제 2 장. 심부전치료제 학습목적 : Digitalis 의약리작용과기전을이해하고, 임상적응용과부작용을설명 학습목표 : 1. Digitalis 가심근수축력을증가시키는기전을설명 2. Diuretics 사용시 digitalis 의독성이증가되는경우와그이유를설명 3. 심부전치료에사용하는기타주요약물군과그기전을설명 심부전 : 신체에서필요로하는산소를충분히공급하지못할때발생. 1 수축기기능부전 ; 기계적인 pumping 작용및박출률 (ejection fraction) 감소 2 이완기기능부전 ; 경화와부적절한이완으로심박출량감소, 그러나박출률은정상 중요인자 ( 심부전발생에기여하는 ): 심장에대한부하 (workload) 증가및심근수축력손상 초기심부전의 1 차결함은심장의 E-C coupling 기관이지만, -> 압력수용체반사, 신장, Ang-II 와 peptides, aldosterone 및심근세포사관련등 여러장기와과정등이포함됨 치료목표 : 1) 증상감소와진행의늦춤 2) 급성대상부전의급성증상발현 (episode) 의처치 치료전략이다양하게발전 만성심부전 : ACEI, ARB, aldosterone-r 차단제, 일부 β- 차단제, 혈관확장제 (hydralazine+nitrate) - 생명연장이뇨제, 강심배당체 : (+) inotropics; 만성심부전에서생존 (survival) 을감소시킴급성심부전 : 이뇨제, 혈관확장제, Beta 효능제, Bipyridine, Natriuretic peptide (+) inotropics; helpful in acute failure 정상심근수축력조절 : A. 칼슘에대한수축단백의민감도 - levosimendan(pde 억제기능도소유 ); 증상완화 B. SR 에서유리되는칼슘량 : RyR 2 (Ca 2+ 유리통로 ) omecantiv mecarbil( 실험약물, CK-1827451) C. SR 에저장되는칼슘량 : sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca 2+ -ATPase(SERCA) SERCA; phospholamban 에의해억제되어있음 D. Trigger 칼슘량 : L-type Ca-channel 에서유입되는칼슘량에의존 E. Na + -Ca 2+ 교환기의활성 : 세포내 Na + ( 특히 ) 및 Ca 2+ 의존적 F. 세포내 Na + 농도와 Na + /K + -ATPase 의활성 심부전의병태생리학 : 심실기능부전 ; 우심실, 좌심실혹은둘다 Low output 심부전증 : 수축기기능부전 : CO, 박출률 (EF) ( <45%) 급성심부전증의전형이며, 특히심근경색증에서기인 ( 미국인 ) 이완기기능부전 : CO, 박출률-정상심근의비대및경화로부터기인양성심근수축력증가약물에잘반응하지않음 High output 심부전증 : CO은증가되어도체내요구량을따라가지못함 - rare 갑상샘기능항진증, 각기병, 빈혈, A-V( 동맥-정맥 ) shunt
심부전치료약물에반응하지않음 - 기저질환치료가우선 징후및증상 : 운동내성감소 ( 근육피로, 피곤 ), 호흡곤란 (SOB), 말초및폐의부종, 폐수포음, 빈맥, 심장비대, 기타보상기전과관련된증상 보상기전 : 심부전이있으면생체는심박출량과주요장기의산소공급을유지하기위해 여러가지복잡한보상기전을활성화시킨다. 1) 외인성 (Neurohumoral) 보상기전 : 교감신경계 (SNS): 활성화압력수용체가더낮은민감상태로재조정됨 - 정상혈압에서도충동발생이낮아 심혈관중추로입력이적어교감신경유출이증가되어빈맥, 수축력증가및 혈관긴장도를증가시킨다 ( 부교감신경계유출감소 ). 심박출량 = 심실 1 회박출량 x 심장박동수 심박출량혹은 1 회박출량감소 -> 조직관류감소 -> 부적절한산소공급 ( 조직의호기성대사를유지하는데 ) -> 교감신경계의반사성활성화초기에는수축력, 전부하및심장박동수가증가되어 -> a. 심박출량을증가시키지만 b. 