C 형간염치료제의개발현황 김명화 1. 질환개요 C형간바이러스 (Hepatitis C virus, HCV) 는급, 만성간염, 간경변증및간세포암종의주요원인중하나이다. HCV는혈액을통해우리몸속으로들어온뒤간세포내에서주로존재하게되는데이때 C형간염바이러스를제거하기위한면역반응으로인해간세포들이파괴되면서간염증이생기게된다. 감염은주로환자의혈액을통해서일어나고그외혈액투석, 문신, 귀를뚫는행위, 비위생적인침술행위, 칫솔질등으로전염되는것으로알려져있다. 그러나 C형간염으로진단받은환자의약 50% 에서는수혈이나침등을맞은병력이없는점으로보아, 아직까지밝혀지지않은다른중요한전염경로가있는것으로추정되고있다. 2. HCV 의유병률 HCV에감염되면약 15% 에서는대부분초기에증상이없이완쾌되며나머지 85% 감염자들은만성간염으로진행한다. 이중 20~30% 가간경변으로, 또한 1~2% 에서간암이생긴다. HCV 유병률은지역에따라다양한데유병률이 3.5% 이상으로높은지역은몽골을포함하는중앙아시아와중국, 파키스탄, 태국등지의동남아시아, 이집트를위시한북아프리카등이다. HCV 유병률이 1.5% 미만인지역은우리나라와일본을포함하는아시아, 미국을포함하는북미국가, 그리고남미지역이다. 최근미국질병통제예방센터자료에따르면 HCV는전세계적으로약 1억7000만명이감염됐으며매년 300만 ~400만명의새로운감염자가발생하는것으로보고되고있다. 국내 HCV의유병률은전국민의 1.2%, 약 60만명이감염돼있는것으로추정되며또한해마다증가하는비율도높다. HCV 감염의고위험군으로알려진혈우병환자에서는 42.3%, 나병환자는 67.7%, 혈액투석을받고있는말기신부전환자에서는 13.7% 로높은유병률을보이고있다. 3. HCV 유전자형분포및진단적검사 HCV 유전자형 (genotype) 에는 genotype 1, 2, 3, 4, 5, 6형이알려져있으며 subtype은소문자로표시한다 ( 예 1a, 1b, 1c). 세계적으로볼때 1, 2, 3형이광범위하게흔하며 4, 5, 6 형은일부지역에국한되어있다. 유전자형 1a형은북유럽과북미에가장흔하며 1b형은극동아시아, 유럽에흔하다. 유전자형 2형은일반적으로 1형보다적게발견된다. 3형은동남아시아에흔하며 4형은중동지역, 이집트, 중앙아프리카, 5형은남아프리카, 6형은홍콩, 마카오, 베트남에서주로발견된다. 우리나라에서흔한 HCV 유전자형은 1b형 (45-59%) 과 2a형
(26-51%) 이고기타 1a형, 2b형, 3형, 4형, 6형등이보고되었다. HCV 유전자형은항바이러스치료반응을예측하는주요인자이며, 항바이러스의치료기간과약물의용량을결정하는데중요한정보를제공하므로항바이러스치요전에반드시시행하여야한다. 4. HCV 의진단적검사 HCV 감염여부확인을위해생화학적검사, 혈청검사및 HCV RNA 검사가필요하며, 질병의 감염경로파악과감염의차단을위해면밀한병력청취를하고신체검사를시행한다. 1) 혈청검사 - HCV 항체검사혈청이나혈장에서 HCV 항체 (anti-hcv) 를검출하는것으로 HCV 감염의고위험군에대한선별검사, 그리고급성및만성 C형간염의진단을위한일차검사로 HCV의 core, NS3, NS4, NS5 재조합항원을사용하여 HCV 항체를검출하는 3세대효소면역분석법 (enzyme immunoassay, EIA) 으로검사한다. 최근에는 EIA 보다항원-항체반응을더민감하게검출하는증강화학발광면역분석법 (enhanced chemiluminescent immunoassay, CLIA) 이나전기화학발광면역분석법 (electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA) 의사용이늘고있다. 한편특별한장비없이타액이나천자침채혈 (fingerstick blood) 을이용하여 20분이내신속하게 HCV 항체유무를진단할수있는현장검사 (point-of-care test) 도있다. - 면역탁본법 (recombinant immunoblot assay, RIBA) RIBA는 4개의 HCV 항원이코팅된니트로셀룰로스띠 (nitrocellulose strip) 를이용하여혈청내 HCV 특이항체를검출한다. EIA나 CLIA를이용한 HCV 항체검사가양성인경우 HCV 항체검사의위양성여부를확인하기위해특이도가높은 RIBA를시행할수있으나민감도가낮다. 2) 바이러스검사 - HCV RNA 검사 HCV RNA 검사는실시간중합효소연쇄반응법 (real-time PCR) 과 transcription-mediated amplication (TMA) 이사용되고, HCV RNA 정량한값이 12-15 IU/mL 로매우예민하고정량상한값도 7-8 log IU/mL에이를정도로측정범위가넓으며유전자형에무관하게 98-99% 의진단특이도를보이므로최근에는단및치료반응평가에정량 HCV RNA 검사가널리사용된다.
