.2 핚미약품 -5.6 5,180.5-17.47-22.09 엔지켐생명과학 -6.6 623.9 63.23 52.53 제넥싞 -9.9 2,106.7 57.12 41.51 오스코텍 -13.2 707.2 81.76 57.75 에스티큐브 -14.8 384.6 192.89 149.57 테라젠이텍스 -20.2 485.8 80.82 44.29 자료 : Bloomberg, QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 9

유방암 ( 여성 ) 폐및기관지암 젂립선암 대장암 흑색종 방광암 비호지킨림프종 싞장및싞우암 백혃병 자궁암 이태영 s 투자처방젂 Intro. 항암제개발, 아는맊큼보인다 수술기법의발달과표적치료제개발에힘입어암으로인한사망환자수는지속적으로감소하고있다. 미국에서암으로인해사망한사람은 1991년 100,000 명당 215.1명에서 2015년 158.6명으로감소했다. 그러나아직갈길이멀다. 암은여전히인간의사망원인 2위를차지하는질환이며, 미국에서 2018년한해에만 609,640 명이암으로인해사망할것이예상된다. 인류는암을정복하기위한새로운방법을찾기시작했고, 최근우리몸의면역을이용해암을치료하는 면역항암치료 가새로운역사를만들고있다. 그에따라전세계항암제시장은 2024년까지연평균 12.2% 씩 퀀텀점프 할예정이다. 이러한성장을이끌핵심드라이버는항암면역순환을개선시킬수있는필수요소인 PD-(L)1 저해제키트루다 (Merck), 옵디보 (BMS) 그리고티센트릭 (Roche) 이다. 기존의방식인항암화학요법, 표적치료제에면역항암요법이더해져암환자들의생존율과삶의질은지속적으로개선될것이다. 지난 10년첫면역관문억제제가허가된이후밝혀진사실은면역요법이만능은아니라는점이었다. 면역항암제에잘반응하는것으로알려진암에서도 40~60% 의환자는치료에반응하지않았다. 그럼에도일부환자에서유의미한가능성을확신한 14년부터는 짝꿍 찾기레이스가시작됐고, 최근그결과가도출되었다. 본보고서에서는면역항암요법의이해를돕기위해기존항암치료와면역치료에 대해서간단히알아보고, 이를 2018 ASCO 에서발표된내용과연계해항암치료 의미래를살펴보고자한다. 그림 13 미국의암사망률그림 14 2017 년미국의암발병및암별사망에관핚젂망 (/100,000명) 350 250 남성사망률 남성 & 여성사망률 ( 명 ) 300,000 250,000 200,000 '17 년예상싞규홖자수 '17 년예상사망홖자수 여성사망률 150,000 150 100,000 50,000 0 50 0 75 80 85 90 95 00 05 10 15 자료 : ACS, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : NCI, 메리츠종금증권리서치센터 10 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 Part 1. 비정상이정상화되지않으면? 암세포는원래정상세포였다사람의모든부위는무수히많은세포로구성되어있다. 이세포들은끊임없이새롭게분열하며성장하고, 기능을다한세포는죽어없어지기도하며균형을유지한다. 이과정에서외부적요인이나내부적요인으로인해세포가손상을받는다하더라도대부분의경우이를스스로회복한다. 만일회복이되지않을경우스스로를파괴되는세포자멸 (apoptosis) 을통해문제를초기에제거한다. 이과정을통제하는유전자에변이가일어나면세포가비정상적으로변하여불완전하게성숙하고, 과다하게증식하게된다. 필요한양보다많은세포가만들어지게되는것이다. 이렇게생겨난불필요한세포는정상적으로장기내에위치하지못하고볼록한혹을만들어낸다. 우리는이것을 종양 (tumor) 이라고부른다. 종양은다시크게두가지로구분할수있다. 양성종양 (Benign tumor) 과 악성종양 (Malignant tumor) 이다. 양성종양은마치피부에생기는사마귀처럼어느정도까지크면세포의증식이멈춰서더는커지지않는다. 그런데드물게세포의증식활동이멈추지않아계속커지는종양이있다. 이렇게자라서결국에는생명까지위협하는종양을 악성종양 이라고한다. 우리가흔히이야기하는암이다. 그림 15 정상세포와암세포의분화 핵 양성종양 악성종양 세포손상 세포자살 세포이동 암세포 읶접핚조직침범 짂피 기저층에서분열중읶세포 혃관으로들어가타장기로젂이 자료 : 국립암센터, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 11

이태영 s 투자처방젂 왜비정상이될까? - 암이발생하는원인암을유발하는원인은매우다양하다. 사실상특정하기어려운수준이다. 그러나일반적으로동일한장기 (Organ) 에발생가능한암의원인이비슷한경우가많기때문에장기별로치료방식을구분한다. 그에따라다른장기나조직으로전이된종양역시원발암장기에대한치료방식을동일하게적용한다. 폐암환자에게서뇌전이가발생한경우뇌암을치료하는방식이아닌폐암을치료하는약물로뇌의악성종양을치료하는식이다. 최근에는암의발생원인을분자수준에서규명하는연구가활발하게이루어지 면서이러한상황은크게변하고있는중이지만, 여전히 어떤장기에서발생한암 인가? 는중요한진단기준이다. 그림 16 국내홖자의암별사망홖자수및발생원읶 남성 여성 폐 (12,785 명 /26.7%) - 흡연, 대기오염, 매연등 폐 (4,655 명 / 16.2%) - 흡연, 대기오염, 자동차매연 갂 (8,616 명 / 18.0%) - 부모흡연, 알코올, 갂염등 대장 (3,606 명 / 12.5%) - 가공욱, 알코올, 흡연등 위 (5,767 명 / 12.0%) - 흡연, 헬릭코박터균등 위 (3,150 명 / 11.0%) - 흡연, 헬릭코박터균등 대장 (4,791 명 / 10.0%) - 가공육, 알코올, 흡연등 갂 (2,950 명 / 10.3%) - 경구피임약, 알코올, 갂염등 췌장 (2,752명 / 5.7%) - 흡연등담낭및기타담도 (1,966명 / 4.1%) - 갂흡충, 타이갂흡충등젂립선 (1,667명 / 3.5%) - 흡연등 췌장 (2,364명 / 8.2%) - 흡연등유방 (2,254명 / 7.8%) - 알코올, 폐경기치료, 피임약등담낭및기타담도 (1,965명 / 6.8%) - 갂흡충, 타이갂흡충등 식도 (1,407명 / 2.9%) 방광 (1,016명 / 2.1%) 비호지킨림프종 (921명 / 1.9%) 백혃병 (921명 / 1.9%) 난소 (1,021명 / 3.6%) - 흡연, 폐경기치료, 석면등자궁경부 (960명 / 3.3%) - 흡연, 피임약, HIV-1, 읶유두종등백혃병 (750명 / 2.6%) 자료 : 국가암정보센터, 메리츠종금증권리서치센터 12 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 어떻게정상화시킬까? - 암의치료암이발생한장기는구조적 기능적손상이발생하게된다. 종양이빠르게분열하여크기를키워나가면서자리를차지하게되고, 필요한양분을급속도로빼앗기때문이다. 장기가제대로기능을하지못하게되면증상이발생하며, 이것이심할경우사망에이르게된다. 따라서암을치료하는가장근본적인목적은이를최대한늦추는 수명연장 이다. 만일수명을연장시키는것이어려울정도로암이자라난경우삶의질개선에초점을맞춘치료가주요목표가되기도한다. 치료하는방법은크게수술치료, 항암약물치료, 방사선치료세가지로구분할수있다. 모두비정상적으로성장한종양을제거하는데그목적이있다. 초기단계의암의경우종양을둘러싼부위를광범위하게제거하는수술을하게된다. 제거가어려운진행성암이라하더라도종양의성장을지연시키고증상을완화하고자수술을시행하는경우도있다. 방사선치료역시정상세포를최대한보호하면서암세포에만집중적으로방사선을조사하여암세포의사멸을유도한다. 항암약물치료는약물을이용하여암세포의성장을방해하거나제거를촉진한다. 이세가지치료방식은상호독립적이지않다. 환자의상태나종양의전이여부에 맞추어최적의결과를도출할수있도록조합하여사용한다. 그림 17 우리몸이정원이고, 암세포는잡초라면이를없애는방법은다음과같이다양하다 읶체 ( 정원 ) 수술 방사선요법 항암화학요법 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 13

이태영 s 투자처방젂 기존의항암약물치료암의성장을방해하기위한약물치료는항암화학요법과표적치료로구분할수있다. 항암화학요법 (Chemotherapy, Chemo) 은빠르게분열하는암세포의특성을이용한다. 세포의분열과정을통제해증식을억제하는방식이다. 그러나이방식은암세포뿐만아니라정상세포중분열과증식이활발한부분인위장관의점막, 머리카락, 골수, 생식계세포들에도영향을미친다. 이러한단점을보완하고자표적치료제가개발되기시작했다. 이들은암의생성및성장에관여하는특정 고장난단백질 만을표적으로작용한다. 정상세포의손상을최소화하면서암세포만선택적으로공격하기때문에부작용역시더적게발생한다. 일부표적치료제들은기존의항암화학요법과함께병용시더좋은효과를도출하기도한다. 그러나표적치료제역시일부정상세포를공격하거나내성이발생하는등의단점이여전히존재한다. 그림 18 항암화학요법그림 19 표적치료제 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 그림 20 항암화학요법, 기졲세포도함께공격핚다그림 21 표적치료제, 읷부기졲세포도영향을받을수있다 공격 공격 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 14 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 아직갈길이멀다 면역을활용하겠다는생각수술기법의발달과표적치료제의개발에힘입어암으로인한사망환자수는지속적으로감소하고있다. 미국에서암으로인해사망한사람은 1991년 100,000 명당 215.1명에서 2015년 158.6명으로감소했다. 그러나아직갈길이멀다. 여전히암은인간의사망원인 2위를차지하는질환이며, 미국에서 2018년한해에만 609,640명이암으로인해사망할것이예상된다. 이에새로운영역의항암제를개발하고자하는인류의노력은사람의면역체계를활용해서암을치료하는방향으로이어지고있다. 단순히암세포를직접공격하는데그치지않고우리몸에있는면역세포가가진본연의기능을잘활성화시켜암에대항할힘을키워주는방식이다. 사실이러한노력은최근의일이아니다. 19 세기중반독일의병리학자인 Rudolf Virchow 가인간의종양조직에면역세포가침투하는것을발견한이래로면역체계를활용한항암제개발은꾸준히지속되어왔다. 그림 22 미국의암에의핚사망률그림 23 면역항암요법 (/100,000명) 350 250 150 남성사망률 남성 & 여성사망률 여성사망률 잡초조젃비료 50 0 75 80 85 90 95 00 05 10 15 자료 : ACS, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : BMS, 메리츠종금증권리서치센터 그림 24 면역항암제개발의역사 1 세대면역항암제 2 세대면역항암제 3 세대면역항암제 임리직 ( 항암바이러스 ; Amgen) 예스카타 (CAR-T; Gilead) 여보이 (CLTA4; BMS) 키트루다 (PD-1; Merck) 테센트릭 (PD-L1; Roche) 3 세대 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ~ 프로벤지 ( 수지상세포 ; Valeant) 옵디보 (PD-1; BMS) 킴리아 (CAR-T; Novartis) 블릮사이토 ( 이중 T 세포자극 ; Amgen) 임핀지 (PD-L1; AZ) 자료 : Nautre, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 15

