스타틴에강력한시너지이펙트, PCSK9 저해제프랄런트와레파타 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 사노피프랄런트 (Praluent TM, 성분명 : 알리로쿠맙 (alirocumab) 과암젠의레파타 (Repatha R, 성분명 : 에볼로쿠맙, evolocumab) 는 PCSK9 ( 전구단백질전환효소서브틸리신 / 켁신 9형, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 저해제로 2015년 7월과 8월각각미 FDA으로부터승인되었으며, 그중레파타는 성인이형접합가족성고콜레스테롤혈증환자와동형접합가족성고콜레스테롤혈증환자또는심근경색, 뇌졸중등저밀도지단백콜레스테롤수치를추가로낮춰야할필요가있는죽상경화성심혈관계질환환자등이식이요법및최대내약성스타틴계열약물요법에병행투여 에승인되었으며, 국내에는아직소개되지않았다. Praluent TM 75 mg (alirocumab) Repatha R 140 mg (evolocumab) 두약제는피하주사제타입콜레스테롤저하제로기존의 statin 계약제 (statins) 로저밀도지단백콜레스테롤 (low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 수치를조절할수없는환자에게사용할수있다. 가족성고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia, FH) 은 LDL-C 수치가높게나타나는유전성증상의 일종으로혈중 LDL-C 수치가높게나타나면심혈관계질환이발생할위험성이높아지게된다. 현재 FH 에사
2/13 용하는약제로는최대용량의 statins, ezetimibe, 담즙산수지등이있다. PCSK9 억제제는간에서혈중 LDL-C 를제거하는수용체인 PCSK9 단백질을표적으로하여작용하는단클론 항체의약품이다. 현재 PCSK9 억제제들은 statins 와병용하여심혈관계위험성을감소시키는데효과를볼수 있을것인지여부를평가하기위한시험이현재진행중이다. 따라서 1987 년 lovastatin 이처음승인된이후가장시선이집중되어있는 PCSK9 억제제들은현재진행하 고있는임상연구가긍정적으로마무리되면 statins 로 LDL-C 를효과적으로낮추지못했던 FH 외에 statins 불내성, 치료저항성을보이는환자들에게획기적인치료제로자리매김할것으로예상한다. 이상지질혈증 (dyslipidemia) 이란무엇인가? 이상지질혈증은지단백 (lipoprotein) 의대사이상에의해발생하는질환으로혈액중에지질또는지방성분이과다하게많이함유되어있는상태를말한다. 이는콜레스테롤과중성지방 (triglyceride) 을운반하는지단백의생합성증가또는분해감소에의해고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL-콜레스테롤혈증등의형태로나타나게된다. 이상지질혈증의원인은크게두가지로 1차성 ( 원발성 ) 또는가족성 (primary 또는 familial) 과 2차성 ( 속발성 ) 또는후천성 (secondary 또는 acquired) 으로나눌수있다. 1차성은지방위주의식생활, 운동부족, 유전적인요인등원발성 ( 다른원인으로질병이생겨난것이아닌그자체가질병인특성 ) 에의해발생하며, 2차성은갑상선기능저하증, 만성간질환, 신증후군등의기저질환또는임신, 약물복용등속발성 ( 어떤병으로인해다른병이그병에이어서생기는특성 ) 에의해발생한다. 원발성고지혈증 (primary hyperlipidemia) 은 1967년 Fredrickson에의해 5가지표현형 (phenotype) 이보고된바있으며이후다시 1970년 WHO에의해수정보완되어 WHO 분류로소개된바있다. 즉, WHO 분류는각지단백이상승된양상에따라 type I (chylomicron), type IIa (LDL), type IIb (LDL과 VLDL). type III (beta-vldl), type IV (VLDL) 및 type V (chylomicron과 VLDL) 의 6가지표현형으로나누고있다. 그러나현재이러한분류는거의사용되지않고있다. 이는실제임상에서이분류를사용하는경우고지혈증의진단과치료에잘못된오해와혼선을초래하는경우가많기때문인데, 이는동일한질환에서도그표현형이다르게나타나는경우가있고같은환자에서도그시기에따라변할수있을뿐아니라또원발성과속발성의감별도되지않고치료전후에따라서도표현형이변할수있기때문이다.