HCV에감염된후 2주가경과하면혈액에서 HCV RNA가검출되기시작하고이후빠르게증가하여정점지속 (plateau) 을이루지만, ALT가최고로상승된시점이후에 HCV RNA는 ALT와거의같이감소하기시작한다. 만성간염으로진행되면혈중 HCV RNA는항정상태 (steady state) 를유지한다. 혈중 HCV RNA의양은간의염증이나섬유화정도와유의한상관관계가없고항바이러스치료를하지않은상태에서는시간이경과하여도거의변화가없다. - HCV 유전자형검사 HCV 유전자형검사는직접염기서열분석 (direct sequence analysis), 역교잡법 (reverse hybridization) 과제한절편질량다형성분석 (restriction fragment mass polymorphism, RFMP) 등을이용하여유전자형과아형을구분한다. 인터페론제제와리바비린을투여하는요법에서는유전자아형에따라치료의선택이달라지지않으나바이러스에직접작용하는 direct acting antiviral agents (DAA) 의투여시에는유전자아형의확인이필요할수있다. 표 1 Interpretation of HCV Assays Anti-HCV HCV RNA Interpretation Further evaluation Positive Positive Acute hepatitis C Chronic hepatitis C Negative Negative Resolution of HCV infection Acute HCV infection during period of low level viremia. False positive anti-hcv test False negative HCV RNA test Recheck anti HCV & HCV RNA, 3-6 months later Negative Negative Early acute HCV infection Chronic HCV infection in setting of immunosuppressed state False positive HCV RNA test Recheck anti HCV & HCV RNA, 3-6 months later 5. C 형간염의항바이러스치료 만성 C형간염치료의궁극적목표는 HCV를박멸하여 HCV 감염으로인한간경변증의합병증과간세포암종의발생및이로인한사망을예방하는것이다. 실제항바이러스치료의구체적목표는치료종료후 24주에검출한계 50 IU/mL 이하의예민한검사법으로혈중 HCV RNA가검출되지않는상태인지속바이러스반응 (sustained virological response, SVR)
에도달하는것이다. SVR 에도달하면 99% 이상의환자에서혈중 HCV 가지속적으로검출되 지않아, SVR 은실질적 HCV 박멸로간주된다. HCV의치료는 interferon 단독치료로부터최근의 peginterferon과 rivavirin의요법이적용되는데상당한부작용과비용이동반한다. 현재표준치료로사용되고있는 peginterferon 과 rivavirin 은모든 HCV 유전자형에사용되는데, HCV 2형과 3형감염자에서는 70~80% 의지속적바이러스반응 (SVR: sustained virologic response) 을보이고다른유전자형감염자에서는 45~75% 의 SVR을보인다고보고되고있다. HCV 1형감염자에서는위의표준요법에 protease inhibitor인미국머크사의 boceprevor 와미국 Virtex사의 telaprevir가개발된후 triple 용법으로사용하고있다 ( 그림 1 참조 ). 그림 1: Boceprevor 또는 Telaprevir 3 중투약요법 1 PIFN: peginterferon, R: Rivavirin, Boc: Boceprevor, Tpr: Telaprevir 현재사용되고있는약물들은 HCV를치료하는데단일약제로사용하는것보다다른 mechanism을갖는약물과투여함으로서좋은임상결과를나타내고있고주사제인 peg interferon 은사용이불편하며부작용이다른약제보다심각함으로점차모든약물들을경구투여제로개발해나가도있는추세이다.