이태영 s 투자처방젂 새로운길이보이기시작했다특히암세포에대한직접적인공격을담당하는 T세포 의활성화과정이 면역관문 (immune checkpoints; IC) 이라는일종의스위치에의해조절된다는사실이밝혀지게되면서면역항암제개발분야는큰전환점을맞이하게된다. 암세포가면역세포로부터회피하기위해이스위치를악용하고있었던것이다. 처음으로공략이시도된 T세포활성조절스위치는 CTLA4로, 이를저해하는약물인 BMS의여보이 (Yeovoy, Ipilimumab) 가 11년최초로 FDA로부터허가를획득했다. 이후스위치들이추가로발견되기시작했다. 그중암세포가발현하여 T세포를비활성화시키는스위치인 PD-L1( 암세포측 ) 과 PD-1(T세포측 ) 의작동을방해하는면역관문억제제 (immune checkpoints; ICI) 들이활발히개발되어현재각각 3 종, 2종의치료제가허가되었다. 특히 PD-1 기반면역관문억제제의임상결과놀라운데이터들이발표되었다. 기존의치료방식은생명을짧은기간연장시키는데그친반면, 이치료제를투여받은환자는장기간생존했기때문이다. 그런데일부환자에게서만반응이나타났다. 다양한암에서대부분긍정적인효과를보였지만, 모든환자에서동일한반응이나타나지않았다. 때문에현재글로벌연구개발트랜드의초점은 1) 어떤사람이면역관문억제제에반응하는가, 2) 반응하는환자수를어떻게끌어올릴수있는가에집중되어있다. 특히반응환자수를끌어올리기위해서기존의치료방법인항암화학요법을활용하는방식에서부터다른 ICI, 그외다양한치료제와의병용을통한치료방법이활발히연구중이다. 그림 25 치료방식에따띾암홖자의생졲곡선 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 16 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 26 정상적읶면역세포의항암홗성 항원제시세포에의핚 T 세포홗성화과정 T 세포의암세포사멸과정 MHC TAA TCR TCR TAA MHC 항원제시세포 CD80 or CD86 활성화 CD28 T- 세포 홗성화된 T- 세포 사멸 암세포 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 27 면역관문억제제의작용기젂및개발중읶약물혂황 CTLA4 에의해억제된 T 세포홗성화, 이를이용핚치료제 PD-1/PD-L1 에의해억제된암세포사멸, 이를이용핚치료제 MHC TAA TCR TCR TAA MHC 항원제시세포 CD80 or CD86 억제 CTLA4 T- 세포 홗성화된 T- 세포 억제 PD-1 PD-L1 암세포 <CTLA4 저해제 > *Yervoy (BMS) Tremelimumab (Medimmune/AstraZeneca) <PD-1 저해제 > *Keytruda (Merck) *Opdivo (BMS) Cemiplimab (Regeneron/Sanofi) PDR-001 (Novartis) BGB-A317 (Celgene) <PD-L1 저해제 > *Tecentriq (Genentech/Roche) *Bavencio (Pfizer/Merck KGaA) *Imfinzi (Medimmune/AstraZeneca) * 주 : FDA 허가의약품자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 28 PD-1/PD-L1 저해제의허가혂황 메르켈세포암 흉선암 교모세포종 흑색종 싞장암 비소세포폐암 방광암 항문암 두경부암 담도암 PD-1 / PD-L1 치료영역 위암 소세포폐암 호지킨림프종 식도암 갂암 Mesoth elioma 삼중음성유방암 난소암 대장 / 직장암 비호지킨림프종 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 17

이태영 s 투자처방젂 표 4 읶갂의면역을홗용핚치료방식의분류 치료방식 작용기젂에관핚사항 Pre-clinical/Clinical Data 젂임상결과유효성앆젂성 개발혂황 Cytokines 다양핚효과. MoA 가복잡 Mild 낮음 특정되지않은높은독성확읶 IL-2, IFNa 등이허가되었으나높은독성과낮은효과로읶해잘사용되지않음 세포치료 (CAR-T 등 ) 타겟에대핚작용방식명확 Mild-High 높은반응율 사이토카읶방출증후굮등 CAR-T 허가되었음. 생산, 공급과정이복잡함. 타겟이매우중요하나임상적으로유효핚타겟이얼마되지않음 백싞 면역반응을통해측정가능 동물실험에서유효하였음 단독요법에서효과미미, 병용요법연구해야함 낮은부작용발생율 다양핚항암백싞이임상짂행중 체크포읶트저해제 여러작용기젂이있어다양핚암종에적용 Mild 읷부홖자장기생졲 조젃가능 허가된치료제맋음. 이후에도다양핚치료제가임상짂행중 접합된이중항체 (connectig bi-specific) T cell 과타겟암세포를연결하는비교적명확핚기젂 High 높은반응율 중등도 - 강력핚부작용 블릮사이토가허가받았음 다중표적항체 (dual-specific) 타겟에따라다름 타겟에따라다름 N/A N/A 다양핚후보물질이개발중 Small molecules 명확하게밝혀져있음 High ( 타겟에따라다름 ) 낮음, 병용치료연구중 Off-target 부작용발생 IDO 를포함핚여러물질이개발중 항암바이러스 종양내주사를통핚젂싞작용에관핚기젂이명확하게연구되지않음 Mild-High 단독요법에서중등도반응율보임 중등도부작용 임리직이허가받은바있음. 대부분종양내 (IT) 주사로개발중이며읷부젂싞작용제로개발되고있음 자료 : NRDD, 메리츠종금증권리서치센터 그림 29 면역을홗용핚다양핚치료방식그림 30 PD-(L)1 저해제와면역항암요법의병용 적응면역내제면역 T세포면역 B세포면역 Cytokines T cell - NK cell Cancer vaccines ( 개 ) 300 250 200 268 242 기타항암바이러스세포 / 유젂자치료제항암백싞화학요법, 기졲치료제저분자화합물다른면역항암제 T cell checkpoint modulators Checkpoint modulators Bi-specific antibodies - 150 123 Dual-specific antibodies Small molecules 100 83 Oncolytic viruses Adjuvants 50 18 16 15 허가된치료법으로임상적검증완료 임상적검증진행중 0 Keytruda Opdivo Imfinzl Tecentrlq Bavencio PDR001 Other PD-1/ PD-L1 agents 자료 : NRDD, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : EvaluatePharma, 메리츠종금증권리서치센터 그림 31 PD-(L)1 저해제와의병용대상적응증그림 32 병용요법의급격핚증가 싞경교종 2% 췌장, 간 5% 두경부, 포도막 5% 유방 7% 일반, 기타 19% PD-1/PD-L1 병용요법의질환별분류 젂립선, 대장, 위 10% 혈액암 11% 폐 16% 흑색종, 육종 13% 비뇨생식기 12% ( 건 ) '15.11 '17.5 300 268 242 250 200 150 123 100 83 70 73 42 49 50 26 4 0 Keytruda Opdivo Imfinzi Tecentriq Others 자료 : EvaluatePharma, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : EvaluatePharma, 메리츠종금증권리서치센터 18 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 표 5 면역관문억제제의 FDA 허가혂황 단독요법 타겟이름 ( 개발사 ) 암의종류세부적응증 CTLA4 Yervoy(BMS) 흑색종 12 세이상홖자의수술불가능하거나젂이성읶흑색종의치료 흑색종 림프젃에침범핚피부흑색종 (cutaneous melanoma) 을완젂히제거핚홖자에대핚 수술후요법 (adjuvant therapy) PD-1 Opdivo(BMS) 흑색종수술불가능하거나젂이성읶흑색종의치료 흑색종폐암싞장암호지킨림프종두경부암방광암대장암갂암 림프젃에침범핚피부흑색종 (cutaneous melanoma) 을완젂히제거핚홖자에대핚수술후요법 (adjuvant therapy) 젂이성비소세포폐암홖자에대핚 2차치료짂행성싞장암홖자에대핚 2차치료재발성혹은짂행성호지킨림프종홖자에대핚 2차, 3차치료재발성혹은젂이성편평상피세포두경부암에대핚 2차치료국소짂행성혹은젂이성요로상피세포암에대핚 2차치료 MSI-H이거나 dmmr 읶젂이성대장암홖자에대핚 2차치료이젂에넥사바 (sorafenib) 치료경험이있는갂세포암홖자에대핚치료 Keytruda(Merck) 흑색종수술불가능하거나젂이성읶흑색종의치료 폐암페암두경부암호지킨림프종방광암모든암위암 PD-L1 발혂율이 50% 이상이며, EGFR 혹은 ALK 변이음성읶젂이성비소세포폐암홖자에대핚 1차치료 PD-L1 발혂율이 1% 이상읶젂이성비소세포폐암홖자에대핚 2차치료재발성혹은젂이성편평상피세포두경부암에대핚 2차치료재발성호지킨림프종홖자에대핚 4차치료 cisplatin을이용핚치료가불가능핚국소짂행성혹은젂이성요로상피세포암에대핚치료혹은 2차치료 MSI-H이거나 dmmr읶모든고형암홖자에대핚치료 PD-L1을발혂하고있는젂이성위암홖자에대핚치료 PD-L1 Imfinzi(AstraZeneca) 방광암국소짂행성혹은젂이성요로상피세포암에대핚 2 차치료 폐암 Bavencio(Pfizer/Merck KGaA) 메켈세포암 방광암 이젂의 platimun 기반치료와방사선요법에반응핚수술불가능핚 3 기비소세포폐암홖자 젂이성메켈세포암 국소짂행성혹은젂이성요로상피세포암에대핚 2 차치료 Tecentriq(Roche/Genentech) 방광암국소짂행성혹은젂이성요로상피세포암에대핚 2 차치료 폐암 젂이성비소세포폐암홖자에대핚 2 차치료 병용요법타겟 약물조합 암의종류 세부적응증 CTLA4 + PD-1 Yervoy + Opdivo 흑색종 수술불가능하거나젂이성읶흑색종에대핚 Yervoy와 Opdivo의병용요법 CTLA4 + PD-1 Yervoy + Opdivo 싞장암 중등-고위험짂행성싞장암홖자에대핚 1차치료 PD-1 + chemo Keytruda + chemo 폐암 자료 : FDA, 메리츠종금증권리서치센터 젂이성비편평상피세포비소세포폐암홖자에대핚 Keytruda, pemetrexed, carboplatin 의 1 차치료 Meritz Research 19

이태영 s 투자처방젂 Part 2. 지피지기면백전백승 항암면역순환의이해 항암면역순환 (The Cancer-Immunity Cycle) 의이해암세포에대한공격을담당하는 T세포 의비활성화스위치를제거했음에도일부환자에서는장기적인효과가, 대부분의환자에서는효과가나타나지않는극단적인차이가발생했다. 암세포가또다른기전을활용해면역세포의공격으로부터회피하고있기때문이다. 그정확한이유를알고이를해결하는치료제를개발하기위해서는우리몸의면역세포가어떤과정을거쳐암세포를공격하는지에대한간단한이해가필요하다. 면역세포가암세포를인지하여활성화되고, 종양으로이동해암세포를공격하고, 이를통해다시면역세포가활성화되는과정을 항암면역순환 이라한다. 이를하 나의그림으로요약하면다음과같다. 그림 33 항암면역순홖 (The Cancer-Immunity Cycle) 3 4 선천면역홗성화 홗성화된 T 세포이동 혃관 5 림프젃 홗성화된 T 세포의종양침투 악성종양 6 2 T 세포의종양읶지 항원제시 1 종양항원의노출 7 종양세포파괴 암세포종양항원 (TA) 항원제시세포 (APC) T 세포혃관상피세포 TCR( 위 )/MHC( 아래 ) PD-1( 위 )/PD-L1( 아래 ) 자료 : Chen et al, Genentech, 메리츠종금증권리서치센터 20 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 표 6 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소와이를이용핚치료제개발젂략 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소 (+) 촉짂요소 (-) 억제요소비고 1 종양항원의노출면역촉짂성, 괴사성세포사멸면역관용성, 자가세포사멸 (apoptosis) 2 항원제시 염증젂싸이토카읶 (TNF-α, IL-1, IFN-α) 면역세포관련읶자 (CD40L:CD40) 내읶성보조읶자 (CDN, ATP, HMGB1) 장내미생물의생성물 (TLR 리갂드 ) 3 T세포홗성화 CD28:B7.1, CD137:CD137L, OX40:OX40L, CD27:CD70, HVEM, GITR, IL-2, IL-12 4 홗성화된 T 세포의이동 CX3CL1, CXCL9, CXCL10, CCL5 IL-10, IL-4, IL-13 CTLA4:B7.1, PD-L1:PD-1, PD-L1:B7.1, prostaglandins 5 홗성화된 T 세포의종양침투 LFA1:ICAM1, selectins VEFG, endothelin B 수용체 6 T 세포의종양읶지 T 세포수용체암세포의종양항원 -MHC 복합체표지감소 7 종양세포파괴 IFN-γ, T세포의과립조성물 PD-L1:PD-1, PD-L1:B7.1, TIM-3:phospholipids, BTLA, VISTA, LAG-3, IDO, Arginase, MICA:MICB, B7-H4, TGF-β 항암면역순홖의촉짂 / 억제관련개발중읶치료법 촉짂억제방해비고 1 종양항원의노출항암화학요법, 방사선요법, 타겟치료제 2 항원제시항암백싞, IFN-α, GM-CSF, TLR 작용제항 CD40 항체 3 T세포홗성화 CD137작용항체, OX40작용항체, CD27작용항체, IL-2, IL-12 항 CTLA4 항체 4 홗성화된 T 세포의이동 5 홗성화된 T세포의종양침투 항VEFG 항체 6 T세포의종양읶지 CAR-T세포치료제 7 종양세포파괴 항PD-(L)1항체, IDO 저해제 면역항암제의종류별항암면역순홖단계홗성화정도항암바이러스 세포독성항암제 표적항암제 싸이토카읶 면역관문억제제 T세포치료제 방사선요법 1 종양항원노출 높음 높음 선택적 없음 없음 없음 중등도 2 항원제시 높음 N/A N/A 선택적 N/A N/A 복합적 3 T세포홗성화 높음 중등도 중등도 높음 높음 없음 중등도 4 홗성화된 T세포의이동 높음 제핚적 중등도 높음 높음 중등도 중등도 5 홗성화된 T세포의종양침투 높음 제핚적 중등도 높음 높음 높음 중등도 6 T세포의종양읶지 중등도 낮음 낮음 중등도 중등도 높음 제핚적 7 종양세포파괴 높음 중등도 높음 낮음- 중등도 ( 갂접적 ) 낮음 - 중등도 ( 갂접적 ) 높음 중등 - 높음 자료 : Chen et al, Nature, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 21

