표적치료제의모든것항체의약품 (2) 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 수동면역기전을이용하여항체 (antibody) 단백질을치료제로처음사용한것은 1920년대이며, 그당시항혈청을사람또는말등으로부터직접채취하여사용하였다. 그러나항체정제기술이발달한이후에는혈청으로부터면역글로불린을분리ž정제하여치료제로사용하고있다. 이들약제는소분자 (small molecule) 화학물질과는달리분자량이큰단백질로서세포내로이동이불가능하였다. 이와같은문제점에도불구하고항체의약품은세포표면에있는분자단위의물질을정확히인지하는특이성과친화력을갖기때문에치료제로사용이가능하게되었다. 현재항체의약품은키메라단클론항체 (chimeric monoclonal antibody), 인간화단클론항체 (humanized monoclonal antibody), 인간단클론항체 (human monoclonal antibody), 항체절편 (antibody fragment), 항체-약물복합체 (antibody-drug conjugate, ADC), 면역접합체 (immunoconjugate) 등이있다. 이들항체의약품은주로암치료제, 자가면역질환을비롯한면역억제제등으로사용하고있다. < 항암제 > HER2 억제제란어떤약제인가? HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 protein, 또는 Neu, ErbB-2) HER2는세포성장에관여하는단백질로암세포가빠르게성장하도록신호를보낸다. 따라서상피성장인자 (epidermal growth factor, EGF) 의신호전달경로 (EGF signalling pathway) 에핵심적인역할을한다. HER2는정상세포에비해암세포표면에많이존재하여암세포는비정상적으로빨리자랄수있는것이다. HER2 과발현유방암의경우재발이많으며예후가좋지않은것이특징이다. 작용기전 HER2 항체는암세포표면의 HER2 수용체와결합하여 HER2의세포내신호전달경로를억제함으로ㅆ세포내 G1/S 세포주기억제가일어나게되는데, 이로인해암세포에서만세포사멸 (apoptosis) 이발생하며세포독성항암제와병용투여할경우세포사멸이크게증가한다.
2/30 http://ar.iiarjournals.org/content/34/4/1483/f1.expansion.html 트라스투주맙 (trastuzumab, 제품명 : 허셉틴주, Herceptin R ) Trastuzumab은항원결합에핵심적인부분인 CDR 부위만마우스에서유래하고나머지부분은인간항체로부터제조한, HER2 단백질의 extracellular domain 부위를표적으로하는재조합인간화단클론항체이다. Trastuzumab은 1998년미 FDA에서처음으로 HER2 과발현전이성유방암환자의생존기간을연장하는치료제 로승인받았으며, 국내에서는 2003년부터사용해왔다. 2006년에는 HER2 과발현조기유방암치료제 로적응증이확대되었다. 그후위암에대해 2010년미 FDA와국내허가를받았다. 유방암의경우 HER2 양성전이성유방암환자치료에, 위암의경우전이성질환으로이전에항암치료를받은적이없는 HER2 양성전이성위선암이나위식도접합부선암환자에백금계약제와카페시타빈또는 5-FU와병용투여시사용가능하다. 퍼투주맙 (pertuzumab, 제품명 : 퍼제타주, Perjeta R ) Pertuzumab은 HER군수용체의이합체화과정에서 HER2 수용체를표적으로작용해이합체화를억제하는 HDI (HER2 dimerization inhibitor, HER2 이합체화억제제 ) 로서, 재조합인간화단클론항체이다. Pertuzumab은유방암최초의 HDI 약제로서, 2014년미 FDA와국내에서 전이성질환에대해항-HER2 치료또는화학요법치료를받은적이없는 HER2 양성환자로서전이성또는절제불가능한국소재발성유방암환자에게도세탁셀및허셉틴과병용투여 와 국소진행성, 염증성또는초기단계 ( 지름 2 cm초과 ) 인 HER2 양성유방암환자의수술전보조요법으로서플루오로우라실, 에피루비신과싸이클로포스파마이드
3/30 (FEC) 또는카보플라틴을포함하는치료요법의일환으로이약과허셉틴및도세탁셀을병용투여 ' 에승인받 았다. 특히기존의허셉틴이작용하는 HER2 수용체의다른부분에작용함으로써각각의치료제작용에서시 너지효과를보여기존허셉틴과도세탁셀병용요법에비해기전상의이점을갖고있다. 트라스투주맙-엠탄신 (trastuzumab-emtansine, 제품명 : 캐싸일라주 (Kadcyla R ) Trastuzumab-emtansine은 HER2 표적치료제 (trastuzumab) 에세포독성항암제 (emtansine) 를결합시켜제조한항체약물접합체 (antibody drug conjugate, ADC) 이다. 즉, trastuzumab은 HER2 수용체를표적으로작용하고, emtansine은세포내부에서독성물질을방출해암세포를사멸에이르게한다. 