http://dx.doi.org/10.4046/trd.2012.72.1.93 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2012;72:93-97 CopyrightC2012. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. Propylthiouracil 복용후발생한사구체신염이동반된미만성폐출혈 1 예 성균관대학교의과대학내과학교실삼성창원병원호흡기내과 이지현, 김민수, 이재곤, 김대식, 양혜진, 강경우 Case Report A Case of Diffuse Alveolar Hemorrhage with Glomerulonephritis after Propylthiouracil Treatment Ji Hyun Lee, M.D., Min Su Kim, M.D., Jae Gon Lee, M.D., Dae Sik Kim, M.D., Hae Jin Yang, M.D., Kyung Woo Kang, M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Samsung Changwon Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Changwon, Korea Propylthiouracil (PTU) is one of the most common drugs used in the treatment of Graves' disease. There are a number of side effects found with PTU use including fever, rash, arthralgia, and flu-like symptoms. Recently antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) positive vasculitis after PTU treatment was reported as a rare side effect, which can cause diffuse alveolar hemorrhage and glomerulonephritis. A 45-year-old woman with Graves' disease had been treated with PTU for five months, complained of hemoptysis due to pulmonary alveolar hemorrhage causing anemia, and also had hematuria. Simple chest X-ray and HRCT showed bilateral consolidation and bronchoalveolar lavage fluid revealed alveolar hemorrhage. A serologic test was positive for ANCA against myeloperoxidase and proteinase-3. Such findings suggested that the presence of PTU induced ANCA positive vasculitis. Cessation of PTU and the administration of high dose steroids improved the clinical manifestation, radiologic and serologic findings. We observed ANCA titer serially for 6 years. During the follow up period, ANCA titer decreased slowly and stayed within the acceptable upper normal limit. Key Words: Propylthiouracil; Antibodies, Antineutrophil Cytoplasmic; Hemoptysis 서 Propylthiouracil 는갑상선기능항진증환자에게흔히투여하는 thiamide계열의항갑상선제로 3 5% 에서부작용이나타난다. 두드러기, 가려움증, 피부발진, 발열, 관절통등의과민성반응및위장장애, 말초신경장애, 미만성탈모, 중독성간염, 무과립구증이있으며, 드물게는혈관염 Address for correspondence: Kyung Woo Kang, M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Samsung Changwon Hospital, Sungkyunkwan University School of medicine, 50, Hapseong 2-dong, Masanhoewon-gu, Changwon 630-723, Korea Phone: 82-55-290-6006, Fax: 82-55-290-6654 E-mail: kangkw9@naver.com Received: Sep. 17, 2011 Revised: Sep. 30, 2011 Accepted: Oct. 7, 2011 론 및약물유발성루프스등이나타날수있다. 