3/13 Fredrickson Classification of Primary Hyperlipidemias 가족성고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia, FH) 이란무엇인가? 가족성고콜레스테롤혈증 (FH) 은원발성고지혈증의일종으로서, 상염색체우성유전질환으로대개의환자들 에서저밀도지단백수용체 (low-density lipoprotein receptor, LDLR) 유전자의돌연변이에의해발생하는것 으로알려져있으며, 드물게 apob 나 PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 유전자돌연 변이에의해생긴다. FH 는혈중 LDL-C 의증가와정상중성지방, 건황색종 (tendon xanthoma), 조발성관 상동맥경화증등을특징으로한다. FH 는다시한부모에서비정상유전자를물려받은이형접합가족성고콜레스테롤혈증 (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) 과양쪽부모에서유전된비정상동일한형질의유전자를물려받은동형접합 가족성고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) 으로구분할수있다. 동형접합가족성고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) HoFH는전세계에서백만명당 1명으로남아프리카백인, 그리스도계레바논인, 프랑스계캐나다인에서많이발생하며국내에서도희귀질환으로분류되어있다. HoFH는소아에서부터발견되며, 피부황색종이 5세경손, 팔목, 팔꿈치, 무릎, 발뒤꿈치, 엉덩이등에나타난다. 총콜레스테롤이보통 500 mg/dl 이상이고때로 1,000 mg/dl 이상이된다. 가속화된동맥경화증은 HoFH 에서가장치명적인합병증이며소아의장애나사망의원인이된다. 죽상경화증 은처음에대동맥기저에서시작하여대동맥판이나대동맥판상부협착증을일으키고관상동맥입구까지확 장된다. HoFH 에서소아는사춘기전에혈관질환의증상을나타내나, 증상이비전형적이어서급사가많다. HoFH 는이형접합과달리보통 4~8 배이상 LDL-C 농도가증가되는데, LDL 수용체유전자변이에의해발생 한다. LDL-C 의증가는주로 LDL-C 및그전구체의혈중제거지연, IDL 의 LDL 수용체에의한세포내탐식
4/13 의지연에의한다. 유전자용량효과에의해 LDL 수용체유전자가하나인개체 ( 이형접합 ) 에비해 2 개인개체 ( 동형접합 ) 에서더중증으로발현된다. 이형접합가족성고콜레스테롤혈증 (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) HeFH의발생빈도는약 500명당 1명정도로알려져있으며정상인에비해약 2~4배 (200~400 mg/dl) 증가된 LDL-C 농도를보여 20~30대의비교적이른시기에관상동맥경화증을나타낸다. 한편, 중성지방은정상이지만올라가는경우도있다. 치료하지않으면 60세경에남자의반, 여자의 15% 가사망할수있으므로조기에치료를시작하여야한다. 현재진단은임상양상에의존하고있는데, 증가된 LDL-C, 정상중성지방농도를보이는 type IIa 고지단백혈증 (hyperlipoproteinemia) 에서건황색종 (tendon xanthoma), 가족력상유사한양상을보이는사람이있는경우에의심할수있다. 그러나 type IIa 고지단백혈증을보이는경우는 FH 외에도다유전인자성고콜레스테롤혈증 (polygenic hypercholesterolemia) 등이있으며갑상선기능저하증, 신증후군등의기타대사장애도있어감별을요한다. 하지만, HeFH 환자의약 75% 만이황색종을나타내며, 10% 정도에서는중성지방이증가된경우가있는것 으로알려져있기때문에임상양상에만의존하여진단하는것에는한계가있다. 따라서 FH 의확진을위해서 는 LDL 수용체유전자돌연변이에대한직접적또는간접적유전자진단이필요하다. 속발성고지혈증이란무엇인가? 속발성고지혈증은어떤병으로인해서다른병이그병에이어서생기는특성을가지고있으며, 대표적인원인질환에는당뇨병, 만성신부전증, 신증후군, 갑상선기능저하증이해당된다. 다른원인으로는알코올, 담관성간경화, 간외담관폐쇄, 이뇨제, 베타-수용체차단제, 에스트로겐등이알려지고있다. 그중고콜레스테롤혈증은신증후군, 갑상선기능저하증, 급성간헐성포르피린증등, 고중성지방혈증은당뇨병, 만성신부전증, 비만, 전신홍반루프스, 지방이상증등, 복합성고지혈증은신증후군, 갑상선기능저하증, 쿠싱증후군, 당뇨병등이원인이된다. 지단백 (lipoprotein) 이란무엇인가? 지단백은혈중콜레스테롤과중성지방의운반이주된역할이며모양은구형의입자로표면은인지질과유리콜레스테롤및아포지단백 (apolipoprotein) 으로구성되어있고내부는중성지방과에스테르화콜레스테롤 (cholesteryl ester) 로구성되어있다. 이중지단백표면을구성하고있는아포지단백은지단백의구조를안정화시키는역할과함께지질을용해시키고, 지단백을해당세포수용체에결합시키며또지질대사에관련되