하지만세포이입전에는 emtansine이분비되지않아세포독성항암제치료가야기할수있는전신부작용을감소시킨다. Trastuzumab-emtansine은유방암에대한최초의 ADC 약제로서, 2014년미 FDA와국내에서 HER2 양성, 이전에치료요법으로트라스투주맙과탁산계약물을별도로각각투여하거나또는동시에병용투여한적이있는절제불가능한국소진행성또는전이성유방암치료 에승인받았다. EGFR 억제제란어떤약제인가? EGFR ( 상피성장인자수용체, epidermal growth factor receptor) EGFR은세포내티로신키나제영역 (intracellular tyrosine-kinase domain) 을갖고있는세포막당단백질수용체로, 정상상피에서발현되고두경부암, 유방암, 대장암, 폐암, 신장암, 전립선암, 뇌종양, 방광암및췌장암등대부분의상피세포암에서증가되어발현되는것으로알려져있다. 특히대장암의 25~77% 에서발현된다. EGFR 발현은세포주기의진행, 세포사멸의억제, 신생혈관의생성및암세포전이를통하여암의성장과전이에있어서중요한기능을한다. https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=pmc2886322_ott-2-073f2&req=4
4/30 작용기전 EGFR 항체는 EGFR과결합하여암세포증식을유도하는세포질내신호전달체계인 MAPK (mitogen activated protein kinase) 경로를억제함으로ㅆ암세포의성장을억제하고세포사멸을유도하며 matrix metalloproteinase (MMP) 와 EGF의생산을감소시킨다. 또한특정인간종양유형에대하여항체의존적세포독성 (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 을매개한다. 세툭시맙 (cetuximab, 제품명 : 얼비툭스주, Erbitux R ) Cetuximab은 EGFR-1 (HER-1, c-erbb-1) 의아미노산말단부위에특이성을지닌마우스단클론항체와인체 IgG1을재조합한키메라단클론항체로, EGFR-양성, RAS 정상형 (wild-type) 인전이성직결장암 과 두경부편평세포암 치료에승인받았다. VEGF 억제제란어떤약제인가? VEGF ( 혈관내피성장인자, vascular endothelial growth factor) VEGF는신생혈관생성 (angiogenesis) 의성장인자로서개체의발생과정및생리적또는병적상태에서혈관생성을매개할뿐만아니라, 생체내에서혈관신생을일으키고혈관의투과성을증가시켜혈관신생의조절에중요한역할을한다. 현재 VEGF에는 5가지의아형 (VEGF-A, -B, -C, -D, -F) 이있고, 각각의아형과반응하는수용체는 3가지 (VEGFR-1, -2, -3) 가존재한다. VEGF-A는 VEGFR-1, -2를통해서혈관내피세포의증식, 이동, 생존을촉진시킨다. 또 VEGF-C와 D는 VEGFR-2, VEGFR-3를통해신생림프관및혈관형성을유도한다. 암세포가원격전이를하려면암세포의유리, 국소침습, 이동, 신생혈관생성, 혈관침습, 혈관내상피세포로의유착, 그리고다른장기내에서의성장등여러단계를거쳐야하는데, 이중신생혈관생성은 2~3 mm 3 이상의암이성장하기위해서반드시필요하다. 신생혈관은이미만들어져있는혈관에서부터새로운모세혈관이만들어지는것인데, 이과정은신생혈관생성유도인자 (angiogenesis inducing agent) 의영향을받고, 이렇게만들어진혈관은암세포의성장, 암세포의혈관침습과전이등에도움을준다. VEGF는암의혈관신생을야기하는가장중요한매개체로알려져있으며, 혈관내피세포의증식과이주뿐만아니라혈관투과성에영향을주어서종양의침윤, 전이, 재발에핵심적인역할을한다고보고되고있다. 특히 VEGF는대장암에서높게나타나는데, 이중 VEGF-A는다른아형에비해특히더높게나타나며, 이렇게높은 VEGF-A는대장암의침윤성이나진행정도에큰영향을미친다. 작용기전 VEGF 항체는체내혈관을만들어내는신호중가장강력한인자인 VEGF 에미리결합하여세포표면에존 재하는 VEGFR 에 VEGF 가부착하지못하도록방해한다. 결국암세포로가는혈액공급을차단하게되므로
5/30 직접암세포를죽이는것은아니지만간접적으로암세포성장을차단한다. https://www.bowelcanceraustralia.org/targeted-therapies/avastin 베바시주맙 (bevacizumab, 제품명 : 아바스틴주, Avastin R ) Bevacizumab은 VEGF와선택적으로결합하는재조합인간화단클론항체 (IgG1) 로서 VEGF와결합하여 VEGF 수용체인 Fit-1과 kinase insert domain receptor (KDR) 에결합하지못하게함으로써신생혈관생성을억제하여항암효과를나타낸다. 또한암조직에서신생혈관의생성은암세포에선택적이며약제내성의발생가능성이적다는측면에서표적치료제개발의적절한대상이되고있다. Bevacizumab 은 2004 년미 FDA 에서전이성대장암 ( 직결장암 ) 의 1 차치료약제로승인받았다. 현재전이성 유방암, 비소세포폐암, 진행성또는전이성신세포암, 교모세포종에사용한다. 라무시루맙 (ramucirumab, 제품명 : 사이람자주, Cyramza R ) Ramucirumab은 VEGF 수용체-2 (VEGFR-2) 에대한재조합완전인간단클론항체 (IgG1) 로서 VEGFR-2에특이적으로결합하여암세포의혈관생성과관련된신호전달과정을저해하는작용을한다. Bevacizumab은 VEGF를억제하지만 ramucirumab은 VEGFR-2를억제한다. Ramucirumab은진행성전이성위암의 2차치료제로승인을받은분자표적치료항암제로, 플루오로피리미딘또는백금을포함한항암화학요법도중이나이후에질병이진행된진행성또는전이성의위또는위식도접합부선암환자에게단독요법또는파클리탁셀과병용요법으로사용한다.