증가된동맥긴장도가후부하를증가시키고박출률, 심박출량및신장관류를감소시킴 짧은시간에노출 ( 증가된교감신경계활성에 ): β 1 - 수용체 -G- 단백 - 효과계복합체의하향조절변화로결국흥분효과가감소 β 2 - 수용체 ; 하향조절은없고 IP 3 -DAG cascade 와의연결 ( 짝짐 ) 이증가 β 3 - 수용체 ; 음성수축력저하효과를매개 (?) 지나친 β 활성화는 SR(RyR 2 ) 에서칼슘을누출시켜심실의경화와부정맥을유발장기간 β 활성화는 caspase 활성증가 -> apoptosis 신장반응 : 신장관류감소 -> Renin 분비 -> Ang. II 형성증가 -> 혈관수축 ( 후부하 ) 및 Aldosterone 분비증가 ( 전부하증가와심장 - 혈관의재형성 ) 기타 natriuretic peptide(np), endothelin 및 vasopressin 도유리됨 Failure-induced changes: in calcium handling in the SR(SERCA & phospholamban), in transcription factors( 심근비대와섬유화관련 ), in mitochondrial function( 에너지대사 ), & in ion-channels(k + -channel) - 부정맥 ( 사망초래의 1 차원인 ) protein phosphatase 1(PP1) 의 upregulation - RyR 의탈인산화 2) 내인성보상기전 : 심장비대 ( 내인성기전중가장중요 ); 근육량증가는심장수행능력을유지하는데도움을주지만, 초기편익효과이후에 허혈성변화, 이완기충만장애및심실의기하학적변형을유도 재형성 : 심실확장 ( 수동적확장이외 ) 및 스트레스를받는심근에서발생하는느린구조적변화에적용되는용어 결체조직세포의증식과비정상적인심근세포 ( 태아심근세포의생화적특성을지닌 ) 를포함 결국부전증심장에서심근세포는세포자멸사를통해빠른속도로사망하고, 심실확대 - 전부하에서언급 남은세포는더큰스트레스에놓이게됨 심부전의 stage 분류및구분 : 중증도에따라 Class I - IV 로구분 (NYHA; 뉴욕심장학회 ) A-D stage 로분류 (2005 년, ACC/AHA; 미국심장대학 / 미국심장학회 ) C stage 환자가약물치료대상이며반응을나타냄 (class II & III)
Cardiac Performance 의병태생리학 4 major 결정요소 : 전부하, 후부하. 수축력및심장박동수 1 전부하 : 이완기중에심실벽에서발생하는장력으로정맥환류 (VR) 로결정됨 좌심실기능곡선 : x 축 = LV filling pressure( 좌심실충만압 ) y 축 = LV stroke volume(ml/beat) or LV stroke work(gm/m 2 ) 정맥환류증가 -> 좌심실의혈액용적증가 -> 좌심실이완기말압력증가 (LVEDP)(= 충만압 ) -> 심실의신장 (stretch) 혹은벽장력증가심실충만압 ; < 15 mmhg; Frank-Starling relation > 20-25 mmhg; 폐부종 심부전 ; 혈액용적및정맥긴장도증가 -> 전부하증가 -> 충만압증가 염분섭취제한, 이뇨제및정맥확장제 (venodilator) 사용 (nitrates) 2 후부하 = 수축기간중에심실에서발생하는장력 대동맥교류저항 (impedance) 및전신혈관저항에의해결정 만성심부전증에서심박출량감소 -> 전신혈관저항성이반사적으로증가하는데, 일부는증가된교감신경유출과순환하고있는 CA 에의해일어나고. 