이태영 s 투자처방젂 1-2: 종양항원의노출및항원제시우리몸의면역세포는기본적으로외래항원의침입이나초기암세포들에맞서빠르게대응하기위한일종의 순찰조 가있다. 면역학에서는이세포들을 선천면역세포 라고부른다. 이선천면역세포들은우리몸의곳곳을순찰하다가일부파괴된종양세포가품고있던종양항원 (Tumor antigen; TA) 을발견하게되면이를먹어세포표면에제시 (presenting) 한다. 순찰중문제를발견한면역세포가체내면역시스템전체에자신이탐지한내용을알리는것이다. 이러한기능을하기때문에이세포들은항원제시세포 (Antigen presenting cell; APC) 라고불리기도한다. 이후 APC는특히면역세포가많이모여있는림프절로이동한다. 이기능을담당하는면역세포로는대식세포 (Macrophage), 수지상세포 (Dendritic cell) 등이있다. 이과정은면역반응을유발하기위한첫번째단계로 1) 종양항원이충분히종양환경내에노출되어있지않거나, 2) 이를인지한 APC가종양항원조각을세포표면에제시하는과정에문제가발생할경우항암면역활성이미약하게나타나거나아예그활성을잃게된다. 종양항원의노출을증가시키는대표적인방식은기존의항암치료다. 항암화학요법이나방사선요법은기존의암세포를파괴시키기때문이다. 파괴된암세포 (necrosis) 는스스로세포가자폭하는세포자멸 (apoptosis) 과정과는달리세포내에있는다양한부산물들을종양미세환경속에노출시킨다. 종양항원을면역세포에인위적으로제시하는방법도있다. 죽은병원균이나활성을잃은병원균을주사해독감과같은감염에미리대비하는백신 (vaccine) 과유사한방식이다. 때문에항암백신이라불린다. 현재원인및그에대한종양항원이명확하게정립된암에대해서는이항암백신을이용한치료법이개발중이다. 제넥신이개발하고있는 GX-188E가그대표적예다. 표 7 제넥싞이개발중읶항암백싞 GX-188E 임상혂황 원개발사 파트너사 적응증 치료제 상태 단계 임상시작 임상종료 제넥싞 자궁상피내종양 GX-188E Active, not recruiting 2 '15.8 '18.8 제넥싞 자궁상피내종양 3단계 GX-188E + Hyleukin Recruiting N/A '17.5 '18.10 제넥싞 자궁상피내종양 3단계 GX-188E Active, not recruiting N/A '15.3 '18.12 제넥싞 머크 난소암 GX-188E + 키트루다 Not yet recruiting 1/2 '18.3 '23.6 자료 : clinicaltrials.gov, 메리츠종금증권리서치센터 22 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 34 1-2: 종양항원의노출및항원제시 1. 종양항원의노출 2. 항원제시 홗성화대책 항암화학요법 방사선치료 타겟치료제 홗성화읶자 백싞 IFN-α GM-CSF Anti-CD40 TLR Agonists 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 8 1-2: 종양항원의노출및항원제시단계홗성화면역항암제개발젂략 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소 (+) 촉짂요소 (-) 억제요소비고 1 종양항원의노출면역촉짂성, 괴사성세포사멸 (necrosis) 면역관용성, 자가세포사멸 (apoptosis) 2 항원제시 염증젂싸이토카읶 (TNF-α, IL-1, IFN-α) 면역세포관련읶자 (CD40L:CD40) 내읶성보조읶자 (CDN, ATP, HMGB1) 장내미생물의생성물 (TLR 리갂드 ) IL-10, IL-4, IL-13 항암면역순홖의촉짂 / 억제관련개발중읶치료법촉짂 억제방해 비고 1 종양항원의노출 항암화학요법, 방사선요법, 타겟치료제 2 항원제시 항암백싞, IFN-α, GM-CSF, TLR Agonist 항CD40 항체 GX-188E( 제넥싞 ) 면역항암제의종류별항암면역순홖단계홗성화정도 항암바이러스 세포독성항암제 표적항암제 싸이토카읶 면역관문억제제 T세포치료제 방사선요법 1 종양항원노출 높음 높음 선택적 없음 없음 없음 중등도 2 항원제시 높음 N/A N/A 선택적 N/A N/A 복합적 자료 : Chen et al, Nature, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 23

이태영 s 투자처방젂 2-3: 항원제시및 T 세포활성화 순찰조 인 APC가종양항원을인지하고이를세포표면에제시하면면역세포의 지역본부 라고할수있는림프절로이동한다. 그리고비활성화 T세포들에이를알린다. 비활성화되어있는 T세포중해당종양항원에반응하는 T세포와 APC가만나면공격기능이활성화된다. 이과정에서첫번째면역관문 (Immune check point) 인 CTLA4 가작동한다. T세포표면의 CTLA4는 T세포의활성화과정을적절하게조절하는억제자역할을담당한다. 따라서이 CTLA4의작용을방해하는약물을사용할경우 T세포의활성화가더욱촉진된다. 적당히조절되고있었던면역체계를더욱활성화함으로써면역을부스팅 (boosting) 하는방식이다. 현재 BMS가이러한기전을가진치료제여보이 (Yervoy) 를허가받아판매중이다. 이과정은특정암세포만을특이적으로억제하는과정이아니다. 따라서이비특이적면역활성화에의해여보이는다양한면역관련부작용을야기한다. 그러나여보이는이분야치료제개발에대한충분한가능성을보여줬다. 특히 BMS는자사의 PD-1 저해제인옵디보와의다양한병용요법을시도하고있으며, 그결과신장암, 흑색종에대한병용투여방식을허가받았다. 한편, 아스트라제네카 (AstraZeneca) 가후발주자로서 CTLA4 저해제인 tremelimumab 을개발하는중이다. 신라젠의항암바이러스펙사벡은여보이, tremelimumab 두치료제와모두병용임상을진행하고있다. T세포활성화과정은세포간신호전달을담당하는싸이토카인 (cytokine) 에의해서도조절된다. 활성화역할을하는싸이토카인이많을수록 CTLA4를억제하는것과마찬가지로활성화가부스팅된다. 이과정에관여하는싸이토카인으로는 Interleukin-2(IL-2), Interleukin-7(IL-7), Interleukin-12(IL-12) 등이알려져있다. 관련된치료제로는넥타 (Nektar) 의 NKTR-214(IL-2), 제넥신의 Hyleukin(IL-7) 등이있다. 그림 35 CTLA4 저해제의매출액추이및젂망그림 36 CTLA4 에의해조젃되는 T 세포홗성화과정 ( 백맊달러 ) tremelimumab(az) 여보이 (BMS) 2,500 MHC TAA TCR 2,000 항원제시세포 1,500 1,000 CD80 or CD86 억제 CTLA4 T- 세포 500 0 '14 '15 '16 '17 '18E '19E '20E '21E '22E '23E '24E <CTLA4 저해제 > *Yervoy (BMS) Tremelimumab (Medimmune/AstraZeneca) 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 24 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 37 2-3: 항원제시및 T 세포홗성화 2. 항원제시 3. 선천면역홗성화 홗성화읶자 백싞 IFN-α GM-CSF Anti-CD40 TLR Agonists 홗성화읶자 Anti-CTLA4 Anti-CD137(agonist) Anti-OX40(agonist) Anti-CD27(agonist) IL-2, 7, 12 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 9 2-3: 항원제시및 T 세포홗성화면역항암제개발젂략 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소 (+) 촉짂요소 (-) 억제요소비고 2 항원제시 염증젂싸이토카읶 (TNF-α, IL-1, IFN-α) 면역세포관련읶자 (CD40L:CD40) 내읶성보조읶자 (CDN, ATP, HMGB1) 장내미생물의생성물 (TLR 리갂드 ) 3 T세포홗성화 CD28:B7.1, CD137:CD137L, OX40:OX40L, CD27:CD70, HVEM, GITR, IL-2,IL-7, IL-12 IL-10, IL-4, IL-13 CTLA4:B7.1, PD-L1:PD-1, PD-L1:B7.1, prostaglandins 항암면역순홖의촉짂 / 억제관련개발중읶치료법 촉짂억제방해비고 2 항원제시항암백싞, IFN-α, GM-CSF, TLR 작용제항 CD40 항체 3 T세포홗성화 CD137작용항체, OX40작용항체, CD27작용항체, IL-2, IL-12 면역항암제의종류별항암면역순홖단계홗성화정도 항 CTLA4 항체 여보이 (BMS), tremelimumab(az) NKTR-214( 넥타 ) Hyleukin( 제넥싞 ) 항암바이러스 세포독성항암제 표적항암제 싸이토카읶 면역관문억제제 T세포치료제 방사선요법 2 항원제시 높음 N/A N/A 선택적 N/A N/A 복합적 3 T세포홗성화 높음 중등도 중등도 높음 높음 없음 중등도 자료 : Chen et al, Nature, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 25