6/30 CD20 억제제란어떤약제인가? CD20 (cluster of differentiation 20) CD20은 B-lymphocyte antigen (B 세포항원 ) 또는모든 B 세포표면에서제시되는단백질이며 pro-b phase에서시작하여점진적으로성숙할때까지농도가증가한다. 즉, CD20은 B 세포계열이세포주기 (cell-cycle) 에들어가거나 B 세포로분화하는데관여하는것으로알려져있다. CD20 항원은세포표면으로부터쉽게탈각되거나변형혹은함입되지않는특성을지니고있어표적분자로서활용하기에적당한특징을갖고있다. CD20 항원의분포는정상세포의경우, pre-b 세포단계에서활성화된 B 세포 (activated B cell) 단계까지광범위하게분포하지만조혈모세포, 형질세포와다른계열의세포에는분포하지않으며림프종의경우는 B 세포림프종과만성림프구성백혈병의대부분, pre-b cell 급성림프구성백혈병의 50% 에서 CD20 항원이발현되어있다. 작용기전 https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=pmc3184166_pone.0025789.g001&req=4 CD20 항체는 B 세포표면에있는 CD20 항원과결합하여보체매개성세포독성 (complement-dependent cytotoxicity, CDC) 과항체매개성세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 으로세포용해 (lysis) 를일으킨다. 치료약제 리툭시맙 (rituximab, 제품명 : 맙테라주, Mabthera R )
7/30 1980년대초기의 CD20 항원에대한항체는마우스로부터만들어진단클론성항체로서항원과의반응성은우수하지만마우스반감기가짧고이종항원으로인한항원성 (HAMA, human anti-mouse antibody) 이유발되는단점이있었으며항체의 Fc fragment를통한 effector action이인간항체보다불리한결점들이있었다. Rituximab은이러한마우스기원항체의결점을보완하고생물학적효과를높이기위하여항원인식이이루어지는가변부위 (variable region) 는마우스기원이고항체의불변부위 (constant region) 는인간기원인키메라단클론성항체이다. Rituximab은 1998년미 FDA로부터최초로승인된키메라단클론성항체로서림프종을비롯하여만성림프구성백혈병, 류마티스관절염, 베게너육아종증및현미경적다발혈관염에사용한다. 이브리투모맙튜세탄 (ibritumomab tiuxetan, 제품명 : 제바린키트주, Zevalin Kit R ) Ibritumomab tiuxetan은 B 세포표면에존재하는 CD20 항원에특이적인단클론항체에방사성동위원소인 90 Y ( 이트리움-90, Yttrium-90) 이표지된항체약물접합체 (ADC) 로, 정상세포에는상대적으로영향을덜주면서종양세포에특이적으로방사선이작용할수있다. Ibritumomab tiuxetan은 pre-b 및성숙된 B 림프구, non-hodgkin's lymphoma (NHL) 종양세포의 90% 이상에서발현되는 CD20 항원과특이적으로결합하여 I 131 에서 γ선을방출하고자유기의생성및세포손상을유도하여 CD20+ B 세포의세포사멸 (apoptosis) 을유도한다. 리툭시맙에효과가없거나재발한 CD20+ 여포형 B 세포비호지킨림프종 (NHL) 과 이전에치료받은경험이없는여포형림프종에서관해유도후공고요법 에승인되었다. CD30 억제제란어떤약제인가? CD30 (cluster of differentiation 30) CD30는종양괴사인자수용체군 (tumor necrosis factor receptor family, TNFR) 의세포막단백질이며종양표지자 (tumor marker) 이다. 이수용체는 T와 B 세포가활성화될때만나타나는데, TRAF (TNF receptor-associated factor)-2와 5에관여하여 NF-kappaB을활성화시키는신호전달체계를매개함으로써세포사멸을조절하고세포증식을유도한다. CD30 단백질은림프종세포표면에많이발현한다. 작용기전 CD30 항체는림프종세포표면의 CD30 단백질과특이적으로결합하여 CD30의활성을억제한다. 또한 brentuximab은세포독성제인 vedotin (monomethyl auristatin E, MMAE) 을세포로운반하고세포표면에결합된복합체는세포내섭취 (endocytosis) 에의해세포내로들어간후 lysosome의단백질분해효소작용에의해 vedotin이분리되어유사분열억제제 (antimitotic agent) 로작용하여세포독성을일으킨다.