5/13 는효소를활성화혹은비활성화시키는작용을하고있다. 이러한지단백은밀도와구성성분및전기영동양상에따라 chylomicron (CM), 초저밀도지단백 (very low density lipoprotein, VLDL, prebeta), 중간밀도지단백 (intermediate density lipoprotein, IDL, slow prebeta), 저밀도지단백 (low density lipoprotein, LDL, beta), 고밀도지단백 (high density lipoprotein, HDL, alpha) 및 lipoprotein (a) [Lp(a)] 의 6 종류로나누고있다. 지단백은혈액을초원심분리할때비중에따라위에서아래까지분리된다. 비중이제일낮은 VLDL 은제일 위층에위치하고, LDL 은중간층에위치하며, 비중이가장높은 HDL 은아래층에위치한다. 이들지단백은 단계적으로대사되면서지질의이동과대사등에서서로다른역할을한다. 아포지단백은지질과결합하는단백질성분으로지단백표면에위치하고있으며지단백을인식하고물리적형태를유지하기위한구조물이다. 즉, 아포지단백은인지질과상호작용하여콜레스테롤에스테르와중성지방의용해를돕고, 지질과여러효소와의반응을조절하며, 세포표면의수용체와결합하여지단백의다른구성성분들이분해되는속도를결정하는역할을한다. Lipoprotein and Apolipoprotein
6/13 가족성고콜레스테롤혈증 (FH) 는어떤약물치료를하는가? 유럽죽상동맥학회 (European atherosclerosis society, EAS) 에따르면, FH는 가족구성원중 FH로진단받은사람이있는경우 성인혈장콜레스테롤수치 310 mg/dl 이상 소아혈장콜레스테롤수치 230 mg/dl 이상 초기관상동맥심질환 건황색종 (tendon xanthomas) 가족구성원중급성조기심장사망한사람이있는경우등에해당된다고정의했다. 또한치료목표는 8~10세소아의경우 LDL-C 135 mg/dl 미만, 성인의경우 FH가없는환자와마찬가지로 100 mg/dl 미만이다. 단, 관상동맥심질환이나당뇨병이있는성인의경우 70 mg/dl로조절하도로권고하고있다. 소아의경우식습관및생활습관개선이가장중요하고, 약물치료가필요할경우저용량 statins 를사용하도록했다. 반면, 성인의경우시작부터고용량 statins로엄격하게콜레스테롤을관리할것을강조했다. 따라서일차적으로는 statins를사용하며, statins만으로목표치에도달하지못하거나부작용이생기면 ezetimibe를사용할수있다. 전구단백질전환효소서브틸리신 / 켁신 9 형 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) 은무엇인가? 간세포 (hepatocyte) 표면에있는 LDL 수용체는혈중에서순환하고있는 LDL-C (circulating LDL-C) 와결합 하여 endosome 에의해세포안으로들어와 LDL-C 는세포내로혼입되고, LDL 수용체는재사용 (recycling) 된다. Golgi에서생성된 PCSK9은세포밖으로나와간세포표면에있는 LDL 수용체의 EGF-A domain (epidermal growth factor-like domain A) 부분과결합하여 LDL 수용체-PCSK9 complex (LDLR-PCSK9 complex) 를형성하고, endosome에의해세포안으로들어와 lysosome에서분해 (degradation) 된다. 결국혈중에 LDL-C만남게되어혈중콜레스테롤수치가증가하게된다. 특히, FH는 PCSK9 유전자에의해발현되는 PCSK9 단백질에의해 LDL 수치가높게나타나는유전질환이다. PCSK9 and LDL receptor ( 출처 : www.researchgate.net)
7/13 프랄런트와레파타는언제어떻게승인되었는가? 사노피프랄런트 (Praluent TM, 성분명 : 알리로쿠맙, alirocumab) 와암젠의레파타 (Repatha R, 성분명 : 에볼로쿠맙, evolocumab) 는 PCSK9 ( 전구단백질전환효소서브틸리신 / 켁신 9형, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 저해제로 2015년 7월과 8월각각미 FDA로부터승인되었으며, 프랄런트는국내에서 2017년 1월에허가된반면, 레파타는아직국내에소개되지않았다. 