이태영 s 투자처방젂 3-5: 활성화된 T 세포의종양침투활성화된 T세포는혈관을타고이동한다. 이후종양주변혈관내피세포에부착, 이들사이를뚫고종양미세환경 (Tumor microenvironment; TME) 에진입한다. 암세포는빠르게분열하기위해주변환경에있는에너지를급격하게소모시킨다. 따라서영양분과산소를지속적으로공급해줄혈관이필수적으로생성되어야한다. 이를촉진하는인자인 VEGF( 혈관상피세포성장촉진인자 ) 는이과정에서종양세포가분비하는것으로알려져있다. VEGF 또한 T세포의혈관상피의부착을방해해 TME진입을억제한다. 로슈 (Roche) 는 VEGF 수용체를억제하는약물인아바스틴 (avastin) 을개발하여대장암, 폐암, 유방암등의고형암치료제로판매하고있다. 이외릴리의사이람자 (cyramza), 에자이의렌비마 (lenvima), 에이치엘비의자회사인 LSK바이오가중국의항서제약과공동개발하고있는 apatinib 등이있다. 최근키트루다를개발중인머크는에자이와렌비마를공동개발하기로합의하고총 57억달러규모의라이선스계약을체결했다. 로슈는자사의 PD-L1저해제인티센트릭 (tecentriq) 과아바스틴의병용요법의유효성을다양한암을대상으로검증하고있다. 표 10 PD-1/PD-L1 병용관련주요 Deals 시점 계약주체 파트너 면역관문억제제 파트너약물 파트너약물특징 대상암종 계약규모 ( 백맊달러 ) '15.6 Merck Viralytics Keytruda Cavatak Oncolytic virus 방광암 N/A '16.10 Merck 제넥싞 Keytruda GX-188E Cancer vaccine 자궁경부암 N/A '17.2 Merck Boehringer Ingelheim Keytruda Gilotrif Chemical(EGFR 타겟 ) 폐암 N/A '17.3 Roche/Genentech Bavarian Nordic Tecentriq CV301 Cancer vaccine 방광암 N/A '17.5 BMS Advaxis Opdivo ADXS-DUAL TAA gene deliver Bacteria 자궁경부암 N/A '17.5 Pfier/Merck KGaA EpiThany Bavencio EP-101 Multi-antigen vaccine 유방암 N/A '17.6 AstraZeneca Eleven Biotherapeutics Imfinzi Vicinium Fusion protein 방광암 N/A '17.6 Roche/Genentech Inovio Pharmaceuticals Tecentriq INO-5401 Cancer vaccine 방광암 N/A '18.2 BMS Nektar Therapeutics Opdivo, Yervoy NKTR-214 IL-2R complex 여러암 3,630 '18.2 Merck Viralytics Keytruda Cavatak Oncolytic virus 여러암 394 '18.2 Merck 파멥싞 Keytruda Tanibirumab Chemical(VEGFR-2 타겟 ) 유방암 N/A 18.4 Merck Eisai Keytruda Lenvima Chemical(VEGFR1, 2, 3 타겟 ) 여러암 5,755 18.5 Roche/Genentech 제넥싞 Tecentriq Hyleukin IL-7 여러암 N/A 자료 : Biopharma Dealmakers, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 26 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 38 3-5: 홗성화된 T 세포의종양침투 3. 선천면역홗성화 4. 홗성화된 T세포의이동 5. 홗성화된 T세포의종양침투 홗성화읶자 Anti-CTLA4 Anti-CD137(agonist) Anti-OX40(agonist) Anti-CD27(agonist) IL-2, 7, 12 홗성화읶자 Anti-VEGF 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 11 3-5: 홗성화된 T 세포의종양침투홗성화면역항암제개발젂략 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소 (+) 촉짂요소 (-) 억제요소비고 3 T세포홗성화 CD28:B7.1, CD137:CD137L, OX40:OX40L, CD27:CD70, HVEM, GITR, IL-2, IL-12 4 홗성화된 T 세포의이동 CX3CL1, CXCL9, CXCL10, CCL5 CTLA4:B7.1, PD-L1:PD-1, PD-L1:B7.1, prostaglandins 5 홗성화된 T 세포의종양침투 LFA1:ICAM1, selectins VEFG, endothelin B 수용체 항암면역순홖의촉짂 / 억제관련개발중읶치료법 촉짂억제방해비고 3 T세포홗성화 CD137작용항체, OX40작용항체, CD27작용항체, IL-2, IL-12 항 CTLA4 항체 4 홗성화된 T 세포의이동 5 홗성화된 T세포의종양침투 항VEFG 항체 면역항암제의종류별항암면역순홖단계홗성화정도항암바이러스 세포독성항암제 표적항암제 싸이토카읶 면역관문억제제 T세포치료제 방사선요법 3 T세포홗성화 높음 중등도 중등도 높음 높음 없음 중등도 4 홗성화된 T세포의이동 높음 제핚적 중등도 높음 높음 중등도 중등도 5 홗성화된 T세포의종양침투 높음 제핚적 중등도 높음 높음 높음 중등도 자료 : Chen et al, Nature, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 27

이태영 s 투자처방젂 5-7: TME 에침투한 T 세포의종양인지및파괴 TME에침투한 T세포는초기 순찰조 였던 APC가탐지한항원을가진암세포를인지하여파괴한다. 이과정에서또다른면역관문이작용한다. 바로 PD-1과 PD-L1이다. 종양세포가 PD-L1을발현하면활성화된 T세포표면에있는 PD- 1과만난다. 이과정의결과 T세포는암세포를파괴하지못하고그활성이떨어져버린다. 선천면역세포의도움을받아종양조직까지어렵게침투한 T세포가작동을하지못하게되면암세포는통제할수없이빠르게성장하게된다. PD-1이나 PD-L1을저해하는것이우리몸의항암면역활성에결정적인역할을하고있는것이밝혀지면서인류의항암제개발은새로운역사를맞이하게되었다. 현재대부분의글로벌제약사가이와관련된후보물질이나허가된약물을보유하고있다. PD-(L)1 저해제의 24년예상매출액은약 260억달러로전체항암제시장의 10% 이상을차지할전망이다. 한편 T세포의활성화과정에서발생할수있는여러변수를통제하기보다는외부에서 T세포를유전적으로조작해강력한활성을갖도록만드는방법도활발하게연구및개발되고있다. 가장개발단계가앞서있는방식은 T세포의수용체를변형하여제작하는 CAR-T다. 그림 39 PD-1/PD-L1 저해제의매출추이및젂망 ( 십억달러 ) 임핀지 (AZ) 테센트릭 (Roche/Genentech) 35 옵디보 (BMS) 30 키트루다 (Merck) 25 20 15 10 5 0 '14 '15 '16 '17 '18E '19E '20E '21E '22E 자료 :Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 28 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 40 5-7: TME 에침투핚 T 세포의종양읶지및파괴 5. 홗성화된 T세포의종양침투 6. T세포의종양읶지 7. 종양세포파괴 홗성화읶자 Anti-VEGF 홗성화읶자 CARs 홗성화읶자 Anti-PD-L1 Anti-PD-1 IDO Inhibitors 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 12 5-7: TME 에침투핚 T 세포의종양읶지및파괴 항암면역순홖의촉짂 / 억제요소 (+) 촉짂요소 (-) 억제요소비고 5 홗성화된 T 세포의종양침투 LFA1:ICAM1, selectins VEFG, endothelin B 수용체 6 T 세포의종양읶지 T 세포수용체암세포의종양항원 -MHC 복합체표지감소 7 종양세포파괴 IFN-γ, T세포의과립조성물 PD-L1:PD-1, PD-L1:B7.1, TIM-3:phospholipids, BTLA, VISTA, LAG-3, IDO, Arginase, MICA:MICB, B7- H4, TGF-β 항암면역순홖의촉짂 / 억제관련개발중읶치료법 촉짂억제방해비고 5 홗성화된 T 세포의종양침투항 VEFG 항체 6 T 세포의종양읶지 CAR-T 세포치료제 7 종양세포파괴항 PD-(L)1 항체, IDO 저해제 면역항암제의종류별항암면역순홖단계홗성화정도 항암바이러스세포독성항암제표적항암제싸이토카읶면역관문억제제 T 세포치료제방사선요법 5 홗성화된 T 세포의종양침투높음제핚적중등도높음높음높음중등도 6 T 세포의종양읶지중등도낮음낮음중등도중등도높음제핚적 7 종양세포파괴 높음 중등도 높음 낮음- 중등도 ( 갂접적 ) 낮음 - 중등도 ( 갂접적 ) 높음 중등 - 높음 자료 : Chen et al, Genentech, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 29

이태영 s 투자처방젂 Part 3. 2018 ASCO 주요발표내용 전세계최고권위의임상종양학회지난 6월 1일부터 5일까지개최된미국임상종양학회 (American Society of Clinical Oncology; ASCO) 연례총회는전세계에서약 4만명에달하는참가자가모이는종양관련대표학회다. 2017년기준참석자는 39,400명에달하며, 이중 32,100명이종양관련전문가였다. 총회에서는종양을발병위치, 치료방식등에따라총 25 분야로구분하여각각의파트별로대표적인연구에대한초록 (Abstract) 을 12분간발표하는구두발표 (Oral abstract session), 분야당 100건내외의연구결과를발표하는포스터전시 (Poster session), 이중유사하거나대비되는연구결과를한데모아비교분석해보는논의세션 (Poster discussion session) 등이진행됐다. 그림 41 젂시포스터수 Top 10 Track 소화기계 ( 대장직장제외 ) 종양 146 개발중읶치료법 ( 면역항암 ) 홖자및생졲자 Care 종양생물학소화기계 ( 대장직장 ) 종양개발중읶치료법 ( 임상약물학, 실험적치료법 ) 보건서비스, 임상정보, 치료의질젂이성유방암폐암 ( 젂이성비소세포 ) 124 117 114 113 113 111 106 105 흑색종, 피부암 97 ( 건 ) 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 그림 42 2018 ASCO Snapshot 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 30 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 암별로다시분류할경우올해가장많은임상결과가발표된분야는소화기계종양 ( 대장직장제외 ) 부문이다. 총 146건이발표됐다. 개발중인치료법 (Developmental therapy) 영역중면역치료분야가 124건으로그뒤를이었다. 국내업체가개발중인파이프라인의연구결과는총 7개분야에서발표되었다. 에이치엘비가라이선스를도입한 Apatinb의경우중국에서진행중인연구결과가여러분야에걸쳐서전시됐다. 이외에도전이성비소세포폐암분야에서는한미약품 / 스펙스럼, 유한양행 / 오스코텍이, 면역항암요법관련분야에서는신라젠과메드팩토가연구결과를게시했다. 표 13 2018 ASCO Poster Session 개요 읷시 Primary Track 발표포스터수관련국내기업 6/2 젂이성유방암 106 8:00~11:30 소아종양 59 비뇨생식기계 ( 젂립선제외 ) 종양 96 육종 82 HLB(apatnib) 유방암 ( 국소, 수술후치료등 ) 91 6/2 중추싞경계종양 63 13:15~16:45 보건서비스, 임상정보, 치료의질 111 두경부암 85 HLB(apatnib) 비뇨생식기계 ( 젂립선 ) 종양 92 암의예방, 유젂, 역학등 79 6/3 소화기계 ( 대장직장 ) 종양 113 HLB(apatnib) 8:00~11:30 소화기계 ( 대장직장제외 ) 종양 146 HLB(apatnib) 폐암 ( 국소비소세포, 소세포, 기타가슴쪽 ) 79 폐암 ( 전이성비소세포 ) 105 핚미약품 / 스펙트럼 (poziotinib), 유핚양행 / 오스코텍 (YH25448), HLB(apatnib) 6/4 발전중인치료법 ( 임상약물학, 실험적치료법 ) 113 핚미약품 / 아테넥스 (oraxol) 8:00~11:30 교육관련연구 17 발전중인치료법 ( 면역항암 ) 124 신라젠 (pexa-vec), 테라젠이텍스 / 메드팩토 (vactosertib) 혃액함 ( 림프종, 맊성림프구성백혃병 ) 81 혃액암 ( 혃장관련 ) 51 혃액암 ( 백별명, 골수형성이상증후굮, 동종이식 ) 72 6/4 흑색종, 피부암 97 13:15~16:45 홖자및생졲자치료 117 부인과종양 101 HLB(apatnib) 종양생물학 114 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 31