8/30 https://www.researchgate.net/figure/261924920_fig1_figure-1-mechanism-of-action-of-brentuximab-vedoti n 브렌툭시맙-베도틴 (brentuximab-vedotin, 애드세트리스주, Adcetris R ) Brentuximab-vedotin은키메라단클론항체인 brentuximab과세포독성제인 vedotin을결합시킨항체-약물복합체 (ADC) 이다. Brentuximab-vedotin은 2011년미 FDA에서자가조혈모세포이식실패환자나자가조혈모세포이식비대상환자를대상으로 최소두가지이상의복합화학요법에실패한호지킨림프종 과 최소한가지이상의복합화학요법에실패한전신역형성대세포림프종 치료에승인을받았으며호지킨림프종등의치료에사용되고있다. RANKL 억제제란어떤약제인가? RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand) RANKL은파골세포 (osteoclast) 의형성과연관되어현재까지알려진여러인자들중가장중요한인자로서파골세포및파골전구세포 (pre-osteoclast) 에위치한 RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-b) 와결합하여파골세포의형성과활성을촉진한다. 작용기전 골재형성 (bone remodeling) 은파골세포와조골세포의계속적인교체작업이라할수있다. 파골전구세포는 세표표면에종양괴사인자수용체 (TNFR) 의일종인 RANK 를제시한다. RANK 는 RANKL 에의해활성화되는
9/30 데, RANK가활성화되면파골전구세포가파골세포로의성숙이촉진되어뼈의파괴작용이증가된다. RANKL 항체가 RANKL에결합하면파골세포의성숙과정이차단되는데, 이는체내에서 RANKL 억제제로작용하는 osteoprotegerin 고유의작용과유사하다. 즉 RANKL 억제제는체내 osteoprotegerin의작용을대신하여골다공증등의파골세포작용을차단한다. http://www.nature.com/nrrheum/journal/v5/n1/fig_tab/ncprheum0977_f2.html 데노수맙 (denosumab 120 mg, 제품명 : 엑스지바, Xgeva R ), 데노수맙 (denosumab 60 mg, 제품명 : 프롤리아, Prolia R ) Denosumab은 RANKL에대한인간단클론항체로서, 파골세포의활성화 ( 분화 ) 를촉진시키는세포막단백질 RANKL을억제하여골파괴를줄여주고골량및골강도를증가시키는작용을한다. Denosumab 용량에따라엑스지바 (120 mg) 는 2013년미 FDA와국내에서고형암의골전이및골거대세포종 에승인되었다. 또한프롤리아 (60 mg) 는미 FDA에서 2010년 골다공증및골소실치료, 2010년 골절발생고위험도인폐경후여성골다공증, 2011년 안드로겐차단요법을받고있는비전이성전립선암환자및아로마타제저해제보조요법을받고있는여성유방암환자의골소실치료 및 2012년 9월 골절발생고위험도인남성골다공증환자의치료 에승인되었다. CTLA-4 (CD152) 억제제란어떤약제인가? CTLA-4 ( 세포독성 T 림프구항원-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CD152) 암세포는항원을생산하는데, 이들항원은항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 에의해인지되고림프절에서 CTL (cytotoxic T lymphocyte) 에제시된다. 그런데비정상적으로수지상세포의억제신호 (inhibitory signal) 가 CTLA-4에전달되는경우, CTLA-4는 CTL 표면에있는항원으로 CTL의세포독성작용을억제시켜암세포가생존하도록돕는다.