프랄런트는 LDL-C 의추가적인저하가요구되는이형접합가족성고콜레스테롤혈증 (HeFH) 또는임상적으로 죽상경화성심혈관계질환의성인환자에식이요법과최대내약성 statin 요법 (maximally tolerated statin therapy) 의부가요법 으로승인되었다. 레파타는 LDL-C의추가적인저하가요구되는 HeFH 또는임상적으로죽상경화성심혈관계질환의성인환자에식이요법과최대내약성 statin 요법의부가요법 에추가하여 LDL-C의추가적인저하가요구되는동형접합가족성고콜레스테롤혈증 (HoFH) 환자에식이요법과기타다른 LDL 콜레스테롤저하요법 ( 예, statins, ezetimibe, LDL apheresis) 과의부가요법 에도승인되었다. 두약제는피하주사제타입콜레스테롤저하제로서기존의 statins로 LDL 콜레스테롤수치를조절할수없는환자에게사용할수있는데, 프랄런트는매 2주마다 75 mg 또는 150 mg, 레파타는매 2주마다 140 mg 또는매달 420 mg 자가주사한다. 그러나두약제모두심혈관계유병률및사망률에대한효과는검증되지않았다는언급이있다. PCSK9 억제제는어떤약리기전을가지고있는가? PCSK9은간세포 (hepatocyte) 표면의 LDL 수용체 (LDL receptor, LDLR) 와결합하여 LDLR-PCSK9 complex 를형성한다. 그러면 LDL 수용체는혈중 LDL-C을제거하는역할을수행하지못하게되어혈중 LDL-C의수치가증가된다. 이에 PCSK9 억제제는 PCSK9 단백질을표적으로하여작용하는단클론항체로서, 미리 PCSK9와결합하면서 LDLR-PCSK9 complex를차단한다. 그결과, LDL 수용체는혈중 LDL-C과결합하여제거함으로써혈중 LDL-C 수치를감소시킨다.
8/13 Evolocumab ( 출처 : www.pharmacodia.com) PCSK9 억제제의개발동기는무엇인가? Statins는 LDL-C 저하효과가투여용량에비례하여증가하지않는이유가 LDL 수용체를감소시키는 PCSK9 의발현이동시에증가되기때문이었다. 아울러 statins만으로혈중 LDL-C 수치를 70~100 mg/dl 이하로충분히저하시켜도여전히심근경색과같은심혈관계질환의사건을 40% 정도밖에예방하지못하는잔존위험도 (residual risk) 가있었다. 특히 FH 는현재까지가능한치료방법이고용량 statins 와 ezetimibe 의병합요법정도이지만, LDL-C 수치가 심혈관계질환의위험도를낮출만큼효과적으로조절되지않는경우가대부분이어서치료에많은어려움이 있었다. PCSK9 억제제는 lovastatin 이처음승인된 1987 년이후가장영향력이있는약제로 statins 불내성이거나 statins 로는 LDL-C 저하효과를충분히얻을수없는환자에게매우효과적일것으로예상할수있다. 프랄런트와레파타는어떤임상연구가진행되었는가? 프랄런트 Study 1 모두다른지질강하제복용에관계없이 statins 최대용량에내약성인경우로부가적으로 LDL 콜레스테롤수
9/13 치의저하가요구되는환자를대상으로시행하였다. 연구결과, 24 주에서위약군대비프랄런트 150 mg 2 주 1 회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 58% (95% CI: -61%, -56%; p-value: 0.0001) 의차이를보였다. Study 2 Study 1과같은조건의대상으로시행한연구결과, 12주에서위약군대비프랄런트 75 mg 2주 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 -46% (95% CI: -53%, -39%) 의차이를보였다. LDL 콜레스테롤수치의저하가더요구되는환자의경우 150 mg으로증량하여 12주추가연구한결과, 위약군대비프랄런트 150 mg 2주 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 43% (95% CI: -50%, -35%; p-value: 0.0001) 의차이를보였다. Studies 3/4 모두 HeFH 환자로서, 다른지질강하제복용에관계없이 statins 최대용량에내약성인경우로 LDL 콜레스테롤수치의저하가부가적으로요구는환자를대상으로시행하였다. 연구결과, 12주에서위약군대비프랄런트 75 mg 2주 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 -48% (95% CI: -52%, -44%) 의차이를보였다. LDL 콜레스테롤수치의저하가추가적으로요구되는경우, 프랄런트 150 mg 으로증량하여 12 주추가연구 한결과, 위약군대비 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 54% (95% CI: -59%, -50%; p-value: 0.0001) 의차이를보였다.