이태영 s 투자처방젂 표 14 ASCO 참여기업및발표내용 발표읷시후보물질원개발사파트너사 Track 제목비고 6/2 8:00~11:30 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 육종 Apatinib for advanced osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: An open label phase 2 clinical trial. 포스터논의세션참여 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 육종 Efficacy and safety of apatinib in advanced soft tissue sarcoma: A multi-center, open-label phase II clinical trial. 6/2 13:15~16:45 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 두경부암 Phase II trial of apatinib in patients with recurrent and/or metastatic adenoid cystic carcinoma of the head and neck: Updated analysis. 6/3 8:00~11:30 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 폐암 poziotinib Hanmi Spectrum 폐암 ( 젂이성비소세포 ) ( 젂이성비소세포 ) A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled phase III study of apatinib or placebo plus gefitinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). A phase 2 study of poziotinib in patients with EGFR or HER2 exon 20 mutation-positive non-small cell lung cancer. YH25448 Zenosco (Oscotec) Yuhan 폐암 ( 젂이성비소세포 ) YH25448, a 3rd generation EGFR-TKI, in patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: Phase I/II study results. apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 소화기계 ( 대장직장 ) 종양 Apatinib as a salvage treatment for refractory metastatic colorectal cancer. apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 소화기계 ( 대장직장제외 ) 종양 Development of non-hematological adverse events in apatinib-treated gastric cancer and their association with clinical outcome: Results from a phase IV study. 6/4 8:00~11:30 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 소화기계 대장직장제외 ) 종양 oraxol Hanmi Athenex 개발중읶치료법 ( 임상약물학, 실험적치료법 ) pexa-vec Sillajen Transgene 개발중읶치료법 ( 면역항암 ) Anti-programmed death-1 antibody SHR-1210 (S) combined with apatinib (A) for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), gastric cancer (GC) or esophagogastric junction (EGJ) cancer refractory to standard therapy: A phase 1 trial. An open-label, randomized cross-over bioavailability and extension study of oral paclitaxel and HM30181 compared with weekly intravenous (IV) paclitaxel in patients with advanced solid tumours. Single intravenous preoperative administration of the oncolytic virus Pexa-Vec to prime anti-tumor immunity. vactosertib Medpacto 개발중읶치료법 ( 면역항암 ) Association of TGF-β responsive signature with antitumor effect of vactosertib, a potent, oral TGF-β receptor type I (TGFBRI) inhibitor in patients with advanced solid tumors. 6/4 13:15~16:45 apatinib Advenchen Hengrui /LSKBio(HLB) 부읶과종양 Apatinib, a novel VEGFR inhibitor, combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer: A single-arm, open-label, phase 2 study. 포스터논의세션참여 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 32 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 Meritz Research 33

이태영 s 투자처방젂 들어가기에앞서 : 어떻게임상결과를읽을것인가? RECIST 기준 ver 1.1 과관련용어 RECIST 기준은고형암치료제의반응정도를측정하는평가기준이다. 00년에발표된이후 09년에업데이트를거쳤다. 종양의크기변화를총 4단계 (PD, SD, PR, CR) 로구분한다. 표 15 RECIST 기준 ver 1.1 과관련용어설명 RECIST 1.1 기준관련용어 PD(Progressive Disease) SD(Stable Disease) PR(Partial Response) CR(Complete Response) 관련용어 ORR(Overall Response Rate) DC(Disease Control) SR(Survival Rate) OS(Overall Survival) CSS(CauseSpecific Survival) DFS(Disease Free Survival) PFS(Progression Free Survival) HR(Hazard Ratio) 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 설명종양직경이 20% 이상커지거나, 새로욲병변이발생했을경우 치료방식변경종양직경이 PR과 PD가 -30%~+20% 사이로변했을경우종양이 30% 이상줄어든경우. 부분관해라고도함종양이소멸되거나 10mm미맊으로줄어든경우. 완젂관해라고도함설명정의된기갂동앆종양이특정크기이상으로줄어든홖자의비율 (PR+CR) 종양의크기가줄어들거나변하지않은수치들의합 (PR+CR+SD) 치료시작후읷정기갂지나생졲핚사람의비율특정시갂이후생졲핚사람의비율. 해당질홖으로사망하지않더라도사망읶정 OS와유사하나, 특정시갂이후해당질홖으로읶핚사망자맊사망으로읶정암치료후특정시갂동앆재발하지않은사람의비율치료받는홖자중 PD로바뀌거나사망직젂까지의기갂실험굮 / 대조굮, 1보다작으면임상실험약물의효과가대조굮보다좋다는뜻 임상시험결과를그리는 (visualize) 방식임상시험의결과는환자개개인의수많은변화를포함하고있다. 그렇기때문에이를눈에한눈에보이도록그리는 (visualize) 방식도매우다양하다. 현장에서자주사용하고있는방식은다음과같다. 표 16 임상시험결과를그리는 (visualize) 방식 그리는 (visualize) 방식 설명 Waterfall Plot Swimmer Plot Spider Plot Kaplan-Meier Curve 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 치료시작시종양크기를기준 ( 0 ) 으로, 홖자별종양크기변화를막대로기록핚표 각각의막대가핚명의홖자를의미 왼쪽부터종양의크기가가장크게증가핚홖자, 크기변화가작아질수록우측에표시 0 이하의값과 PR 기준보다아래에있는홖자 ( 막대 ) 가맋을수록긍정적해석가능 실험집단이나홖자별로짂행기갂과반응들을막대그래프로기록해놓은표 각각의막대가핚명의홖자를의미 X 축에는기갂, Y 축에는집단별혹은홖자별데이터가들어가는것이읷반적 PR,CR 등실험약물에대핚홖자들의반응을막대에표시. 치료시작시종양크기를기준 ( 0 ), 각홖자별종양의크기변화를선그래프로표시 시갂흐름에따른홖자의종양크기변화를모두관찰가능핚장점 X 축에시갂, Y 축에종양의크기변화율사용 0 이하와 PR 기준보다맋이감소하는홖자 ( 선그래프 ) 가맋을수록긍정적해석가능 시갂경과에따라그룹별생졲율혹은 PFS 변화를기록핚표 X 축에시갂, Y 축에생졲률등이기준점 해당실험약물을투여핚홖자집단의생졲율이높을 ( 위쪽 ) 수록긍정적해석가능 34 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 43 Waterfall Plot 임상데이터예시그림 44 Swimmer Plot 임상데이터예시 Complete response Partial respose Response start Response end Durable responder (Months) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 자료 : Nektar, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : SAS, 메리츠종금증권리서치센터 그림 45 Spider Plot 임상데이터예시그림 46 Keplan-Meier Curve 임상데이터예시 자료 : Incyte, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Merck, 메리츠종금증권리서치센터 표 17 Subgroup Hazard Ratio 임상데이터예시 Nivo + Chemo n Chemo n Unstratified HR 젂체 177 186 0.71 <65 세이하 91 98 0.59 65 세이상 86 88 0.85 남성 130 125 0.7 여성 47 61 0.7 미국 25 15 0.65 유럽 90 92 0.59 아시아 36 43 0.72 그외지역 26 36 1.12 ECOG PS 0 59 57 0.88 ECOG PS 1 117 127 0.64 Squamous 43 46 0.92 Non-squamous 134 140 0.68 TMB high( 10 mut/mb) 43 48 0.56 TMB low(<10 mut/mb) 54 59 0.87 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 Unstratified HR (95% CI) 0.25 0.5 1 2 Nivo+Chemo Chemo Meritz Research 35

유방암 ( 여성 ) 폐및기관지암 젂립선암 대장암 흑색종 방광암 비호지킨림프종 싞장및싞우암 백혃병 자궁암 이태영 s 투자처방젂 1. 폐암치료, 패러다임의변화이번 ASCO에서가장뜨거웠던테마는폐암이다. PD-(L)1 저해제를개발하고있는머크, BMS, 로슈 3사가모두폐암치료에관한대규모임상결과를발표했다. 폐암은암으로인한사망원인 1위를차지하고있는대표적난치성암이다. 환자가많다는점, 새로운치료제가지속적으로개발되어왔다는점때문에폐암치료제는전체암치료제시장의약 20% 이상을차지한다. 전체발병환자의 80% 이상이걸리는비소세포폐암 (Non-small cell lung cancer;nsclc) 은글로벌제약사들의개발열기가가장뜨거운분야다. 그림 47 2017 년미국의암발병및암별사망에관핚젂망그림 48 16 년국내암별사망자수 ( 명 ) 300,000 250,000 200,000 150,000 100,000 50,000 0 '17년예상싞규홖자수 '17년예상사망홖자수 폐암 17,963 갂암대장암위암췌장암담낭및기타담도암유방암백혃병 11,001 8,432 8,264 5,614 4,408 2,472 1,842 비호지킨림프종 젂립선암 1,778 1,745 ( 명 ) 자료 : NCI, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 국가암정보센터, 메리츠종금증권리서치센터 그림 49 NSCLC 항암제시장추이그림 50 17 년치료제분류별시장점유율 ( 십억달러 ) 표적항암제 20 15 10 5 10.0 10.5 7.1 7.6 화학항암제 표적항암제비율 ( 우 ) 11.4 2.9 2.9 3.2 3.0 2.7 0 '13 '14 '15 '16 '17 주 : 전년도 2분기부터해당년도 1분기까지 1년간누적판매량임자료 : NRDD, 메리츠종금증권리서치센터 8.2 13.8 10.8 18.1 15.4 (%) 100 75 50 25 0 ALK, ROS1 4% EGFR 12% 화학항암제 15% 자료 : NRDD, 메리츠종금증권리서치센터 VEGF and VEGFR 35% 분류별시장점유율 면역항암제 34% 36 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 발병에대한위험요인파악, 예후에대한판단, 그리고치료의반응을확인하기위해바이오마커를활용하는대표적인암이기도하다. 특히최근들어글로벌제약업계의전폭적인투자가이루어지면서시장이더욱세분화되기시작했다. 특정바이오마커 (EGFR, ALK, PD-L1) 의발현여부에따라추천되는 1차치료제가달라졌으며, EGFR 분야의경우기존치료제에의해발생하는특정변이 (T790M) 를타겟하는치료제까지등장한상태다. 표 18 2006 년기준비소세포폐암치료가이드라읶 Frist Line Second Line 조직검사 편평상피세포암 Chemo Gefitinib Chemo Chemo 비편평상피세포암 EGFR+ Erlotinib Bevacizumab base Chemo Chemo 자료 : IQVIA, NCCN, 메리츠종금증권리서치센터 Others Chemo Erlotinib 표 19 2016 년기준비소세포폐암치료가이드라읶 조직검사 편평상피세포암 First Line Second Line Thrid Line Fourth Line Chemo Afatinib Chemo Portrazza Nivolumab Chemo Osimertinib Chemo EGFR+ Afatinib Gefitinib Erlotinib EGFRT790M+ Chemo Chemo Atezolizumab Nivolumab Chemo Chemo EGFRT790M- Erlotinib Pembrolizumab Chemo Pembrolizumab Alectinib Chemo Chemo Ceritinib Atezolizumab Chemo 비편평상피세포암 ALK+ Crizotinib Chemo Nivolumab Chemo Crizotinib Alectinib Chemo Chemo Ceritinib Chemo Pembrolizumab Pembrolizumab PD-L1+ Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Chemo Chemo EGFR-/ALK-/PD- L1- Bevacizumab base Ramucirumab base Erlotinib Chemo Chemo Others nab paclitaxel Chemo Chemo 자료 : IQVIA, NCCN, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 37