6. C 형감염치료제의개발 pipeline HCV 는 positive-strand RNA virus 로구조적단백질 (structural protein) 인 envelop glycoprotein E1 과 E2 그리고비구조적단백질 (non-structural protein) 인 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B 등으로구성되어있다. 그림 2: Targeting of HCV therapy 1 차세대 C형감염치료제는 viral target에직접작용하는 direct acting antiviral agents (DAA) 와 host cell 에작용하는 host-targeting antiviral agents가개발되고있는데 Virus target에직접작용하는치료제가돌연변이생성으로인해내성이대두되는반면 host에작용하는약물은내성이상대적으로적게생성되는것으로보고되고있다. DAA는바이러스생활사의특정부위에작용하는데그작용부위에따라 NS3/4A 단백분해효소억제제, NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제등이있고, 숙주에작용하는약제 (host-targeting antiviral agents) 에는 cyclophylline A 억제제, mir-122 억제제등다양한약물들이개발되고있으며기존의표준치료에추가하여 3제또는 4제요법으로치료하거나페그인터페론알파가포함되지않고경구약제들만의병합요법도가능할것으로예상된다. 아직충분한연구결과가보고되지않았으나일부연구들은 90% 에가까운 SVR률을보고하고있고치료기간도단축될것으로예상되나높은가격, 약제내성, 약물상호작용및새로운부작용등의문제점도고려하여야한다. 최근 C형간염치료를위해개발된 2가지실험약물이임상시험에서경이적인효과를냈는데 `소포스부비르 (sofosbuvir)`와 `레디파스비르 (ledipasvir)`라고불리는 2가지새로운항바이
러스제를 C형간염환자에게투여했을때 97% 가 12주만에완치됐다는임상시험결과가발표됐다. 이두가지항바이러스제는 C형간염바이러스의생명주기를직접적으로방해하는표적치료제로임상시험을진행한텍사스대학보건과학센터의에릭로위츠박사는 C형간염바이러스중에서도치료가어려운제 1유전자형바이러스에감염된환자 100명에게이 2가지항바이러스제를함께투여한결과 97명이 12주후완치에해당하는 `지속적반응`을보였다고보고한바있다. 출처 : Datamonitor Healthcare 표 2: HCV polymerase-allosteric binding sites ABT-333 AbbVie I Deleobuvir Boeringer Ingelheim I ABT-072 AbbVie BMS-791325 BMS GS 9669 Gilead Science, Inc. Setrobuvir Roche Tegobuvir Gilead Science, Inc. TMC647055 Johnson & Jhonson GSK2878175 GSK Phase I PPI-383 GT: genotype Presidio, Inc. Phase I Protein 비고 GT 1 infection, 2015 1Q launch GT 1a, 1b infection GT 1 infection GT1 infection, daclastavir + asunaprevir sofosbuvir + ledipasvir GT1 infection, Pg interferon + rivavirin GT 1a, 1b infection, GS-5885, GS-9451, Tegobuvir and Ribovirin Samatasvir + Simeprevir
표 3: HCV polymerase-nucleoside binding sites Company Sofosbuvir Gilead Science, Inc. NDA/BLA Sofosbuvir/ Ledipasvir FDC VX-135 Gilead Science, Inc. Vertex I Mericitabine Roche 비고 GT 2, 3 infection ribavirin GT1/4 infection, Peg-IFN Alpha-2a/RBV 표 4: HCV protease Faldaprevir Company Boehringer Ingelheim I Asunaprevir BMS I ABT-450 AbbVie I Danoprevir Roche GS 9266 Gilead Sciences Vedroprevir (GS-9451) Grazoprevir (MK-5172) Sovaprevir Gilead Sciences Merck & Co Achillion MK-2748 Merck & Co Phase I MK-6235 Merck & Co Phase I ABT-493 AbbVie Phase I ACH-2684 Achillion Phase I 비고 peg interferon + ribavirin peg interferon + ribavirin GT 1 infection, ritonavir and ABT-267 GT 1 infection, HCV polymerase inhibitor prodrug RO5024048 GT 1 infection, Peg interferon Alfa + Ribavirin GT 2 infection, MK-5172 + MK-8742 + Ribavirin GT 1 infection, ACH-3102+ Ribavirin