10/30 또한 T 세포가활성화되어면역반응을나타내기위해서는동시에 APC 에 T 세포에주요조직적합유전자복 합체 (major histocompatibility complex, MHC) 와 CD80 또는 CD86 (B7-1 또는 B7-2) 와같은두신호를 보내결합하여야한다. 작용기전 CTLA-4 항체는 CTLA-4 수용체와결합하여억제신호의전달을차단함으로써 CTL의암세포파괴작용을유지시킬수있으므로암치료에사용한다. 즉, T 세포는암세포를인지하고파괴하는기능을가지고있지만, 이를억제하는기전은암세포파괴과정을차단한다. Ipilimumab은억제기전을중단시켜 T 세포가암세포를계속파괴할수있도록도와주는역할을한다. 이필리무맙 (ipilimumab, 제품명 : 여보이주, Yervoy R ) Ipilimumab은 CTLA-4를표적으로하는재조합인간단클론항체이며, 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor) 라고도하고수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료에사용한다. https://newdrugapprovals.org/2013/09/30/ipilimumab-yervoy-battles-melanoma-but-can-it-become-a-blockb uster/
11/30 PD-1 억제제란어떤약제인가? PD-1 (programmed cell death-1, programmed cell death protein 1, CD279) PD-1은세포표면수용체로면역글로불린상과 (immunoglobulin superfamily, IgSF) 에속하고 T 세포와 pro-b cell 표면에발현되어있으며두개의리간드 (PD-L1와 PD-L2) 가있다. PD-1는면역검문소 (immune checkpoint) 로의기능을하며 T 세포의활성을차단함으로써면역체계를하향조정하는중요한역할을하는데이는자가면역 (autoimmunity) 을감소시키고자기관용 (self-tolerance) 을증진시킨다. 작용기전 PD-1 항체는 PD-1 수용체에결합하여두가지기전을나타내는데, 림프절에있는항원특이적 T 세포 (antigen specific T-cell) 의세포사멸 (apoptosis, programmed cell death) 을증진시키고아울러조절 T 세포 (regulatory T cell, suppressor T cell) 의세포사멸을감소시킨다. 따라서 PD-1 억제제는종양을방어하기위한면역체계를활성화시키는작용을한다. 즉, 인체면역세포 (T 세포 ) 를비활성화시키기위해암세포에서분비되는특정단백질 (PD-L1) 과면역세포의단백질 (PD-1) 의상호작용을차단해 T 세포가암세포를보다잘인식하고강력하게암을억제하게한다.. http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/immune-checkpoint-inhibitors-bring-new -hope-to-cancer-patients/20067127.article 치료약제 니볼루맙 (nivolumab, 옵디보주, Opdivo R ) / 펨브롤리주맙 (pembrolizumab, 제품명 : 키트루다주,
12/30 Keytruda R ) Nivolumab은 PD-1을매개로하는림프구음성조절 (PD-1과 PD-L1 및 PD-L2 리간드사이의상호작용 ) 을차단하는재조합인간화항PD-1 단일클론항체 (IgG4) 로서 2014년세계최초로승인받은 PD-1 표적면역항암제이다. Nivolumab과 pembrolizumab은면역력을증강시켜암세포를이물질로인식해이를제거하는작용기전을가지고있으며전이성흑색종및국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료에승인되었다. < 면역조절제 > TNF-α 억제제란어떤약제인가? TNF-α (tumor necrosis factor-α, 종양괴사인자 ) 세균감염이있는환자에서발견되는세균배양액을암환자에게주사하여종양괴사가일어나는것을확인하면서, 이 cytokine을 TNF라하였다. TNF에는활성화대식세포가분비하는 TNF-α와 T 세포에서분비하는 TNF-β가있는데, TNF는암세포를죽일뿐만아니라정상세포에도작용하여식균작용, T 세포의활성화작용및 B 세포의항체생산을위한보조인자로도작용한다. 하지만 TNF 과잉등의이상현상은염증이나알레르기, 암발생을초래한다. 작용기전 http://www.protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v79/full/79121605.html
13/30 TNF-α 항체는 TNF-α와결합하여 TNF-α의생물활성 [ 전 ( 前 ) 염증성 cytokine 유도, 백혈구이주의증가, 중성구및호산구기능의활성화, 간에서급성반응물질유도등 ] 을중화 (neutralization) 시킨다. 따라서, TNF-α와 p55 및 p75 TNF 수용체와의결합을저해하고보체존재하에서표면 TNF-α 발현세포를용해시켜류마티스관절염의활액에서염증유발및관절파괴를억제한다. 류마티스관절염, 강직성척추염, 크론병등은우리몸의면역체계에이상이생겨면역체계가스스로를적으로인식해공격하는자가면역질환이며 TNF-α 등과같은 cytokine ( 세포간신호전달물질 ) 이몸속에서과다하게생성되어발병하는것으로알려져있다. 이런연구를바탕으로 1998년 TNF-α 억제제 etanercept가개발되었고, 이후 infliximab, adalimumab 등이뒤를이었다. 