항호중구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 는혈관염과연관된자가면역질환에서관찰되는항체로최근 PTU복용과관련되어 ANCA 양성혈관염이보고되었다. 대다수의환자가 2년이상의 PTU 복용력이있으며, 신장침범시반월상사구체신염 (crescentric glomerulonephritis) 이가장흔한형태로보고되었다. 국내에서는 2년이상장기간 PTU복용후발생한미만성폐출혈 4예만이보고되었으며 1,2, 신장침범의경우반월상사구체신염 (crescentric glomerulonephritis) 2예, 초점성분절성사구체경화증 (focal segmental glomerulonephritis) 1예가보고되었다 3,4. 저자들은그레이브스병으로 5개월간 PTU복용후발생한미만성폐출혈과혈뇨를주소로내원한환자에게서 ANCA 양성을보인혈관염과, 신조직검사를통해메산 93
JH Lee et al: Diffuse alveolar hemorrhage with glomerulonephritis after propylthiouracil treatment 지움증식성사구체신염 (mesangial proliferative gromerulonephritis) 을확인하였다. 저자들은이전의보고들에비해 PTU복용기간이상당히짧았으며드문형태의신장침범을보인환자를경험하였고, 6년간치료종결후장기간 ANCA 를추적관찰하여재발이없었기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증 환자 : 45세, 여자주소 : 내원 3일전부터발생한호흡곤란및객혈현병력 : 내원 5개월전부터그레이브스병으로 PTU 100 mg/day 복용중인환자로내원 3일전부터마른기침과운동시호흡곤란, 열감이있어인근병원에서감기에준해치료하였으나증상호전이없고, 흉부불편감을동반한 Figure 1. Initial Chest X-ray showing diffuse infiltration in both lung fields. 례 호흡곤란이심해지며객혈이동반되어응급실로내원하였다. 가족력 : 특이사항없음. 흡연력 : 비흡연자진찰소견 : 내원당시생체징후는혈압 130/90 mm Hg, 맥박수 112회 / 분, 호흡수 28회 / 분, 체온은 37 o C였다. 환자의의식은명료하였고급성병색을보였다. 전신상태및영양상태는양호하였다. 결막은다소창백해빈혈소견을보였으며공막의황달소견은없었다. 경부에미만성갑상선종대가촉지되었으나압통은없었고경부림프절비대는없었다. 흉부청진상양폐야에서수포음이들렸으며심음은규칙적이었고심잡음은없었다. 복부및사지검사상특이소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사상혈색소 8.5 g/dl (MCV 76.9 fl, MCH 24.1 pg, MCHC 31.4%), 혈소판 428,000/ μl, 백혈구 11,700/μL였다. 말초혈액도말검사상저색소소적혈구성빈혈 (hypochromic microcytic anemia) 이관찰되었다. 혈청내철농도, 총철결합능, ferritin 은 31 g/dl, 302μg/dL, 57.41μg/mL이었으며적혈구침강율은 90 mm/hr, CRP 17.10 mg/l로상승되어있었다. 내원시동맥혈가스검사는 ph 7.48, 이산화탄소분압 30.1 mm Hg, 중탄산염 25.3 mmol/l, 산소포화도 96% 로빈호흡에의한호흡성알칼리혈증이관찰되었다. 전해질검사및혈청생화학검사상이상소견은관찰되지않았다. 요화학검사상 ph 5.5, 적혈구 many/hpf, 백혈구 3 5/HPF 으로혈뇨소견이있었다. 요현미경검사상이형적혈구 (dysmorphic RBC) 는없었으며요당및요단백은검출되지않았다. B형및 C형간염바이러스검사상이상소견은없었다. 갑상선기능검사상 Free T4 2.3 ng/dl (0.8 2.4 ng/dl), TSH 0.01 miu/ml (0 8 miu/ml), anti-micro- Figure 2. Initial chest CT revealed (A) diffuse consolidation and air-bronchogram in the dependent portion of both upper lungs, and (B) diffuse consolidation and ground glass attenuation in both low lungs. CT: computed tomography. 94