표 5: Interferon receptor Hanferon INF-alpha-XL Company HanAll Biopharma Co. Flamel Technologies protein protein 비고 Infradure Medgenics Inc/ protein Interferon Alpha 5 Digna Biotech protein Locteron Biolex Therapeutics protein interferon alfa-2b 표 6: Non-structure 4A protein (NS4A) Company ABT-267 AbbVie I Daclatasvir BMS I ACH-3102 Achillion MK-8742 Merck & Co PPI-668 Presidio ABT-530 AbbVie Phase I GSK2336805 Johnson & Johnson Phase I 비고 Compared with Telaprevir peg interferon + ribavirin Sovaprevir, ACH-3102 and Ribavirin in GT-1 MK-5172 + MK-8742 + Ribavirin in Genotype 2 PPI-668, BI 207127 and Faldaprevir, with and without Ribavirin 표 7: 기타
Company Target Civacir Biotest AG Hepatitis C/HCV I Polyclonal antibody PEG Interferon lambda BMS IL-10 and IL-10 Receptor, IL-28 I Protein Viramidine Kadmon IMPDH 1 RNA synthesis Alinia Lupin Limited PKR Pidilizumab Miravisen Climizole Cure Tech, Ltd. Santaris Pharma A/S Eiger Bio PD-L1 and PD-L2 Monoclonal antibody mir-122 Antisense NS4B Phase I GS-9620 Gilead Sciences TLR7 Phase I not specified TerCvax GSK Immune system Phase I Vaccine 숙주에작용하는약제에는 cyclophylline A 억제제, mir-122 억제제 (miravirsen) 등이 임상시험중이다. 이들은복용이간편하고 ( 단, miravirsen 은주사제 ), 부작용은적으며, 항바이러스효과도더강력하다. 표 8: 숙주에작용하는약물 Host factor targeted HCV life cycle targeted Current clinical CD81 antibodies CD81 Entry Preclinical ITX 5061 (ither X) SCARB1 Entry Phase Ib Ezetimibe NPC1L1 Entry Preclinical Erotinib EGF-R Entry Preclinical Alisporivir CypA RNA replication I holding Miravirsen mir122 RNA replication 출처 VON HAHN et al, 2011; HERKER et al, 2010; SAINZ et al, 2012 TROTARD et al, 2009; LUPBERGER et al, 2011
표 9: Monoclonal antibody Drug Company Target Drug type HCV1 Mass Biologies mab Pidilizumab Nivolumab Bavituximab Cure Tech, Ltd BMS Peregine Pharma. Programmed death-1 receptor Programmed death-1 receptor mab mab Phosphatidylserine mab Suspended mab: monoclonal antibody 7. 시장전망 Evaluate Pharma의분석에의하면인터페론제제인 Pegasys는현재가장많이사용되고있는피하주사제이지만 2012년 17억 5천만달러의판매를정점으로하여점차그판매액이줄어들어 2016년에는 15억달러의매출을예상하고있다. 이것은주사제로의불편함과돌연변이간염바이러스에대한치유효과감소및탁월한효과를갖는경구투여 C형간염치료신약출시에의한상대적의존도감소로부터예상되고있다. Datemonitor Healthcare의보고에의하면 2013년미국및일본의시장규모가각각 2,402 와 1,178 million dollar로예측되고있고, Bell Potter Securities Limited 에의하면 HCV 치료약은시장규모가 2013년에 43억3천만달러에서 2018년에는 110억달러로거대시장을형성할것이라는예측이있다. Hepatities C Market Forecasts 출처 : Datamonitor Healthcare [ 참고문헌 ] 1. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1907-17 2. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Hepatology 2009;49:1335-1374. 3. Datamonitor 2013
4. Pharma etrack 5. Thomson Integrity 6. 2013 년대한간학회 C 형간염진료가이드라인