에타너셉트 (etanercept, 제품명 : 엔브렐프리필드주, Enbrel R PFS) Etanercept는 IgG1의 Fc 가변부위에재조합 soluble TNF receptor 2를결합한융합단백질 (fusion protein) 로류마티스관절염치료에있어최초의생물학적제제이다. TNF는세포막에존재하는 TNF 수용체와결합해염증을일으키는신호를보내는데, etanercept는이수용체와형태가유사한물질을몸안으로공급함으로써 TNF가수용체에결합하기전에 soluble TNF 수용체와먼저결합해염증신호를차단한다. 즉, 다른 TNF-α 억제제가항원-항체반응에따라 TNF 자체를없애는방식이라면 etanercept는 TNF가수용체에도달하는것만을차단한다는특징이있다. Etanercept는 TNF-α 억제제들중용량증가가필요하지않은유일한제제로, 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선성관절염, 건선등에사용되고있다. 특히소아특발성관절염, 소아건선, 활동성소아특발성관절염에대한적응증도갖고있다. 인플릭시맙 (infliximab, 제품명 : 레미케이드주, Remicade R ) Infliximab은항원결합부위가있는가변부위 (variable region) 의경우마우스항체, 그리고나머지불변부위 (constant region) 는인간항체로부터유래된키메라단일클론항체로서 DNA 재조합기술과 phage display 기술을적용하여개발되었다. Infliximab은 1998년크론병치료제로미 FDA 승인을받았으며, 그후적응증이지속적으로확대되어현재는류마티스관절염, 강직성척추염 (ankylosing spondylitis), 건선성관절염 (psoriatic arthritis), 궤양성대장염 (ulcerative colitis) 등의치료에사용되고있다. 미국에서의특허가 2013년에만료됨에따라세계적으로많은레미케이드바이오시밀러가개발되고있으며우리나라에서는세계최초의항체의약품바이오시밀러인램시마 ( 셀트리온, 2012) 를비롯하여렌플렉시스 ( 삼성바이오에피스, 2015) 두개의제품이승인받았다. 아달리무맙 (adalimumab, 제품명 : 휴미라주, Humira R ) Adalimumab 은최초의완전인간단클론항체로 phage display 기술을적용하여개발되었고 CDR 에돌연
14/30 변이를일으켜친화력을증강시키는전략이사용되었는데친화력이증강된후보분자의선별에는 SPR (surface plasmon resonance) 원리를적용한시험법이활용되었다. Adalimumab은 2002년류마티스관절염치료제로미 FDA 승인을받았으며, 그후적응증이지속적으로확대되어레미케이드와유사하게크론병, 강직성척추염, 건선성관절염, 궤양성대장염등의치료에사용되고있고세계의약품시장에서매출순위 1위를차지하고있다. 골리무맙 (golimumab, 제품명 : 심퍼니프리필드시린지주, Simponi R PFS) Golimumab 은완전인간단클론항체로서류마티스관절염, 건선성관절염, 축성척추관절염및궤양성대 장염에승인되었다. IL-6 억제제란어떤약제인가? IL-6 IL-6는류마티스관절염환자에서관절및주변조직을손상시키는염증반응을일으킬수있는항체생산에관여하는호르몬유사단백질이다. 류마티스관절염의대표적인병리학적변화는활막에서관찰할수있는데활막이비후되면서융모성형태로관절내로돌출되는양상을보인다. 작용기전 IL-6 항체는 soluble IL-6 수용체와막결합 (membrane-bound) IL-6 수용체에결합하여 IL-6 의막통과 (transmembrane) 신호전달을차단한다. 치료약제
15/30 토실리주맙 (tocilizumab, 제품명 : 악템라피하주사, Actemra R ) Tocilizumab 은재조합인간화항 IL-6 수용체단클론항체로서류마티스관절염, 전신형소아특발성관절염 및다관절형소아특발성관절염에승인되었다. CTLA-4 억제제란어떤약제인가? CTLA-4( 세포독성 T림프구항원-4, cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen-4, CD152) CTLA-4는 CD28과유사한구조를가지고있는항원으로 T 세포가활성화되었을때일과성으로발현되는 T 세포활성항원의일종이다. T 세포가활성화되어면역반응을나타내기위해서는항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 가 T 세포에주요조직적합유전자복합체 (major histocompatibility complex, MHC) 와 CD80 또는 CD86(B7-1 또는 B7-2) 과같은두신호를보내결합하여야한다. 작용기전 CTLA-4 항체는 CD80 또는 CD86 과결합하여 T 세포를활성화시키는 2 차전령을차단하여 T 세포활성화 를억제하여 TNF-α, interferon-α, IL-2 등 cytokine 생산을저해함으로서류마티스관절염의활액내염증을 경감시킨다. http://colgateimmunology.blogspot.kr/2013/12/autoimmunity-rheumatoid-arthritis-and.html 치료약제 아바타셉트 (abatacept, 오렌시아서브큐프리필드시린지, Orencia Subq R PFS) Abatacept 는인간 IgG1 항체의변형된 Fc 영역에 CTLA-4 의 extracellular polypeptide 영역을융합 (CTLA-4-Ig) 시킨 fusion protein ( 융합단백질 ) 으로, 중등증에서중증의활동성류마티스관절염에승인되었 다. IL12/23 억제제란어떤약제인가?
