약물관련이슈 스타틴이야기 (1) 저자최혁재경희의료원예제팀장약학정보원학술자문위원 개요 지질이상증의치료약으로널리사용되고있는스타틴계약물은콜레스테롤합성을저해하여수치를낮추는작용을한다. 또한, 스타틴계약물들은워낙많은환자들에게사용되면서간독성, 근육통증및당뇨병유발등의부작용도많이밝혀져있다. 특히스타틴처럼다용도로사용되는약물일수록부작용에대해서인지도가높아지는반사효과로서실제부작용발현에대해서도과도하게알려진사례도있음이밝혀지고있고, 약물역학적인연구를통해서스타틴의새로운효용성에대해서밝혀지기도한다. 이글에서는스타틴을이용한약물요법의최적화를위해스타틴계약물의부작용연구의실제와기존효과외의새로운효용성등에관해서알아보기로한다. 키워드 스타틴, 콜레스테롤합성저해, 간독성, 근육통증, 당뇨병, 신부전 1. 스타틴계약물의효과 (1) 혈중콜레스테롤수치의의미 콜레스테롤에대한대중의인식은다분히부정적인이미지가강하다. 혈중총콜레스테롤의대략 65~75% 를차지하는저밀도지질단백질 (LDL, Low density lipoprotein) 이말초조직에콜레스테롤을옮겨주는작용을하고, 혈중 LDL의상승은죽상동맥경화증으로이어져결국심혈관질환을일으키는주요원인으로알려져있기때문이다. 반면에고밀도지질단백질 (HDL, High density lipoprotein) 은콜레스테롤을조직에서간으로이동시켜담즙산으로전환하여배출할수있게함으로써, 조직내의과다한콜레스테롤축적을막을수있게하는좋은콜레스테롤로알려져있지만, 아무래도콜레스테롤의이미지는 LDL이먼저떠오르게마련이기때문이다. 하지만콜레스테롤은비타민 D, 성호르몬, 부신피질호르몬등의스테로이드물질의전구체로서우리몸에꼭필요한물질일뿐만아니라세포막에서막의안정화와유연성을유지해주는중요한기능을한다. 혈중 LDL이높으면그만큼심혈관질환의발병율도상승하지만, 콜레스테롤을많이먹는다고바로혈중콜레스테롤이증가하지는않는다. 오히려체내에서합성하는양이줄어든다. 우리몸에필요한콜레스테롤의 20% 만음식을통하여보충이되는것이고, 나머지는간에서합성이되기때문이다. 그러므로반대로식사로부터얻어지는양이적으면간장에서의생산량이늘어나서부족분을보충하는네거티브피드백컨트롤을가지는중요한성분이다. 그러므로 LDL과 HDL 모두가콜레스테롤운반의역할을해주기때문에가장이상적인것은어느한쪽만비정상적으로높거나낮아지기보다두가지가이상적인비율을유지하는것이며, HDL이 LDL의 1
1/3 정도의수치를유지해주는것이유리하다. (2) 스타틴계약물의효과와종류 그러나혈중콜레스테롤, 그중에서도 LDL이음식조절이나기타의방법으로조절할수없을정도로증가하면어쩔수없이콜레스테롤합성을억제하는방법을사용해야하고, 이때사용하는약물이바로스타틴계약물인것이다. 스타틴은콜레스테롤합성에서가장중요한 HMG-CoA reductase를억제하며, 이효소가억제되면간세포내에서담즙산의합성에필요한콜레스테롤이저하되므로이에대한보상작용으로간세포표면에 LDL에대한수용체수가증가되어혈중내콜레스테롤이간세포내로유입되는속도가증가하면서혈중콜레스테롤이감소하게된다. Fig. 1 콜레스테롤의합성경로와 HMG-CoA reductase inhibitor 의작용기전 ( 출처 : 위키피디아 ) 특히스타틴의탁월한효과는인슐린비의존성당뇨병환자나신질환으로인해고지혈증을앓는환자에서도우수한효과를나타내는것으로알려져있으며, 고용량의스타틴은중성지방치도낮출수있고, 뇌졸중과심장마비의발병률을낮추는데도효과적인것으로밝혀져있다. 스타틴복용시대개 LDL은 20~50% 정도, 중성지방은 20~35% 정도감소하고, HDL은 5~15% 정도상승하는것으로알려져있다. 스타틴계약물의복용은간에서콜레스테롤이가장왕성하게만들어지는시간이저녁이므로 1일 1회복용시, 저녁식후나취침전에복용하도록하는것이보통이나최근제품들의경우에는지속시간이길기때문에상시복용해도약효를유지할수있는제품들이많다. Table I 에서보는것처럼, 실제임상에서처방될시, 2