이태영 s 투자처방젂 특히 1차치료제자리를차지하기위한전쟁이치열하다. 이제까지의면역관문억제제가종양세포의 PD-L1 발현율이높은경우만을공략했다면이번엔달랐다. 로슈 (ICI+VEGFR+Chemo) 와머크 (ICI+Chemo) 가먼저 PD-L1발현율에관계없이병용요법을통해좋은결과를발표했다. 뒤이어 BMS(ICI+ICI) 가종양변이부담 (Tumor mutation burden; TMB) 이높은환자를대상으로병용요법을통해 PD-L1발현율에관계없이긍정적인결과가나왔음을입증했다. 모든회사가대조군대비유의미한결과를도출했으나, 로슈는 3제병용이었다는점, BMS는애초에 PD-1 저해제에반응을잘하는환자를대변하는것으로알려진 TMB가높은환자군에서만유의미한반응이나왔다는점에서한계를노출했다. 그에따라폐암치료제로서의키트루다의가치가가장크게부각되었다. 그림 51 머크, 로슈, BMS 의폐암치료를위핚항암면역순홖공략방법 Merck No Biomarker anti PD-1 + Chemo Roche No Biomarker anti PD-1 + VEGFR + Chemo BMS TMB >= 10 anti PD-1 + CTLA4 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 20 비소세포폐암 1 차치료제임상 3 상 ( 중갂 ) 결과 개발사 임상디자읶 종양세부종류 Biomarker ORR PFS OS 머크 Chemo ± 키트루다 비편평상피세포 없음 47.6% vs 18.9% HR=0.52 (p<0.01) HR=0.49 (p<0.01) 로슈 Chemo + 아바스틴 ± 티센트릭 비편평상피세포 없음 64% vs 48% HR=0.62 (p<0.01) 긍정적 BMS 옵디보 + 여보이 vs Chemo 편평상피세포포함 TMB 10 m/mb 45.3% vs 26.9% HR=0.58 (p<0.01) 측정중 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 38 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 2. 항암면역치료에서싸이토카인의역할재확인 Nektar 넥타가발표한 NKTR-214 와옵디보의병용임상중간결과에대해서는주식시장에서폐암만큼이나뜨거운반응을보였다. 넥타는지난 2월옵디보, 여보이를개발중인 BMS와총금액약 4조원에달하는공동연구계약을발표한바있다. 넥타는이계약을성사시키게한흑색종, 신장암, 비소세포폐암환자대상임상의추가결과를발표했다. 표면적인결과는실망스러웠다. 지난 2017년 11월 SITC(The Society for Immunotherapy of Cancer) 에서발표한결과인흑색종환자군의 ORR 80%, 신장암환자군의 ORR 64% 보다좋지않은결과가도출되었기때문이다. 추가적인환자를모집하여 2018년 5월말기준으로측정된결과상흑색종환자군의 ORR은 50%, 신장암환자군의 ORR은 46% 였다. 그러나이는임상결과해석방식의차이때문에발생한일이다. 이번에넥타가임상결과를발표하는데사용한 Waterfall plot은환자가처음방문한시점의종양크기를 0 으로설정하고그크기의변화만을표기한다. 따라서시간의경과를보여주지못한다는단점이있다. 이를보완하기위해최근연구자들은 Swimmer plot, Spider plot등을활용한다. 주가폭락이후넥타는해당임상결과를 Swimmer plot으로정리하여발표했다. 그림 52 싞장암홖자대상임상에서기졲홖자굮의종양크기감소확읶 ( 좌측 17 년 11 월, 우측 18 년 5 월 ) 자료 : Nektar, 메리츠종금증권리서치센터 그림 53 NKTR-214 의싞장암 ( 아래 ) 홖자대상임상결과의 Swimmer plot 자료 : Nektar, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 39

이태영 s 투자처방젂 이를살펴보면대부분의환자가치료를지속하고있음을알수있으며, 추가된환자의경우아직반응이나타나기전의상황에서측정된데이터이기때문에장기투여에따른효과를파악할수없는상황이다. 실제로추가로등록된환자들의임상참여기간중간값은흑색종과신장암에서각각 2.8, 4.1개월에불과했다. 기존환자들의경우장기투여에따라반응률이전반적으로향상됐다. 즉, 아직효과를확인하기다소이른시점에서결과를해석했기때문에발생한문제일수있다. 뿐만아니라넥타는 IL-2를활성화시키는과정에서기대되었던종양세포의 PD-L1 발현비율증가를입증했다. 회사는이번결과를토대로연내임상 3상에진입하겠다는입장이다. 따라서넥타의진행상황을면밀하게분석하며임상을개발해나가고있는제넥신의가치에변화가생겼다고보기어렵다. 제넥신이개발중인 Hyleukin 은 IL-2와마찬가지로 T세포의활성화를촉진하고종양미세환경을조금더면역세포가활동하기좋은방향으로바꾸어주는역할을수행한다. 따라서 NKTR-214가도출하는임상결과와유사한성과를도출해낼가능성이높다. 현재진행중인병용임상결과에주목해야하는이유다. 그림 54 넥타와 BMS 의항암면역순홖공략방법그림 55 NKTR-214 투여이후변화된종양미세홖경 Baseline: PD-L1 Negative Week 3: PD-L1 Positive Nektar+BMS Biomarker? anti PD-1 + IL-2 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nektar, 메리츠종금증권리서치센터 40 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 3. TGF-β, 이중항체 M7824 를통해가능성확인 Merck KGaA가개발하고있는 M7824는 TGF-β 저해제와 PD-L1 저해제를모두포함하고있는이중항체다. 이번 ASCO에서는 M7824를이용하여 1차항암화학요법및표적치료제에실패한비소세포폐암환자를대상으로진행중인임상 1상의중간결과가공개됐다. 적정용량으로절정된 1,200mg 2주간격투여군에서측정된 ORR은 PD-L1 양성환자에서 40.7%, PD-L1 발현율 80% 이상인환자에서 71.4% 이었다. 동일한수준의환자군이아니고임상디자인도매우다르기때문에타결과와단순비교는불가능하지만, 현재 1차치료영역에서키트루다 + Chemo 병용요법과같은치료들이 40~65% 수준의 ORR을보여주고있는것을참고한다면충분히지켜볼만한데이터라할수있다. 그림 56 M7824 의비소세포폐암홖자대상임상 1 상중갂결과 자료 : Merck KGaA, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 41

이태영 s 투자처방젂 TGF-β 저해제 vactosertib 의단독요법임상 1상결과를발표한국내기업메드펙토역시이러한관점에서주목할만하다. 메드팩토는 vactosertib 을이용하여고형암환자 34명을대상으로임상 1상을진행했다. 용량증량을제한하는독성은관찰되지않았으며, 시장에우려를낳았던폐부종이발생한 1명의환자는입원치료후완전히회복된것으로밝혀졌다. 따라서향후이와유사한부작용이발생한다하더라도관리가능할가능성이높다. 또한 140mg이상의용량에서일부환자의질병진행이억제 (Stable Disease) 되는결과를도출했다. 이에따라 1일 200mg, 400mg으로최종용량을확정하고임상 2상을진행할계획이다. 반응하는환자를더욱측정하고자암세포의 TGFβ의활성을측정하는지표인 F-TBRS를바이오마커로활용하는방법역시확인중에있다. Vactosertib 이타겟하는 TGF- β 는현재면역관문억제제와병용하여긍정적인효과를도출할것이기대되는유력한후보인만큼글로벌제약사와협업하여병용임상연구를연내진입할예정이다. 그림 57 TGF-β 저해제가가짂항암면역홗성화기능그림 58 Vactosertib 임상 1 상결과의 Swimmer plot 메드팩토 TGF-β 저해제 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 메드팩토, 메리츠종금증권리서치센터 그림 59 암의종류별섬유아세포의 TBRS 홗성화정도 자료 : 메드팩토, 메리츠종금증권리서치센터 42 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 4. 표적치료제의개발방향을뒤집다 - Loxo 면역관문억제제의도움없이단독요법만으로폐암에서유의미한성과를도출해낸후보물질도있었다. Loxo의 LOXO-292 가그주인공이다. 이물질은변이된 RET 유전자를표적으로제작되었다. RET 유전자가변이될경우비소세포폐암, 갑상선암, 췌장암등이발생할수있다. 이중비소세포폐암에서는약 2% 의환자가, 갑상선유두암에서는약 20% 의환자가, 췌장암에서는 1% 미만의환자가 RET 변이에의해암이발생하는것으로알려져있다. LOXO-292 의임상 1상디자인은기존방식과는다르게설계되어있다. 일반적으로표적치료제는암을하나로특정하고해당암환자중에서특정유전자변이만을갖는사람만을임상에등록시키는데, 반대로기존치료법에효과가없고 RET 변이를가진모든암환자를등록대상으로삼았다. 그결과비소세포폐암환자 38명, 갑상선암환자 9명등총 82명의환자가임상에참여했다. 표 21 유젂자변이 NSCLC 에서의유젂자변이발생빈도및치료제허가여부 발병빈도 NSCLC 치료제로허가받은치료제 다른암에대해허가받은치료제 ALK 3~7% O X BRAF 1~3% X O DDR2 ~4% X O EGFR 10~35% O X FGFR1 20% X X HER2 2~4% X O KRAS 15~25% X X MEK1 1% X O MET 2~4% O* X NRAS 1% X X PIK3CA 1~3% X X PTEN 4~8% X X RET 1% X O ROS1 1% O X * 주 : Crizotinib 이 MET 변이환자에대해유효성이있음이일부사례연구를통해보고됨자료 : My cancer genome, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 43

이태영 s 투자처방젂 결과는놀라웠다. 등록된대부분의환자가항암제에반응했다. 세부적으로나눠보면 RET fusion 변이환자의 ORR은 77%, RET mutant 변이환자의 ORR은 45% 가도출되었다. 뿐만아니라 LOXO-292 는중추신경계에서도그활성을나타내, 뇌전이환자의종양이감소되는효과역시나타냈다. 높은선택성을갖는표적치료제의개발역시필요한이유다. 그림 60 LOXO-292 의 RET fusion 변이홖자대상임상결과 자료 : Loxo, 메리츠종금증권리서치센터 그림 61 LOXO-292 의 RET mutat 변이홖자대상임상결과 자료 : Loxo, 메리츠종금증권리서치센터 44 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 국내업체인오스코텍과유한양행이공동개발하고있는 YH25448도표적치료제다. Poster Session 에서큰주목을받으며긍정적인 1/2상결과발표했다. 주요평가대상이었던 T790M 변이양성환자에서최대 86% 의반응률을도출했다. 용량을증량하며평가하는임상 1상에서증량을제한하는독성 (Dose Limiting Toxicity; DLT) 은발견되지않았으며, 심각한부작용역시매우낮은수준으로발현되어안전성또한입증했다. 현장관계자들과의 Q&A Q) 임상결과간단히소개부탁 A) 임상을총 3개단계로디자인했다. Part A에서는용량을증량하면서독성을평가하고 Part B로넘어가 40mg부터 240mg까지의용량에대한효과를확인했다. 그결과 240mg으로용량을확정하고현재 Part C에대한환자를모집중에있다. 1차및 2차치료제로서의가능성을확인할예정으로총 100명의환자를모집할계획이다. Q) 향후임상계획은? A) 연내 Part C를완료하고내년임상 3상진입할계획이다. 현재글로벌수준의임상 3상을진행하기위한 CMO 업체를선정하여생산기술을이전하고있는단계다. 원료의약품생산은유한화학이담당하고완제생산을의뢰할예정이다. Q) 타그리소라는매우강력한경쟁자가있는데개발전략은? A) YH25448 은아직초기단계이긴하지만경쟁약물대비탁월한안전성을가지고있으며, 뇌전이환자에대한효과도우월한것으로예상된다. 임상 2상에서 1차및 2차치료제로서의가능성을확인하고빠르게임상 3상을진행하여한국및아시아국가에대한빠른진출을준비할예정이다. 이와동시에선진시장진출을위한파트너를찾아나가는과정을적극적으로진행하고있다. Meritz Research 45

이태영 s 투자처방젂 5. ADC 도계속해서성과가나온다. Immunomedics IMMU-132 는 Trop-2라는매우독특한표적을항체-약물복합체 (antibodydrug conjugate; ADC) 기술로공략하는치료제다. 종양세포의표면의 Trop-2 표적으로작용하는항체 sacituzumab 에기존화학항암제인 irinotecan 을변형한 govitecan 을연결해놓았다. Trop-2는모든종류의유방암에동일하게분포되어있다고알려져있다. 그에따라회사는치료제개발이잘되지않는분야부터차근차근공략해나가고있다. 이번 ASCO에서는유방암 4기환자중가장많은수의환자군이속해있는에스트로겐수용체 (ER) 변이양성, HER2 변이음성환자대상임상 1/2상데이터를발표했다. 이전에항암치료요법을받은환자군을타겟으로 2차치료제로서의가능성을확인했는데, 기존의치료법 (PFS 3~5개월, ORR 10~20%) 에비해우수한 (PFS 6.8개월, ORR 31%) 결과를도출했다. IMMU-132 이는이보다더욱희귀하고 unmet needs 가높은 ER(-), AR(-), HER2(-) 인삼중음성유방암에대한긍정적임상결과를이미도출하고 FDA로부터혁신치료제 (Breakthrough therapy) 로지정받은바있으며, 현재허가신청단계에접어들었다. 이뮤노메딕스는이와같이 Unmet needs가강한세부분야부터차근차근개발을진행해적응증및대상시장을확대해나갈계획이다. 그림 62 IMMU-132 의 ER(+)/HER2(-) 유방암대상임상결과 자료 : Immunomedics, 메리츠종금증권리서치센터 46 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 Meritz Research 47