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 72. No. 1, Jan. 2012 somal Ab 양성, anti-thyroglobulin Ab 양성이었다. 면역혈청검사상류마티스인자는 9.8 IU/mL 이하, 항핵항체음성, Anti-GBM Ab, Anti-ds DNA Ab 모두음성이었으나, ELISA로측정한 MPO-ANCA 1436.0 AAU ( 음성 <150 AAU), PR3-ANCA 592.0 AAU ( 음성 <150 AAU) 로모두상승되어있었다. 방사선소견 : 흉부단순 X-선촬영에서양측폐에미만성폐실질침윤이관찰되었으며 (Figure 1), 고해상도흉부단층촬영 (HRCT) 에서미만성폐경화및간유리음영이관찰되었다 (Figure 2). 심부전으로인한폐울혈및폐출혈을배제하기위해시행한심초음파검사상박출계수 60% 로정상이었고판막의이상소견은없었다. 기관지내시경소견 : 주기관지전반에혈성분비물이고여있었고 (Figure 3A) 기관지폐포세척술을우중엽에서시행하였다. 생리식염수주입후회수하는세척액에서점차짙어지는혈성분비물을확인할수있었다 (Figure 3B). 기관지폐포세척술후살펴본각각의기관지점막에서는출혈병변이없었다. 기관지세척술을통해얻은검체로세균배양, AFB 염색및배양을하였으나동정된균은없었다. 병리학적소견 : 경기관지폐생검을통해얻은폐조직의 Hematoxyline and Eosin (H&E) 염색상폐포내에 hemosiderin 을함유한탐식세포및두꺼워진혈관벽이관찰되었다. 입원후지속되는혈뇨가있어신장조직검사를시행하였다. H&E 염색상메산지움및신모세혈관에염증세포의침윤을동반한미세변화가확인되었으나기저막의비후나보우만낭의경화성병변및섬유화는관찰되지않았다. 전자현미경상사구체간질에림프구침윤및경도 의섬유화가관찰되었으며메산지움세포의증식을확인하였다. 치료및임상경과 : 내원당시백혈구의증가와호중구의좌측편위, 발열을보이며흉부 X-선상양측에미만성폐침윤이동반되어폐렴의심하에 2세대 cephalosporin (cefotiam) 과 macrolide (roxithromycin) 로경험적항생제치료를하였다. 빈혈및선홍색객혈이지속되며흉부고해상도 CT상간유리음영및폐경화가양측폐하엽에주로분포되어있어미만성폐출혈의심하에기관지내시경검사를통해폐출혈확인및경기관지폐생검을시행하였다. 내원시혈뇨및폐출혈이있어혈관염의증하에 methyprednisolone 500 mg을하루 2회정맥주사하였으며이후임상증상및흉부 X-선상호전되어 3일마다절반용량으로감량하여 9일뒤 prednisolone 1 mg/kg 을경구로투약하였다. 호흡곤란및객혈은호전되었으나혈뇨가지속되어혈관염의신장침범의심하에신조직검사를시행하였다. 전자현미경상메산지움증식성사구체신염으로진단하였으며 ANCA 역가상승소견을보여 PTU로인한 ANCA 양성혈관염의심하에갑상선기능검사를통해정상갑상선기능을확인후 PTU를중단하였다. 이후흉부 X-선사진에서양측폐야의미만성침윤병변의감소 (Figure 4), 혈뇨가호전되어단계적으로스테로이드를감량하였으며입원 17일만에퇴원하였다. 퇴원후 prednisolone 15 mg/day 로감량하여 1개월간복용하였다. 발병 2개월후 MPO-ANCA 592 AAU, PR3-ANCA 113 AAU 로감소하였으며발병 3개월이경과한시점에추적관찰한 MPO-ANCA 287 AAU, PR3-ANCA 119 AAU로감소 Figure 3. (A) Bronchoscopic finding demonstrated diffuse hemorrhage at the trachea and both main bronchi. (B) Bronchoalvelar lavage fluid analysis found that pinkish blood was retrieved from the right middle lobe. Figure 4. Follow up chest X-ray indicated resolution of previous infiltration. 95
JH Lee et al: Diffuse alveolar hemorrhage with glomerulonephritis after propylthiouracil treatment 하였다. 이후 prednisolone 7.5 mg/day으로감량하였으며발병 6개월째 prednisolone 복용을중단하였다. 퇴원후외래에서시행한흉부 X-선사진상미만성침윤은소실되었으며증상의재발은없었다. ANCA 는서서히감소하여 3년뒤정상범위로회복되었으며 6년간추적검사하였으나역가의갑작스런증가없이정상상한선으로유지되었다. 6개월후시행한갑상선기능검사결과 Free T4 1.6 ng/dl, TSH 0.2 miu/ml 로정상갑상선기능을유지하였다. 