약효에따라일반적인스타틴 (standard statin) 과고강도스타틴 (strong statin) 의두가지로분류되므로환자의증세에따라처방된다. 최근스코틀랜드던디대학의 Maheshwar Pauriah 교수팀이 HEART 2월 19일자에발표한연구결과에따르면, 심근경색병력자 9,579명을대상으로평균 3.2년간추적관찰한결과아트로바스타틴 (atrovastatin) 이나로수바스타틴 (rosuvastatin) 등의고강도스타틴사용이심바스타틴 (simvastatin) 단일요법보다사망률을 28% 가량낮춰준것으로나타났다. Table I. 스타틴의종류 ( 출처 : 드럭인포 ) 분류성분명제품명의예 Standard statin Strong statin Combination Pravastatin sodium Simvastatin Fluvastatin sodium Atrovastatin calcium Pitavastatin calcium Rosuvastatin calcium Amlodipine besylate + Atrovastatin calcium hydrate 씨제이메바로친, 스타프라정, 프라스탄정심바틴정, 콜레스논정, 유한심바스타틴, 심바스트정레스콜캅셀, 자이렙캅셀리피논정, 리피토정, 리피스톱정, 리피로우정리바로정크레스토정, 크로우정, 수바스트정카듀엣 2. 스타틴계약물의부작용 그러나스타틴은 2013년 12월한달간의조제액만도 644억원에달했으며전년동월대비 9.5% 의증가추세를보인강력한치료제로사용되고있지만, 부작용도그만큼알려져있어사용에신중을기해야된다는보고가많다. (1) 간독성의발현 가장흔한부작용으로는소화기계증상으로간독성을들수있다. 가장심한부작용으로스타틴자체의복용을중단하게만들기도하는데, 투약을중단하면서서히호전되는편이다. 특히약용량과비례하는면이있어로바스타틴 (lovastatin) 의경우, 용량이 20mg에서 80mg까지증가하면간독성의확률이무려 15배나증가하기도한다.( 약물치료학, 2009) (2) 근육통증의발생 또다른흔한부작용으로근육통을들수있다. 큰불편함을못느끼는경우도많지만, 장기간복용시계단오르기도힘들정도의통증을일으킬수도있다. 근섬유의감소로종아리나손, 발에쥐가나고굳는현상이발생하기도한다. 실제로스타틴사용이군대내건강관리시스템에서근골격계상태에미치는영향에대해서평가한연구는 90일이상처방을받은군과받지않은군을비교하였고, 모든근골격계질환, 관절통및관련질환, 부상관련질환 ( 탈구, 염좌등 ), 약물관련근골격계통증등다양한부 3
문에있어서후향적코호트연구를실시하였다. 총 46,249명의환자가대상이되었고스타틴사용군에서근골격계상태의악화, 관절통, 부상및통증이더흔한것으로나타남으로써이러한부작용에대한검증적연구결과가되었었다.(Mansi et al., 2013) 이원인에대해서는근육의에너지생산을돕는코엔자임 Q10의합성을줄이고근육독성을유발하는물질을증가시키기때문이라고의학계에서는추정하고있으며, 아직확실한원인은밝혀지지않았다.( 약물치료학, 2009) 최근웨스턴온타리오의대 Tisha R. Joy 교수팀은 Annals of Internal Medicine에발표한연구결과에서스타틴복용으로인해근육통을호소하여약물치료를중단했던환자들에게 3주후, 스타틴투여를다시시도했을때, 근육통이재발하지않았다는연구결과를발표하기도했다. 약물치료중단시점으로부터 3주간의워시아웃 (washout) 기간을거쳐치료가재개되었고, 원래의스타틴종류와용량은유지하였는데, LDL 저하효과는충분히나타내면서도통증발생을유의하게증가시키지않은것이다. 물론환자수가 8명으로적은편이고, 장기간복용을중단한환자에게그대로적용시키기는무리한결과라고해도근육통으로인해스타틴치료를중단한환자들에게재시도의계기를마련했다는의의가있다는것이었다.( 쿠키뉴스, 2014) (3) 고혈당유발의위험 뿐만아니라스타틴의빈번한부작용의하나로혈당상승으로인해당뇨병을유발시킬수있는위험이있다. 