10/13 Study 5 다른지질강하제복용에관계없이 statins 최대용량내약성인경우로 LDL 콜레스테롤 160 mg/dl 이상이면서 HeFH 환자를대상으로시행하였다. 연구결과, 24주에서위약군대비프랄런트 75 mg 2주 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 -36% (95% CI: -49%, -24%; p-value: 0.0001) 의차이를보였다. 레파타 임상적으로죽상경화성심혈관계질환을동반한원발성고지혈증 (primary hyperlipidemia in patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease) Study 1 Atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg, 또는 simvastatin 40 mg을사용한 atherosclerotic CVD 환자를대상으로시행하였다. 연구결과, 12주에서위약군대비레파타 120 mg 2주 1회투여군과 420 mg 월 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다각각 -71% (95% CI: -81%, -61%; p<0.0001) 및 -63% (95% CI: -76%, -50%; p 0.0001) 로나타났다.
11/13 Study 2 Atorvastatin 80 mg 단독또는 ezetimibe 10 mg과의병용요법을한 atherosclerotic CVD 환자를대상으로시행하였다. 연구결과, 52주에서위약군대비레파타 420 mg 월 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 -54% (95% CI: -65%, -42%; p 0.0001) 의차이를보였다. 이형접합가족성고콜레스테롤혈증 (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) Study 3 12주에서위약군대비레파타 120 mg 2주 1회투여군과 420 mg 월 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다각각 61% (95% CI: -67%, -55%; p<0.0001) 과 60% (95%CI: -68%, -52%; p<0.0001) 의차이를보였다.
12/13 동형접합가족성고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) Study 4 12주에서위약군대비레파타 420 mg 월 1회투여군의경우 LDL 콜레스테롤평균백분율변화가기저치보다 -31% (95% CI: -44%, -18%; p<0.0001) 의차이를보였다. 그러나레파타투여군에서 비인두염, 상기도감염증, 독감, 요통, 발적반응, 통증, 주사부위멍, 발진및두드 러기등알레르기반응등의부작용이빈도높게보고되었다. 그중중증알레르기반응이나타나는환자들은 약제사용을중단한후의사의도움을받아야한다고권고하고있다.
13/13 결론 현재 statins이고콜레스테롤혈증치료에가장많이사용하고있는약제이지만, statins만으로혈중콜레스테롤수치를적절히유지시키고심혈관계질환의위험도를줄이는데에는한계가있다. 그이유는 LDL 수용체를감소시키는 PCSK9의발현이동시에증가되기때문이며, 따라서 statins에 PCSK9 억제제를부가적으로병용한다면치료효과를상승시킬것으로예상할수있다. 2015년 PCSK9 저해제로승인된프랄런트 (Praluent TM, 성분명 : 알리로쿠맙, alirocumab) 와레파타 (Repatha R, 성분명 : 에볼로쿠맙, evolocumab) 는 PCSK9와 LDL 수용체와의복합체형성을차단함으로써, LDL 수용체들이혈중 LDL-C과더많이결합하여 LDL-C을세포안으로들어오게하여혈중콜레스테롤수치를낮추는기전을가지고있다. 이들약제는기존치료로는효과를보지못한가족성고콜레스테롤혈증 (FH) 외에 statins 불내성, 치료저항성을보이는환자등을대상으로한여러임상시험에서유의한 LDL-C 저하작용이확인되었다. 또한 FH 외에도심근경색이나뇌졸중등 LDL 콜레스테롤수치를추가로낮춰야할필요가있는죽상경화성심혈관계질환자들에게도효과적이었다. 이들약제는 lovastatin이처음승인된 1987년이후가장영향력이있는약제로서, statins 불내성이거나 statins으로는 LDL-C 저하효과를충분히얻을수없는환자에효과적이지만, statin과 ezetimibe 병용요법, statin과 PCSK9 억제제와의병용요법의비교에서임상시험을참조하여 PCSK9 억제제병용요법이 ezetimibe 병용요법보다심혈관질환및심혈관계사망의예후에더우수하다는결과는없다. 따라서현재 PCSK9 억제제의심혈관예후에관한증거를확보하기위해서는이에대한연구가더필요한상황이고현재임상중에있다고한다. 어쨌든 PCSK9 억제제는가족성고콜레스테롤혈증환자들이나 statins 로 LDL 콜레스테롤수치를낮추는데 어려움이있는심장병환자들을위한새로운계열의치료대안이라는점은확실할것으로전망한다. 참고자료 미 FDA 허가사항 2015 이상지질혈증치료지침 J Lipid Atheroscler 2015;4(1):61-92 대한내과학회지 : 제 58 권제 3 호 2000 기타인터넷자료