일부는 RAA 계활성화에의한다 (ang II). Endothelin 도관여 (TGF-β, IL-1, Ang-II, Vasopressin, 기계적압박등에의해증가 ) 소동맥긴장도를낮추는약물을사용 ( 혈관확장제 ) 3 심근수축력 = 심근에 force 를발생하거나길이를짧게하는심근고유의능력 만성 low-output 부전증 ; 고유수축력이감소 -> 근육단축속도, 심실내압발생비 (dp/dt) 및일회박출량이감소 1 차심질환 ; 류마티스성심질환, 관상동맥질환, 심근경색및지속적인부정맥 심근증 (cardiomyopathy); 심근기능의전반적인악화 (rare) β- 차단제혹은 daunomycin, ethanol, 흡입마취제, 항우울제, anthracycline 항생제, cyclophosphamide, 5-FU; 심장독성을유도심근수축력증가약물 (digitalis, dobutamine, inamrinone 등 ) 에반응 4 심장박동수 : 심박출량의주결정요소 ( 심부전에서심박출량감소하면 -> 교감신경활성화 -> 심장박동수증가 ) CO = stroke volume x HR(major determinant of CO)/min * 치료원리 : 1 기저질환상태교정 - 고혈압, 당뇨병, 비만, 고지혈증등 2 cardiac work 감소 ; 휴식 ( 육체활동제한 ), 기저질환 ( 고혈압, 비만등 ) 3 나트륨및수분섭취제한 4 이뇨제 (thiazide, furosemide, aldosterone antagonist) 5 혈관확장제 ; 정맥확장제, 소동맥확장제혹은둘다 (hydralazine, nitrates, BNP..) 6 ACE inhibitors(or ARB or renin inhibitor) 7 Digitalis 배당체및기타수축력증가제 (dobutamine, milrinone etc) 8 Ca-sensitizer(Levosimendan)
I. 울혈성심부전에사용되는약물의기초약리학 1. DIGITALIS 원천및화학 : cardiac glycosides or cardenolides foxglove 잎 : Digitalis purpurea 혹은 Digitalis lanata --> digoxin 및 digitoxin foxglove 씨 : Strophanthus gratus --> ouabain 기타식물 ; sea onion, milkweed, oleander 등에서발견 두꺼비피부 ; bufadienolides Steroid nucleus + unsaturated lactone(c 17 position) ring + sugars(c 3 position) 약동학 : Aglycone or genin (= 심장에작용을나타내는필수물질 ) (1) Digoxin 흡수 ; 극성을갖는배당체 ; 적합하지만불완전 ( 생체이용률 65~80%) elixer 및피막화한겔제제 ; 90~100% a. 흡수가감소하는경우 ; 1 흡수장애증후군을가진환자 2 cholestyramine 및다른 resin 을같이투여시 3 제산제, kaolin 및 pectin 투여시 4 neomycin, sulfasalazine 투여시 b. 흡수가증가하는경우 ; 1 광범위항생제 (EM, Tc); 장에서 digoxin 을파괴하는박테리아를사멸시킴 (Eubacterium lentum; 전체인구의 10% 에서보유 ) 2 omeprazole(proton pump inhibitor = H + -K + -ATPase 억제제 ) 투여시 작용시작이빠름 (30~60 min) peak = 2~3 h, 최대효과 = 4~6 h, steady state level = ~1 week (T 1/2 = 1.6 d) 분포 ; 느림 ( 전신에분포, 뇌에도분포 ), Vd= 4 to 7 liter/kg, Vd 증가 = thyroxine, albuterol; 혈중농도를낮춤혈장단백과의결합 ; 20-40% 심장조직 ; 혈장보다 10~50 배높게분포 (heart, kidney, liver) 골격근 ; 심장의절반수준 제거 ; 1 1 차적으로신장을통해배설 (Clcr 에비례하여 unchanged form 으로여과 ); 2/3 2 분비및약간재흡수 *. 