현재메산지움증식성사구체신염으로면역억제제없이안지오텐신전환효소억제제로혈압조절하면서외래경과관찰중이다. 고찰미만성폐출혈은폐소혈관의출혈로정의되며대부분혈관기저막의손상을동반한다. 출혈의원인으로는 Goodpasture's syndrome 과같은항기저막항체매개, 전신성홍반성루푸스와같은면역복합체매개, 베게너육아종증, Churg-Strauss syndrome 과같은 ANCA와연관된혈관염으로인한출혈및이차적인원인으로약물에의한출혈로분류할수있다. 본증례에서와같이 ANCA 와연관된혈관염을유발하는약제로는항갑상선제 (PTU, Methimazole, Carbimazole), Penicillin, Hydralazine, Nitrofurantoin, Amiodarone 등이있다. Propylthiouracil로인한 ANCA 양성혈관염은 1993년 Dolman 등 5 이 PTU를복용후혈관염이발생한환자에서 ANCA 를발견한이후드물게보고되고있다. 약제와연관된혈관염의경우주로 anti-mpo Ab에양성을보이나, 일부에서는 anti-pr3 Ab에양성을보이며매우드물게둘다양성인경우도보고되었다. Gunton 등 6 에의하면 ANCA 양성혈관염환자를대상으로 Anti-MPO Ab 검사를시행한 22명중 18예 (82%) 에서양성, anti-pr3 Ab 검사를시행한 11명중 8예 (73%) 에서양성을보이며 4예에서두가지모두양성을보였다. 본증례에서는 Anti-MPO Ab, anti-pr3 Ab 모두높은역가로양성을보였다. 혈관염이발생하는시점은 PTU복용후언제라도발병가능하나, 문헌고찰에의하면평균적으로소아는약 37개월, 성인에서는약 40개월복용후발병하는것으로알려져있다 7. Dhillon 등 8 은 PTU를 2개월복용후미만성폐출혈이발생한환자를보고한적있는데이는발병 10년전부터불규칙적으로 PTU에노출된과거력이있어 PTU 에감작된과민반응으로생각된다. 국내에서미만성폐출 혈과관련된증례는 4예가보고되었으며모두 24개월이상장기간 PTU 복용중발생하였으나, 본증례에서의 PTU 복용기간은 5개월로기존에보고된증례에비해단기간복용후발생하였다. PTU 유발 ANCA 양성혈관염의발병기전은명확히밝혀지지않았다. 설명가능한혈관염의발병기전으로는활성화된호중구의 myeloperoxidase 가분비되면서 PTU를세포독성물질로전환시키거나 9, PTU가호중구에축척되어호중구내의 myeloperoxidase와결합하여 myeloperoxidase 의구조적변화를만들고이런변화가자가항체형성을유도함으로써혈관염을유발하며 7, PTU와 myeloperoxidase 의상호작용으로헴 (Heme) 의구조를바꾸어합텐 (hapten) 으로작용한다는것등이있다. ANCA 가양성인모든환자에서혈관염이발생하는것은아니며대부분의환자들이발열, 마른기침과같은감기증상이선행되었음을미루어볼때상기도감염의원인인바이러스나세균의감염이혈관염의유발인자로작용하는것으로보고있으며 8, 그레이브스병의활성화정도에따라발병률이달라지므로 ANCA 이외의유발요인이복합적으로작용할것으로생각된다. PTU유발 ANCA 양성혈관염에의한주요장기침범은사구체신염인데 Gunton 등 6 의연구에서신장증상으로사구체신염이발생한 18예중 17예에서신조직검사를시행하였으며이중 16예 (94%) 에서반월상사구체신염이확인되었으며 1예에서메산지움세포증식소견을보였다. 본증례와같이 PTU 복용후폐출혈및혈뇨가지속되어시행한신조직검사상메산지움증식성사구체신염을확인한경우는국내에아직보고된바없다. 치료는 PTU 의중단만으로도발열및관절통등전신증상의호전을기대할수있으나미만성폐출혈로인한저산소증이있을경우고용량의스테로이드나또는스테로이드와 Cyclophosphamide 병합치료를할수있다. 예후는베게너육아종증과같이약제와연관이없는 ANCA 양성혈관염일경우에비해스테로이드나면역억제제에반응이좋다고알려져있다. 약제중단및스테로이드치료후임상양상의호전과함께 ANCA 의역가도현저히감소하나문헌보고에의하면 33.3% 에서만정상화되었으며이는약제와관련없는 ANCA 양성혈관염에서의정상화비율 (77.3%) 보다낮은것으로보고되었다 7. 또한 ANCA 역가가높은상태로유지될경우임상양상의재발가능성이높은것으로알려져있어향후지속적인추적관찰이필요할것으로생각된다 10. 본증례에서는진단당시 Anti-MPO 96