에이치엘비 싞라젠 KOSDAQ 부광약품 KOSPI KRX 헬스케어 보령제약 유핚양행 핚미약품 엔지켐생명과학 제넥싞 오스코텍 에스티큐브 테라젠이텍스 에이치엘비 싞라젠 KOSDAQ 부광약품 KOSPI KRX 헬스케어 보령제약 유핚양행 핚미약품 엔지켐생명과학 제넥싞 오스코텍 에스티큐브 테라젠이텍스 Jounce Noxxon Nektar Syndax Innate G1 Dynavax Tesaro Blueprint Mersana Pharmamar Celldex Roche Abbvie Celgene BMS Jounce Noxxon Nektar Syndax Innate G1 Dynavax Tesaro Blueprint Mersana Pharmamar Celldex Roche Abbvie Celgene BMS Aslan Deciphera Foundation Med Northwest Loxo Immunomedics MEI Idera Seattle Genetics Immunogen Bluebird Fibrogen NASDAQ Merck NASDAQ BIO MSCI USA 헬스케어 Deciphera Foundation Med Northwest Loxo Immunomedics MEI Idera Seattle Genetics Immunogen Bluebird Fibrogen NASDAQ Merck NASDAQ BIO MSCI USA 헬스케어 이태영 s 투자처방젂 ASCO 관련기업의초록발표전 (5/16) 과행사마지막날 (6/5) 종가추이 그림 63 2018 ASCO 젂 / 후주가상승률그림 64 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 주가상승기업 ) (%) 주가변화 ( 억달러 ) 시가총액변화 ( 우 ) 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 140 100 60 20-20 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 65 2018 ASCO 젂 / 후주가하락률그림 66 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 주가하락기업 ) (%) 주가변화시가총액변화 ( 우 ) 0-10 -20-30 -40-50 ( 억달러 ) 0-40 -80-120 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 200 150 100 50 0-50 -60-160 -100 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 67 2018 ASCO 젂 / 후주가수익률 ( 국내기업 ) 그림 68 2018 ASCO 젂 / 후 YTD 수익률 ( 국내기업 ) (%) 20 10 0-10 (%) 초록발표젂 YTD ASCO 직후 YTD 200 150 100 50 0-20 -50 자료 : QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 48 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 표 22 2018 ASCO Looser & Gainer 국가 기업명 ASCO 중주가변화 (%) 시가총액 ( 백맊달러 ) 초록발표젂 YTD(%) ASCO 직후 YTD(%) 미국 Aslan 59.7 317.1 N/A N/A Deciphera 54.6 1,302.8 14.1 55.0 Foundation Med 33.4 3,968.6 17.7 43.3 Northwest 33.1 115.4-12.2 8.4 Loxo 30.7 5,485.1 65.7 112.6 Immunomedics 28.7 4,202.1 20.7 49.5 MEI 26.9 154.9 55.7 135.7 Idera 7.8 449.8-9.0-5.2 Seattle Genetics 7.8 9,976.1 9.3 21.5 Immunogen 6.5 1,525.9 68.0 56.1 Bluebird 6.3 9,505.1 0.2 2.3 Fibrogen 5.1 4,618.8 11.0 22.2 NASDAQ 3.2 7.2 10.8 Merck 2.7 165,157.8 6.2 11.2 NASDAQ BIO 1.5 0.7 3.2 MSCI USA 헬스케어 0.7 0.4 2.9 BMS -0.6 84,865.2-14.8-13.3 Celgene -4.2 56,514.8-22.0-24.2 Abbvie -5.5 157,481.9 8.6 3.8 Roche -7.1 181,886.7-8.2-15.7 Celldex -8.5 91.4-75.4-77.2 Pharmamar -9.3 331.3-33.9-39.5 Mersana -12.2 336.4 1.9-10.7 Blueprint -12.8 3,301.0 14.5-11.3 Tesaro -12.9 2,333.3-41.0-47.3 Dynavax -17.6 993.3 3.5-16.0 G1-23.7 1,225.7 147.6 102.9 Innate -25.4 12.6 64.6 12.0 Syndax -30.5 191.0 26.9-7.4 Nektar -34.8 9,591.7 43.7-9.3 Noxxon -35.0 7.4-37.0-65.0 Jounce -56.9 247.5 38.6-41.7 핚국 에이치엘비 15.9 4,201.4 156.66 197.54 싞라젠 7.3 5,585.6-19.79-13.9 KOSDAQ 3.1 7.88 11.26 부광약품 2.0 1,353.7 15.04 17.37 KOSPI 0.0-0.48-0.51 KRX헬스케어 -0.1 7.41 7.28 보령제약 -3.8 442.0 8.33 4.17 유핚양행 -5.0 2,759.3 8.68 3.2 핚미약품 -5.6 5,180.5-17.47-22.09 엔지켐생명과학 -6.6 623.9 63.23 52.53 제넥싞 -9.9 2,106.7 57.12 41.51 오스코텍 -13.2 707.2 81.76 57.75 에스티큐브 -14.8 384.6 192.89 149.57 테라젠이텍스 -20.2 485.8 80.82 44.29 자료 : Bloomberg, QuantiWise, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 49

Kerytruda Revlimid Opdivo Imbruvica Ibrance 이태영 s 투자처방젂 Part 4. 항암치료의미래및투자전략 항암화학요법에서면역을활용하기에이르기까지암을정복하기위한인간의노력은끊임없이지속돼왔다. 그에따라전세계항암제시장은 2024년까지연평균 12.2% 성장할전망이다. 이러한성장을이끌핵심드라이버는항암면역순환을개선시킬수있는필수요소인 PD-(L)1 저해제키트루다 (Merck), 옵디보 (BMS), 티센트릭 (Roche) 이다. 기존의방식인항암화학요법, 표적치료제에면역치료요법이더해져암환자들의생존율과삶의질은지속적으로개선될것이다. 지난 10년면역관문억제제가허가된이후밝혀진사실은면역요법이만능은아니라는점이었다. 면역항암제에잘반응하는것으로알려진암에서도 40~60% 의환자는치료에반응하지않았다. 그러나일부환자에서유의미한가능성을확신한 14년부터는 짝꿍 찾기레이스가시작됐고, 최근그결과가도출되었다. 그림 69 2024 년 Top 5 항암제그림 70 17-24 치료분야별성장률, 시장점유율 ( 백맊달러 ) 시장점유율 (%) 15 12 9 12.7 11.9 11.2 9.6 8.3 25 20 15 항암제 6 3 0 10 5 0-5 항바이러스 류마티스 고혃압당뇨 기관지확장제 감각기관치료제 백싞 피부질홖 면역억제제 '17-'24 매출액 CAGR(%) -5 0 5 10 15 20 자료 : Evaluate Pharma, 메리츠종금증권리서치센터 주 : Bubble 의크기는매출액자료 : Evaluate Pharma, 메리츠종금증권리서치센터 그림 71 면역관문억제제개발의역사 면역관문억제제개발 단독요법의효과부족읶지 병용요법개발 & 광범위파트너링 병용요법결과확읶및읷부허가 & 베타적파트너링 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ~ 여보이허가 (CLTA4; BMS) 키트루다허가 (PD-1; Merck) 티센트릭허가 (PD-L1; Roche) 1 세대면역관문억제제개발 옵디보허가 (PD-1; BMS) 임핀지허가 (PD-L1; AZ) 2세대면역관문억제제개발 2세대면역관문억제제후발주자짂입 옵디보 + 여보이흑색종병용허가 키트루다 +Chemo NSCLC 병용허가 2 세대면역관문억제제포함병용요법허가 옵디보 + 여보이싞장암병용허가 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 50 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 초기에관심을모았던병용요법들의결과가다수공개된이번 2018 ASCO 는향 후개발전략의방향성을제시해주었다. 1) 시장이큰질환 vs 시장이작은질환 시장이큰질환의경우경쟁자가많아매우치열한경쟁환경에직면하게된다. 특히이번학회에서는폐암치료의패러다임을바꿔놓을만한대규모임상결과가대거발표됐다. 그결과로슈는유의미한효능개선을입증했음에도불구하고경쟁사대비단점이노출돼향후판매확대가불투명한상황이다. 앞으로개발에뛰어들업체역시앞선업체들이내놓은성과를뒤엎을만큼파격적인성과가기대되지않는이상섣불리이분야진입이어려울것이다. 반면시장이작아소외되어있는분야부터차근차근개발을진행한이뮤노메딕스 의경우점차적응증을확대하며유방암분야에서 IMMU-132 의존재감을드러 내고있다. 표 23 비소세포폐암 1 차치료제임상 3 상 ( 중갂 ) 결과 개발사 임상디자읶 종양세부종류 Biomarker ORR PFS OS 머크 Chemo ± 키트루다 비편평상피세포 없음 47.6% vs 18.9% HR=0.52 (p<0.01) HR=0.49 (p<0.01) 로슈 Chemo + 아바스틴 ± 티센트릭 비편평상피세포 없음 64% vs 48% HR=0.62 (p<0.01) 긍정적 BMS 옵디보 + 여보이 vs Chemo 편평상피세포포함 TMB 10 m/mb 45.3% vs 26.9% HR=0.58 (p<0.01) 측정중 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 그림 72 이뮤노메딕스의파이프라읶개발젂략 치료목표암 치료단계 3 차 2 차 1 차 (Neo)Adjuvat 전이성삼중음성유방암단독단독 / PARPi combo 단독 ICI combo ICI combo 전이성요로상피세포암 기존항암치료가능 기존항암치료불가능 단독 +PARPi ICI combo 단독단독 +PARPi ICI combo 전이성 ER 양성유방암 단독 비소세포폐암 ICI combo 진행중 계획 평가중 Unmet Needs 가높고더욱세분화된시장부터공략하여점차시장확대 자료 : Immunomedics, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 51

이태영 s 투자처방젂 2) 혁신적임상디자인을통한효율성극대화필요 이미임상 1 상 2 상의경계모호 PD-(L)1 분야에서의선두주자및후발주자가정해진상황이기때문에전쟁터는병용요법영역이되었다. 최근들어서는병용요법에대한개발열기가활발해지면서첫임상부터병용요법으로설계하는사례도증가하고있다. 이를위해서는초기용량설정및환자모집군설정에대한전략적인판단이필수적이다. 또한도출되는임상결과가더욱깊이있어지고있어임상시험의더높은과학적근거, 혁신적인시험디자인구상이필요해졌다. 그에따라앞으로의항암치료시장은임상1상과 2상사이의경계가무너지고더욱효율적으로임상시험을디자인하여빠르게결과를도출해내는방향으로진화해나갈전망이다. 그림 73 넥타의임상 1/2 상디자읶, 홖자모집의효율성을극대화하고여러적응증에서의효과를확읶하기위핚혁싞적구조 자료 : Nektar, 메리츠종금증권리서치센터 52 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 3) 병용요법의 First-in-combo vs Best-in-combo 병용요법의결과가도출되기시작하면서병용대상선정역시중요해졌다. 현재까지확인된임상결과에따르면면역활성화에필요한싸이토카인 (IL-2, IL-10, TGF-β 등 ) 의활성을조절해주는약물은대부분긍정적인결과를도출했다. 종양환경까지혈관을만들게하고, 면역세포의침입을억제하는 VEGF의활성을방해하는약물 (VEGF 저해제 ) 역시병용요법에적합한대상임을입증하고있다. 따라서이미효과가일부증명된분야의 Best-in combo를노리는경쟁이시작될것이다. 다른한편으로는새로운병용타겟을찾기위한노력이지속되겠다. 이번 ASCO 에서는새로운타겟으로 ICOS, CD27, CD47 등에대한병용임상결과가발표되었다. 대부분초기임상이어서결과를쉽게단정지을순없지만, 단독요법대비유의미한개선점을입증하지못했다. 따라서앞으로는더욱면밀한과학적근거에기반하여 First-in combo 를찾기위한병용요법시도가이루어질전망이다. 그림 74 항암면역순홖표 24 2018 ASCO 를통해확읶된병용임상결과 3 4 5 결과 타겟 작용기젂 Positive IL-2 2, 3, 7 IL-10 2, 3, 7 anti TGF-β 5, 7 anti VEGF 1, 5, 7 CTLA 3 2 6 항암바이러스 1-7 Neutral anti OX-40 3, 7 Negative ICOS 3, 7 anti CSF-1 3, 7 anti PI3K 3, 7 1 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 7 anti LAG3 CD27 CD47 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 3, 7 3, 7 3, 7 Meritz Research 53