약물제거에영향을미치는약물 : 1 분비 ; quinidine 에의해억제 ( 치료량에서 ) (displacement from mutual binding site -> AVd 감소 ) 2 신장청소율감소 : verapamil, nifedipine, spironolactone, amiodarone, propafenone, quinine (only with high dose) 3 신장청소율증가 ; thyroxine T 1/2 = 1.6d (36~48 h)( 신기능에상당히의존적 ) 신장장애 -> T 1/2 연장 (4.4 d 혹은무뇨증에서는그이상 ) (2) Digitoxin; digoxin 의 C 12 에 β-hydroxyl group 이없음 흡수 ; 극성이가장낮고지용성이가장높다. digoxin 보다더완전흡수 (>90%) 분포 ; 혈장단백과결합 > 90%
대사 ; 주로간에서대사 배설 ; bile 경유장관으로 -> 대사물과 digitoxin; 장간순환 (~26%) T 1/2 = 5~7d 유지량으로 digitalization -> steady state 수준에 ~1 month 걸림 사용이감소되는경향 ; 1 반감기가길고 2 독성출현이오래지연 3 독성소실 ; 투여중단후 1~2 weeks (3) Ouabain: 실험도구로이용수용성배당체 ( 극성이크다 ) -> 구강투여시흡수가거의안된다. 주로신장을통해배설, T 1/2 = 18~24 h (4) Deslanoside: 흡수가거의안된다. 약력학 ( 심혈관계에직접및간접작용-치료및독작용, CNS와장관에부작용 ) 분자수준 : Na + /K + -ATPase(sodium pump) 억제 -> 치료효과 ( 양성수축력증가 ) 및주요독성유발수용체는 sodium pump 상에존재내인성으로 ouabain이나 bufagenin 같은 digitalis-like steroid가존재할것으로추정 A. 심장에대한작용 : 1) 기계적작용 : 기전 ; inotropic effect = free calcium 증가 -> actin 및 myosin filament 의상호작용증가 -> 정상및부전증심장의수축력및수축속도증가 1 분자수준 ; 두단계로작용 a. Na + /K + -ATPase 억제 -> [Na + ] i 증가 -> b. Na + influx 와연계된 Ca 2+ efflux(ncx) 억제로 -> [Ca 2+ ] i -> SERCA 에의해 SR 에저장증가 -> 심근수축력증가 2 칼슘대사에대한영향 ; Ca 농도증가 - not well supported 2) 전기적작용 ; 직접및간접작용 (autonomic) 이혼합되어나옴직접작용 ; 초기짧게 AP 연장후단축 ( 고원부 ): APD 단축은세포내칼슘증가로 K + 전도력증가결과치료용량에서발생 ( 뚜렷한독성이없는농도 ) 고농도 : Na-pump 억제와세포내 K + 감소결과휴식기막전압이감소 (less negative) 독성이진행되면서정상 AP에이어진동성탈분극성후전위가발생 (AD) DAD(delayed afterdepolarization) 는세포내칼슘저장의과부하와세포내 free Ca 2+ 농도의진동과관련후전위 (afterpotential) 가문턱값에이르면 AP 유도 ( 조기탈분극혹은 ectopic beat) 앞선정상 AP와짝지어발생 Purkinje 전도계에서후전위가규칙적으로문턱값에이르면심전도에 bigeminy 출현중독이더해지면각각의후전위-유도 AP는스스로문턱값을넘어서는후전위를발생하며, 자립성빈맥이확립된다. 더진행하면빈맥 -> 세동 ( 심실성세동인경우교정하지않으면치명적 ) 으로악화시킴
참고 : 전도조직별전기적작용 동방결절 ; 치료용량에서간접작용중독량에서동방결절섬유를부분적으로탈분극시켜충동생성을막는다. 방실결절 ; 치료용량에서간접작용 Purkinje 섬유 ; 고용량 ; 휴식기막전압을감소시켜 ( 탈분극 ) 충동의전도를직접억압 1 전도속도감소 ; PR interval 연장 2 ERP 증가 ; 심실에이르는충동수감소 3 complete AV block 으로진행 1 휴식기막전압감소 -> P-0 탈분극비및전도속도를늦춘다. 