16/30 IL-12/IL-23 p40 IL-12는 T 세포를활성화하여체내염증반응을일으키는 cytokine이다. IL-12는활성화된항원제시세포 ( 수지상세포, 대식세포 ) 에의해생산되는데 Th1 세포반응을증진시키고 T 또는 NK 세포에의한 IFNγ 생산의강력한유도제이다. IL-23은 IL-12에합쳐진이형이량체 (heterodimeric) cytokine이다. 작용기전 IL-12/IL-23 p40 항체는 IL-12/IL-23 에있는 p-40 subunit 과결합하여 IL-12/IL-23 이수용체에결합하는것 을방해함으로써염증의진행을막는다. http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n7/full/nbt.1903.html?type=access_denied 치료약제 우스테키누맙 (ustekinumab, 제품명 : 스텔라라프리필드주, Stelara R Prefilled) Ustekinumab 은 IL-12/23 의 p40 소단위에결합하는인간단클론항체 (IgG1) 로 Th1 림프구와 Th17 림프구 의분화에작용하며이후의 cytokine 에의해진행되는중증의판상건선, 건선성관절염에사용한다. IL-17A 억제제란어떤약제인가? IL-17A IL-17은 전염증성 (pro-inflammatory) cytokine으로 IL-17A부터 IL-17F까지 6가지 종류가 있으며 IL-17A가전형적인타입 (prototype) 이다. T 면역세포에서분화된 Th17로부터생성된 IL-17A는 IL-17A 수용 체에결합하여각질형성세포 (keratinocyte, KC) 를과분화시키고건선병변을두껍게한다. 작용기전 IL-17A 항체는 Th17 의하부산물인 IL-17A 에선택적으로결합하여중화시키는데염증성 IL-17A 를중화시켜
17/30 병변의각질화를억제하는작용을한다. IL-17A 는염증반응과세포분화에관여하는 cytokine 으로건선 (psoriasis) 외에도건선성관절염 (psoriatic arthritis), 강직성척추염 (ankylosing spondylitis) 등다른면역질환의원인으로도꼽히고있다. 치료약제 www.esciencecentral.org 세쿠키누맙 (secukinumab, 코센틱스센소레디펜, Cosentyx Sensoready R Pen) Secukinumab은 IL-17A를억제하는완전인간단클론항체 (IgG1) 이다. 2015년 1월미 FDA에서 중등도에서중증의판상건선, 11월유럽 EMA에서 건선성관절염과강직성척추염 치료에승인되었다. 이후 2016 년미 FDA에서 건선성관절염과강직성척추염 치료에도승인되었다. 국내에서는 2015년 판상건선 ( 광선요법또는전신치료요법 ( 생물학적요법포함 ) 을필요로하는성인에서중등도에서중증의판상건선치료 ) 에승인받았고, 추가하여 2016년 2월 건선성관절염 ( 기존 DMARD 치료에대한반응이적절하지않은활동성건선성관절염을가진성인환자의치료. 이약은단독또는메토트렉세이트와함께투여할수있다 ) 와 강직성척추염 ( 기존치료에대한반응이적절하지않은활동성강직성척추염을가진성인환자의치료 ) 에도승인받았다. IL-2 억제제란어떤약제인가? IL-2 (interleukin-2) IL-2는 cytokine의신호를전달하는분자단백질의한종류로서, 백혈구 ( 림프구 ) 의활동을조절한다. IL-2는미생물감염에대한인체의자연적인방어를담당하고, 외부침입물질을구분한다. IL-2는 T 세포표면의 IL-2 수용체에결합하여면역을활성화시킨다.
18/30 작용기전 IL-2 항체는 T 세포의 IL-2 수용체 α 사슬 (CD25) 과결합하여 IL-2 에의한림프구활성화를억제함으로ㅆ면역 활성을억제한다. https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s36000/36734/img/fig1.jpg 바실릭시맙 (basiliximab, 제품명 : 씨뮬렉트주, Simulect R ) Basiliximab은활성화된림프구의 IL-2 수용체 α 사슬 (CD25) 에특이적으로결합하여저해하는키메라단클론항체로성인의경우신장이식시사이클로스포린및코르티코스테로이드등의면역억제제와병용하거나, 사이클로스포린, 코르티코스테로이드및아자치오프린또는마이코페놀레이트모페틸등의 3종면역억제제와병용하여급성장기거부반응예방에승인되었다. BLyS (BAFF) 억제제란어떤약제인가? BLyS (BAFF) BLyS (B-lymphocyte stimulator) 또는 BAFF (B-cell activating factor) 는 B 세포를활성화시켜정상적인면역반응을유지하는역할을하지만, 과도발현 (overexpression) 은자가면역 B 세포의증식과생존을일으켜전신홍반성낭창 (systemic lupus erythematosus, SLE) 과같은자가면역질환을일으킨다. 작용기전 BLyS (BAFF) 항체는 B 세포표면에있는 soluble BLyS (BAFF) 와결합하여 BLyS (BAFF) 의자기사멸을유도