이태영 s 투자처방젂 4) 동반바이오마커개발은선택이아닌필수면역치료제에반응하는환자의특성이매우중요해진만큼해당환자의특성과반응률간의상관관계를입증하고이를치료의바이오마커로활용하는것은필수적인요소가되었다. 임상개발과함께다양한요소들을스크리닝하여맞춤형치료를가능하게해야한다. 항암제개발의선두주자로슈는 ASCO 미팅중개최한애널리스트미팅에서향후암치료의방향성을제시했다. 개별환자마다다른암의특성을포괄적인 NGS(New generation screening) 를통해이해하고그에맞춘개인화된병용치료를수행해나간다는것이다. 따라서임상을진행한환자들의유전적특성을수집하고도출된임상결과와대조하여맞춤형치료를제공하기위한근거를마련해야한다. 그림 75 로슈가바라본항암치료시장의미래 자료 : Roche, 메리츠종금증권리서치센터 표 25 BMS 의옵디보 + 여보이임상결과. 홖자굮별로다른임상데이터를제시핚다 Subgroup Nivo + Chemo n Chemo n Unstratified HR 젂체 177 186 0.71 남성 130 125 0.7 여성 47 61 0.7 미국 25 15 0.65 유럽 90 92 0.59 아시아 36 43 0.72 그외지역 26 36 1.12 ECOG PS 0 59 57 0.88 ECOG PS 1 117 127 0.64 Squamous 43 46 0.92 Non-squamous 134 140 0.68 TMB high( 10 mut/mb) 43 48 0.56 TMB low(<10 mut/mb) 54 59 0.87 자료 : ASCO, 메리츠종금증권리서치센터 Unstratified HR (95% CI) 0.25 0.5 1 2 Nivo+Chemo Chemo 54 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 5) 국내제약사투자아이디어국내제약사들도이와같은개발환경에맞추어다양한 PD-(L)1 저해제들과병용임상을진행중이거나진행을계획하고있다. 현재대부분임상진행단계로향후결과가도출됨에따라그가치에급격한변화를겪게되겠다. 제넥신의 Hyleukin 은현재가장긍정적인결과를도출하고있는 IL-2와유사한기능을갖는 IL-7을활용한치료제다. 면역관문억제제에잘반응하지않는암 (cold tumor) 을반응할수있는암 (hot tumor) 으로바꿔놓을수있는가장유력한후보이기도하다. 신라젠의 Pexa-vec은항암바이러스치료제로종양미세환경을면역치료에친화적으로바꿔놓을수있는장점들을두루갖추고있다. 테라젠이텍스의자화사인메드팩토가개발중인 vactosertib 역시면역세포의침투를촉진하고종양미세환경을개선하여면역관문억제제의반응률을개선시킬것이라예상되며, 현재이에반응할수있는암을선별할수있는동반진단체계역시갖추어나가고있다. 항암제개발을향한글로벌제약사들의투자열기가갈수록더해지고있다. 이번 2018 ASCO는뜨거웠던시장을다소가라앉혀주는실망스러운데이터를발표한일부기업들때문에주식시장의관점에서는 먹을것없는잔치 가돼버렸다. 하지만국내기업들이투자하고있는분야에서는대부분긍정적인결과가도출되었다. 뿐만아니라그들은앞선제약사들의성공과실패를교훈삼아혁신적인임상개발을계획하고있다. 글로벌시장에서한국제약기업이 풍성한잔치 를만들날이머지않았다. 장기적인안목을가지고투자해야할시점이다. 그림 76 국내제약사들의항암면역순홖홗용젂략 제넥싞 싞라젠 메드팩토 IL-7(hyFC) Pexa-vec vactosertib GX-188E 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 55

이태영 s 투자처방젂 표 26 국내주요기업항암제파이프라읶혂황 원개발사 파트너사 적응증 치료제 상태 단계임상시작임상종료 제넥싞 - 자궁상피내종양 GX-188E Active, not recruiting 2 '15.8 '18.8 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E + Hyleukin Recruiting N/A '17.5 '18.10 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E Active, not recruiting N/A '15.3 '18.12 Merck 난소암 GX-188E + 키트루다 Not yet recruiting 1/2 '18.3 '23.6 Symyoo 갑상선암 GX-30 Active, not recruiting 1/2 '17.9 '17.12 - 고형암 GX-I7 Recruiting 1 '18.1 '19.11 - 뇌암 GX-i7 Recruiting 1 - - Roche 피부암 GX-I7 + 티센트릭 Not yet recruiting 1 - - 비공개 삼중음성유방암 GX-i7 + ICI Not yet recruiting N/A - - 싞라젠 - 갂암 JX-594 + Sorafenib Recruiting 3 '15.10 '18.10 Transgene 고형암 JX-594 + Cyclophospamide Recruiting 1/2 '15.9 '20.9 Transgene 갂암 JX-594 + 옵디보 Recruiting 1/2 '17.7 '19.10 Transgene 고형암 JX-594 + 여보이 Recruiting 1 '16.11 '18.11 NCI 대장암 JX-594 + 임핀지 + Tremelimumab Recruiting 1/2 '17.12 '20.12 Regeneron 싞장암 JX-594 + REGN2810 Recruiting 1 '18.4 '20.9 핚미약품 Genentech 고형암 HM95573 + Cobimetinib Recruiting 1 - '20.12 Genentech 고형암 HM95573 Recruiting 1 - '20.8 Genentech 고형암 HM95573 Active, not recruiting 1 - '17.9 Spectrum 비소세포폐암 Poziotinib Recruiting 2 '17.5 '21.5 오스코텍 유핚양행 비소세포폐암 Lazertinib Recruiting 1/2 메드팩토 National OncoVenture 고형암 Vactosertib Recruiting 1 '14.7 '18.9 자료 : 각사, 메리츠종금증권리서치센터 56 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 기업분석 종목 투자판단 적정주가 제넥싞 (095700) Not Rated - 싞라젠 (215600) Not Rated - 메드팩토 ( 비상장 ) Not Rated - Meritz Research 57

이태영 s 투자처방젂 Industry Indepth 2018. 6. 14 제넥신 095700 글로벌하게, 트랜디하게 제약 / 바이오 Analyst 이태영 02. 6098-6658 taeyoung.lee@meritz.co.kr 하이루킨 (Hyleukin) 병용연구본격시작 로슈의티센트릭과하이루킨, 피부암대상병용임상진행계약체결 7월피부암환자대상임상 IND 신청, 11월단독요법결과 SITC 발표예정 넥타 (Nektar) 의임상결과에대한우려과도 GX-188E, GX-H9에대한투자역시지속중 Not Rated 적정주가 (12 개월 ) - 현재주가 (6.12) 99,600 원 상승여력 - KOSDAQ 시가총액 발행주식수 875.04pt 20,313 억원 2,039 맊주 유동주식비율 81.46% 외국읶비중 5.01% 52 주최고 / 최저가 120,900 원 /39,750 원 평균거래대금 주요주주 (%) 368.6 억원 핚독 18.54 성영철외 11 읶 11.07 주가상승률 (%) 1 개월 6 개월 12 개월 젃대주가 -11.9 83.1 97.2 상대주가 -12.8 59.1 49.9 주가그래프 ( 천원 ) 제넥싞 코스닥지수 ( 우 ) (pt) 136 1,000 68 833 667 0 500 '17.6 '17.10 '18.2 '18.6 하이루킨, 본게임돌입하이루킨 (IL7-HyFC) 을이용한병용요법임상이본격적으로시작된다. 지난 4 월 AACR 에서발표한동물실험결과단독투여만으로도종양크기감소효과를보였으며, Chemo 와병용투여한경우개선된항암효과를보였다. 발표후로슈의면역관문억제제인티센트릭과피부암치료를위한병용개발계약을체결, 7 월에임상 1b 상 IND 신청예정이다. 11 월에는고형암환자대상단독투여결과를 SITC 에서발표예정으로, 추가된임상데이터를기반으로파이프라인재평가가기대된다. 넥타의임상결과에대한우려과도 ASCO 에서발표된넥타의임상결과에대한우려는결과해석방식의차이때문에발생한일이다. 환자추가등록이후반응률감소가문제되었으나, 해당환자들의임상참여기간중간값은흑색종과신장암에서각각 2.8, 4.1 개월에불과했다. 반응이나타나기전측정된데이터이기때문에장기투여에따른효과를파악할수없는상황이다. 오히려넥타는 IL-2 를활성화시키는과정에서기대되었던종양세포의 PD-L1 발현비율증가를입증했다. 넥타의진행상황을면밀하게분석하며임상을개발해나가고있는제넥신의가치에변화가생겼다고보기어렵다. 그외파이프라인도무시할수없다단독임상 2 상및키트루다와의병용투여를진행중인궁경부암치료제 (GX- 188E), 성장호르몬치료제 (GX-H9) 등그외파이프라인에대한투자역시진행하고있어향후기업가치의점진적확대가기대된다. ( 십억원 ) 매출액 영업이익 순이익 ( 지배주주 ) EPS ( 원 ) ( 지배주주 ) 증감률 (%) BPS ( 원 ) PER ( 배 ) PBR ( 배 ) EV/EBITDA ( 배 ) ROE (%) 부채비율 (%) 2013 5.8-7.1-9.0-721 261.6 3,047-18.9 4.5-68.6-21.4 45.8 2014 16.7-5.2-7.4-521 -27.8 5,907-45.7 4.0 229.4-10.6 13.1 2015 32.5 1.1-1.4-94 -82.0 6,954-502.3 6.8 162.2-1.3 13.0 2016 11.4-30.9-30.9-1,764 1,787.6 6,688-24.5 6.5-25.6-24.2 21.9 2017 28.5-26.9-19.3-1,051-40.5 5,677-69.5 12.9-60.0-15.8 23.5 58 Meritz Research

2. 암 (Cancer) 편 그림 77 제넥싞의항암면역순홖홗용젂략 피부암 TNBC 자궁경부암 IL-7(hyFC) IL-7(hyFC) GX-188E anti PD-L1? anti PD-1 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 78 하이루킨의임상짂행혂황 자료 : Neoimmunetech, 메리츠종금증권리서치센터 표 27 제넥싞의항암관련파이프라읶혂황 원개발사 파트너사 적응증 치료제 상태 단계 임상시작임상종료 제넥싞 - 자궁상피내종양 GX-188E Active, not recruiting 2 '15.8 '18.8 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E + Hyleukin Recruiting N/A '17.5 '18.10 - 자궁상피내종양 3단계 GX-188E Active, not recruiting N/A '15.3 '18.12 Merck 난소암 GX-188E + 키트루다 Not yet recruiting 1/2 '18.3 '23.6 Symyoo 갑상선암 GX-30 Active, not recruiting 1/2 '17.9 '17.12 - 고형암 GX-I7 Recruiting 1 '18.1 '19.11 - 뇌암 GX-i7 Recruiting 1 초기 - Roche 피부암 GX-I7 + 티센트릭 Not yet recruiting 1 - - 비공개 삼중음성유방암 GX-i7 + ICI Not yet recruiting N/A - - 자료 : 제넥신, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 59