2 APD 단축 [K]o 증가 -> voltage-activated K-current 증가 [Ca]i 증가 -> Ca- 의존성 K- 통로기능증가 [Ca]i 의다량증가 -> Ca- 통로불활성화 -> Ca- 전류감소 3 불응기 (refractory period) 감소 4 자율성강화 <- phase-4 탈분극비증가및 DAD 출현 DAD: 세포내칼슘저장을증가시키는어떤조건에서조장됨 ( 수축빈도증가, β 1 -R 효능제, 외부칼슘증가및 digitalis) 자율신경작용 ( 간접작용 ): 부교감및교감신경이모두포함 낮은농도에서심장 - 선택적인부교감신경효과가현저 미주신경활성증가에의함 1 압력수용체의민감화 ( 심부전환자에서는탈민감화되어있음 ) 2 중추 vagal stimulation 3 심근세포에서 muscarinic transmission 을촉진 부교감신경계분포가더풍부한심방과 AV node 에영향을미침 (Purkinje 나심실에비해 ) 교감신경활성변화에의함 참고 : * 심전도효과 : 1 교감신경활성감소 ( 급성투여 ) 2 고농도 ; CA 에대한동방및방실결절의민감성감소및원심성교감신경충동감소 3 중독량 ; 교감신경유출이강화 - 심근을민감화시키고약물의모든독성효과를악화시킴 방실결절 : 낮은량 ; 간접작용에의해크게영향을받는다. 강화된미주신경활성및 CA 에대한민감도감소 1 방실결절전도연장 - complete heart block 으로진행 2 방실결절불응기 (refractory period) 연장 ---> 심방성조동및세동치료에이용 동방결절 : Ach 에대한민감도증가 ( 심장박동수감소효과 ) CA 에대한민감도감소 심방근 : Ach 유리및 Ach 에대한민감도증가 1 RMP 증가 (more negative) 3 심방 AP 및 ERP 기간의상당한감소 2 잠복성자율성 (latent automaticity) 감소 1 S-T segment depression 2 T-wave 역전 3 Q-T interval 단축 4 P-R interval 연장 5 중독량 ; AV 해리및심실성부정맥 (premature ventricular depolarization, bigeminal rhythm, 심실빈맥, 심실세동 ), 2nd-degree AV block
B. 다른기관에대한작용 : 모든흥분성조직에영향을미칠수있다. 유해작용 ; 1 위장관작용 ; 식욕부진, 구역 / 구토 / 설사 ; 가장흔한부작용부위 - 위장관에대한직접작용및중추성기원 (CTZ 및미주신경 tone 증가 ) 2 CNS: 신경학적효과 ; Visual; 시력이상, 색각장애 (aberration of color perception)- 황색혹은녹색시, halo( 후광 ) Psychiatric; 지남력상실, 환각, 섬망, 피로, 권태 (malaise), 착란, 어지러움, 비정상적인꿈, 초조 (agitation), 경련, 감각이상 - 특히노인중추성의부정맥및심실세동 3 내분비 ; 남성에서 gynecomastia( 에스트로겐활성혹은시상하부자극 ); rare 4 알레르기반응 ; extremely uncommon 5 ATPase- 의존형물질이동억제 ; 안방수및 CSF 생성, 신장에서나트륨재흡수 C. K, Ca 및 Mg 과 Digitalis 의상호작용 K + : a. Na-pump 에대한결합을서로억제 ( 고칼륨혈증 - digitalis 결합낮추어작용억제, b. 고칼륨혈증 ; 비정상적인심장자율성억제 저칼륨혈증 - 결합을높여작용촉진 ) Ca 2+ : 세포내저장소에칼슘을과부하시켜 digitalis 의독작용촉진 ( 비정상적인자율성유발 ) Mg 2+ : 칼슘과정반대로작용 digitalis- 유도부정맥을가진환자에서이들전해질을조심스럽게평가해야함 인자 (digitalis 에대한심장민감도에영향을미치는 ): 위험인자 4) 치료적응증 : 1 digitalis 의수용체결합 a. 세포외 K + 농도감소 ( 저칼륨혈증 ) 로 Na-pump 에결합증가고칼륨혈증시결합감소 ( 비정상적인자율성 ; 고칼륨혈증으로억제됨 ) b. 