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 72. No. 1, Jan. 2012 참고문헌 Figure 5. Serial change of serum levels of Anti-MPO Ab and Anti-PR3 Ab titers. Ab, anti-pr3 Ab 모두높은역가를보였으며 PTU 중단및스테로이드치료를하면서임상증상의호전및역가의감소를확인하였다. 보고된다른증례에비해복용후발병까지의기간이짧았기때문에약제로인해이차적으로유발된 ANCA 유발성혈관염이아니라원발성자가면역질환일가능성을배제하기위해진단후 PTU 복용을중단한상태에서 6년간주기적으로추적관찰하면서증상의재발, 요검사및 ANCA 역가를확인하였다 (Figure 5). 퇴원후추적관찰하는동안객혈및호흡곤란의재발은없었으며현미경적혈뇨는소실되었다. PTU복용중단과동시에 ANCA 역가는지속적으로감소하여 3년뒤정상범위내로회복되었다. ANCA 역가의갑작스런증가는없었으며정상상한치에서지속적으로유지되어 PTU에의한 2 차적인 ANCA 양성혈관염으로진단하였다. 결론적으로항갑상선제를복용중인환자에게서비교적단기간복용후에도사구체신염을동반한미만성폐출혈로나타나는 ANCA 양성혈관염이발병할수있다. PTU 유발성 ANCA 양성혈관염은드물지만투약을중단함으로써회복할수있는질환이므로증상발생시 Anti-MPO Ab, anti-pr3 Ab 역가측정및추적관찰이조기진단및치료에도움이될것으로생각된다. 1. Lee SY, Jung JY, Lee KJ, Lee SH, Kim SJ, Lee EJ, et al. A case of propylthiouracil induced diffuse pulmonary hemorrhage. Tuberc Respir Dis 2005;58:78-82. 2. Sun DS, Kim DK, Lee HJ, Lee HY, Kim DJ, Kim ES, et al. A case of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) positive, propylthiouracil-induced diffuse alveolar hemorrhage in Graves' disease. J Korean Endocr Soc 2007;22:215-9. 3. Park YK, Yun YW, Sung SS, Park US, Park SH, Woo JH, et al. Propylthiouracil-associated p-anca positive vasculitis with focal segmental glomerulosclerosis. Korean J Nephrol 2004;23:997-1003. 4. Kim JH, Kim HW, Jang EC, Jung WR, Ko SH, Shin YS, et al. A case of ANCA-positive crescentic glomerulonephritis after propylthiouracil treatment in Graves' disease. Korean J Nephrol 2005;24:305-12. 5. Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, Zevenbergen G, Maingay D, Nikkels RE, et al. Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy. Lancet 1993;342:651-2. 6. Gunton JE, Stiel J, Caterson RJ, McElduff A. Clinical case seminar: Anti-thyroid drugs and antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis. A case report and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:13-6. 7.Fujieda M, Hattori M, Kurayama H, Koitabashi Y; Members and Coworkers of the Japanese Society for Pediatric Nephrology. Clinical features and outcomes in children with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment. J Am Soc Nephrol 2002;13: 437-45. 8. Dhillon SS, Singh D, Doe N, Qadri AM, Ricciardi S, Schwarz MI. Diffuse alveolar hemorrhage and pulmonary capillaritis due to propylthiouracil. Chest 1999; 116:1485-8. 9. Jiang X, Khursigara G, Rubin RL. Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils. Science 1994;266:810-3. 10. Harper L, Cockwell P, Savage CO. Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:455-8. 97