미국 LANCET지에발표된 JUPITER 연구는당뇨병력이없던환자들 91,140명을두그룹으로나누어각각스타틴과위약을투여한결과, 스타틴복용군에서 9% 가량당뇨병환자들이유의하게발생하는것이보고되었고, 이에따라미국 FDA는 2012년모든스타틴계열약물에당뇨발생의위험을고지하는라벨을추가하면서국내에서도안전성서한을통해고지된바있다.( 메디컬투데이, 2014) (4) 고효능스타틴사용에서중대한신부전의발생위험 그외에도대만국가보험청구자료를이용하여 2001년 1월부터만 8년동안의데이터를분석한결과아토르바스타틴, 로수바스타틴등의고효능스타틴사용자에게서로바스타틴, 심바스타틴등의저효능스타틴사용자보다중대한신부전의발생위험이 13% 나유의미하게증가하는것으로나타났다. 콕스비례위험모델 (Cox's proportional hazard model) 1) 을이용하여고효능스타틴사용자 26,007명, 저효능스타틴사용자 42,249명을대상으로중대한신부전발생률비를산출한결과나타난결과였다. 따라서고효능스타틴을사용할경우에는신부전발생의위험에대해서도각별한주의를기울여야하는것이다.(Chung et al., 2013) 다음호에서는스타틴계약물의부작용에대해서좀더심화된연구결과와새롭게밝혀진효능등에대해서 알아보기로한다. 1) 환자의발병연령, 성별, 질병의중증도, 치료방법등은환자에생존율에영향을미치게되므로보정이필요하게된다. 소위이러한 예후인자 들에대하여다변량분석방법을적용하여각각의인자들이위험률에미치는영향을보정한다. 4
약사 Point 1. 혈중콜레스테롤의수치는 LDL과 HDL의비율이적절히조절되어야하며, 가급적비약물요법을사용하는것이바람직하고, 식이조절등의방법으로혈중 LDL의수치를조절할수없을때에만사용하는것이스타틴계약물의역할이다. 2. 스타틴의대표적부작용인간독성, 근육통증, 당뇨위험도발생등에대해서는개인별로면밀한관찰이필요하며중대한신부전의발생에대해서도주의가필요하다. 참고문헌 1) 생활속의생명과학제3판 ( 김재근외 4인, 바이오사이언스, 2011) 2) 약물치료학제2개정 ( 한국임상약학회, 신일북스, 2009) 3) 당신이몰랐던식품의비밀 33가지 ( 최낙언, 경향미디어, 2012) 4) 쿠키뉴스, http://news.kukinews.com/article/view.asp?page=1&gcode=cul&arcid=0008098110&cp=nv 5) 매일신문, http://www.imaeil.com/sub_news/sub_news_view.php?news_id=12253&yy=2014 6) Mansi I, Frei CR, Pugh MJ, Makris U, Mortensen EM., Statins and musculoskeletal conditions, arthropathies and injuries, JAMA Intern Med., 2013, 173(14):1-10 7) 메디컬투데이, http://www.mdtoday.co.kr/mdtoday/index.html?no=235278 8) 쿠키뉴스, http://news.kukinews.com/article/view.asp?page=1&gcode=cul&arcid=0008102237&cp=nv 9) Chung YH, Lee YC, Chang CH, Lin MS, Lin JW, Lai MS., Statins of high versus low cholesterol-lowering efficacy and the development of severe renal failure, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2013, Epub ahead of print 10) 약물역학 ( 대한약물역학위해관리학회, 서울대학교출판문화원, 2011) 5