세포내 Na + 증가로결합증가 2 심장박동수 ; 빠른맥이 Na-influx 비를증가시킨다. 3 노인 (infant heart; low sensitivity) 및저산소혈증 (hypoxemia) 4 기타 ; 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증 (1) 울혈성심부전 : 양성수축력증가 (positive inotropic) 효과 1 혈류역학개선 ( 이완기말용적감소 ) 2 조직관류개선 3 에너지효율개선 4 상당한이뇨효과 ; 간접작용 (2) 부정맥 : 심장박동수감소효과 ( 아래원인에의한심장박동수감소효과에의함 ) 1 심장미주신경긴장도자극 ( 간접 ) 2 심장에대한교감신경방출억압 3 방실결절의직접억압 a. 심방세동 ; 방실결절의불응기연장 b. 심방조동 ; 심방불응기감소 ( 조동을세동으로전환 ) 방실차단크기더욱증가 -> 심실박동을늦춤 c. Paroxysmal supraventricular & AV nodal tachycardia; 증가된미주신경활성에반응 * 금기 ; Wolff-Parkinson-White(WPW) 증후군과심방세동을가진환자
5) 약물투여및투여량 ; Digitalization( 참고 ) Steady state level= 4 elimination T 1/2 빠르게치료효과에이르기위해서 --> 초기에많은량을투여 부하량 = digitalizing dose; digoxin = 0.5~0.75 mg 을 8 시간마다 3 회투여 유지량 (maintenance dose) = 매일소실되는량 digoxin = 체내총축적량의 ~35%; (0.125~0.50 mg/d) 6) DIGITALIS 중독 ; 비교적흔하고위험 1 안전역 (Margin of safety); 좁고환자마다다양 2 이뇨제와병용하므로저칼륨혈증및저마그네슘혈증이유도되기때문 혈장농도 ; digoxin = 1~2 μg/l (digitoxin = 15~25 μg/l) digoxin: < 0.9ng/ml - 치사율감소, > 1.5ng/ml - 치사율증가 징후및증상 (sign & Symptom): 25 쪽참조 Digitalis 중독치료 : 1 위장장애나시력이상 - digitalis 투여량감소 2 부정맥 - 보다강경한치료 ; 혈청 digitalis 농도측정, 칼륨농도, 심전도모니터링 KCl 투여 (when low conc. of potassium) 3 항부정맥치료제사용 (digitalis- 유도심실부정맥 ; lidocaine 과 procainamide, propranolol) 4 digoxin- 특이성항체의정제된 immune Fab fragments; 고가 5 혈액관류 (Hemoperfusion) 2. 기타수축력증가약물 : 1) BIPYRIDINES: a) Inamrinone: phosphodiesterase(pde)-3 의비교적선택적인억제 (cardiac 및 smooth m.) 기전 : 불확실하나 camp 증가 -> Ca 2+ - 통로인산화 -> 심장으로 Ca 2+ -influx 증가및 SR 에영향을미쳐칼슘이동을변화 -> 수축력증가 ( 미약 ) 작용 : 1 전신말초혈관저항성하강을동반하는상당한혈관확장 ( 후부하감소 ) 2 심근수축력및이완속도증가. ---> 휴식기심박출량증가 좌심실이완기말압력, 폐모세혈관쐐기압력및우심방압력감소약동학 : 비경구로만투여, 신장으로배설 ; 10-40%, T 1/2 = 3~6 h (milrinone = 30~60 min) 독성 : 위장관이상 ( 구역 / 구토 ), 간독성, 발열, 가역적혈소판감소증, 심실부정맥 ( 위험 ) b) Milrinone = 선택성이더크고, 반감기는더짧고, 부작용이더적다 ( 골수및간독성 ); 중증의심부전에서단기간의비경구수축력증가제로현재사용이가능한 PDE 억제제가운데 Agent of choice 용도 : 급성심부전증에서만정맥주사로사용혹은만성심부전증에서심하게악화될때 2) β-r STIMULANTS: Dobutamine(dobutrex): 낮은량으로지속적으로주입 (infusion) 심근수축력증가 -> 심실충만압감소를동반한심박출량증가 (dopamine 보다수축력증가는더크고, 빈맥혹은말초동맥에대한효과는더적다 ) 심한저혈압이없는심부전에유용, 만성심부전증을가진일부환자에서 intermittent infusion 급성심부전증에서도혈압을상승시킬필요가있으면도움이되고, 혈관수축제와동시에사용도 빈맥, 산소요구량증가 ; 협심증, 부정맥발생가능, 급성내성 (tachyphylaxis)
3) Levosimendan: Ca-sensitizer 로심근수축력을증가시키는외에 PDE 도억제하여혈관을이완 4) Istaroxime: Na-pump 억제및 SR 로칼슘저장촉진시켜심근수축력증가시키는연구용제제 3. 수축력증가없이사용되는약물 : 만성심부전 : 이뇨제, ACEI, ARB 및 β- 차단제 급성심부전 : 상황에따라적절한약물선택 1) 이뇨제 : 염분및수분축적감소 -> 심실전부하및정맥압감소 -> 부종과증상감소및 심장크기감소 -> pump 기능의효율성개선 Spironolactone & eplerenone: 그외효과로 ACEI 를투여받고있는 중증심부전환자의이환율과사망률감소 (aldosterone; 신장효과외에심근및혈관섬유증유발, 압수용체의기능부전유발 ) 2) ACE 억제제및 ARB: ACEI: captopril 외다수 1 Ang. II 감소 -> 말초혈관저항감소 -> 후부하감소 2 알도스테론에의한염분및수분축적감소 -> 전부하감소 3 교감신경활성감소 ( 교감신경말단에서 Ang II 가 NE 유리억제 ) 4 Ang II 에의한장기간효과인심근및혈관재형성 (remodeling) 감소나예방 -----> 이환율및치사율감소 ARB: losartan(at 1 -R blocker) - ACEI 와유사하나 limited beneficial effect ACEI( 기침등부작용 ) 에잘견디지못하는환자에고려 * Renin 억제제 : Aliskiren - 효과는 ACEI 나 ARB 와유사효과 3) 혈관확장제 : 급성심부전증에효과적 후부하감소 -> 심박출량및조직관류증가 전부하감소 -> 전신혈압및폐정맥압감소 -> 심근산소요구량감소직접작용제 (nitrates, hydralazine, Na-nitroprusside), α- 수용체차단제, ACE 억제제 Long-term Tx; hydralazine + isosorbide dinitrate (BiDil) 복합제 - 심장 remodeling 감소 Ca- 통로차단제 : DHPs(amlodipine) BNP(brain natriuretic peptide): Nesiritide; T 1/2 = 18min (bolus IV 투여후주입 ) cgmp 상승 -> 혈관 ( 정맥및소동맥 ) 긴장도감소 diuresis 유도 유해작용 ; 가장흔한것이지나친혈압하강, 기타신장장애, 치사 Bosentan & tezosentan( 둘다경구용제제로 endothelin inhibitor): 동물에서효과가있으나, 사람에서는? Bosentan: 폐성고혈압에사용, 기형유발및간독성 4) β-r 차단제 : 대부분의만성심부전환자에서급성심장기능대상부전을악화시키지만일부 β- 차단제는 유리하게반응한다. 박출분획상승, 심장박동수감소및증상완화같은효과를 얻기위해서는낮은용량에서수개월치료해야한다. bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol; 심부전환자에서사망률의감소보고 이완기기능부전이나심근증에한정 -> 심장박동수및수축속도감소 -> 심박출량개선유익한작용기전 ; 고농도의 CA 의유해작용감소 ( 세포자멸사포함하는 ), β- 수용체상향조절, 심장박동수감소및재형성감소 (CA 의분열촉진작용억제 ) 혈관이완작용을갖는 β- 차단제 : bucindolol, carvedilol, labetalol, celiprolol, nebivolol