19/30 한다. https://lupusadventurebetweenthelines.wordpress.com 벨리무맙 (belimumab, 제품명 : 벤리스타주, Benlysta R ) 벨리무맙은 BLyS (BAFF) 에대한인간단클론항체로서자가항체양성인활동성전신홍반성루푸스성인환자의치료에승인되었다. Integrin α 4 β 7 억제제란어떤약제인가? Integrin α 4 β 7 Integrin은세포접착및세포와세포의상호작용에관여하는세포막수용체의총칭이다. 처음에는닭의섬유아세포복합체를 integrin이라명명하였지만점차유사한수용체군을총칭하여 integrin family라고하였다. Integrin을매개로하여, 세포밖의기질이나다른세포가갖는정보가세포내로전해지지만다른한쪽에서는세포내에있는 integrin 조절인자등이 integrin의세포내부와상호작용하여세포외부에있는배위자와의친화성을조절한다. 즉, 일반적으로정보는세포밖에서안으로전달되는데세포안에서밖으로의전달도존재한다는점이며, 이는생물학적기능면에서는창상의치유, 지혈, 식작용, 생체방어, 분화, 세포골격의구축에관여하는것으로알려져있다. 장내염증의발생과유지에는장점막으로의백혈구이동과부착인자발현의증가로면역세포가염증부위로모이도록하는단계가반드시필요하다. 부착인자에는 E-selectin, intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, ICAM-2, 혈관세포접착분자-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), 점막단백질세포
20/30 접착분자 -1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1) 등이있다. MAdCAM-1 은주로혈관과위장관계림프절에서발현되며, α 4 β 7 integrin 은순환하는백혈구의일부에서발 현된다. 이들세포는궤양성대장염과크론병에서염증프로세스의매개역할을하는것으로알려져있다. 작용기전 베돌리주맙 (vedolizumab, 제품명 : 킨텔레스주, Kynteles R ) Vedolizumab은 α 4 β 7 -integrin에대한 IgG1 인간화단일클론항체로서, gut-trophic α 4 β 7 heterodimer integrin (lymphocyte Peyer's patch adhesion molecule-1, LPAM-1) 에특이적인길항작용을통하여 α 4 β 7 이 MAdCAM-1 및 fibronectin에결합하는것을억제하지만, VCAM-1에결합하는것은억제하지않는특징이있다. Vedolizumab은 α 4 β 7 을억제하는방식으로특정림프구의장조직침투능력을제한할수도있으므로장선택적항염작용 (gut-selective anti-inflammatory activity) 을가지고있다. 종양괴사인자알파 (tumor necrosis factor-α) 억제제치료에반응을나타내지않거나, 반응이없어지거나, 또는내약성이없는성인환자에서중등도에서중증의활성궤양성대장염, 활성크론병의치료에승인되었다. < 기타 > IgE 억제제란어떤약제인가? IgE (immunoglobulin E) IgE는제1형과민반응에서필수적인역할을하고다양한알레르기질환 ( 알레르기천식, 부비동염, 알레르기비염, 아토피성피부염, 식품알레르기등 ) 을일으킨다. IgE의 IgE 합성경로와 IgE-매개성알레르기 / 염증경로 (IgE-mediated allergic/inflammatory pathway) 는알레르기천식의중요한발병경로이고, 이경로는치료를위해중요한표적이된다. B 세포의분화또는성숙경로는궁극적으로 IgE 분비형질세포 (IgE-secreting plasma cell) 를생산하는데, 이는 IgE 제시 B 림프아세포 (IgE-expressing B lymphoblast) 를
21/30 만드는중간단계이며 IgE 제시기억 B 세포 (IgE-expressing memory B cell) 에도관여한다. 작용기전 IgE 항체는 mast cell 및 basophil 표면의 FcεRI 수용체에결합하여혈중내 IgE의수치를낮추며 IgE와수용체의결합을차단하여염증세포의탈과립을억제한다. 따라서, 알레르기반응매개인자 (histamine, leukotriene, chemotactic factor IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF) 의유리를억제한다. http://www.nature.com/nrd/journal/v2/n11/fig_tab/nrd1224_f8.html 오말리주맙 (omalizumab, 졸레어, Xolair R ) Omalizumab은천식및알레르기반응에관련된 IgE에특이적으로결합하는인간화단클론항체이며혈청 IgE 농도가상승한환자에서제한적으로사용할수있는최초의항 IgE 항체이다. 따라서혈청 IgE가상승되어있는심한알레르기성천식환자에사용할수있으며, 증상악화, 증상완화제사용횟수및스테로이드의용량을감소시킨다. IL-5 억제제란어떤약제인가? IL-5 기도의호산구성염증은천식의병인에중요한역할을하며, 천식악화의빈도는기도의염증과밀접한관계가있어보인다. 호산구성염증은 Th2 cytokine에의해촉진된다. Th2 cytokine은혈액과조직호산구의조절에중요한역할을한다. Th2 cytokine 중 IL-5는골수에서호산구의분화와활성화를위해중요한역할을
22/30 하며, 화학주성 (chemotaxis), 미리형성된독성과립구단백질과매개물질의방출, 그리고 cytokine 합성을 초래한다. 특히 IL-5 는가장선택성이높다고알려진호산구 cytokine 이다. 작용기전 IL5 항체는호산구세포표면에표현된 IL-5 수용체복합체 α-chain에높은특이성과친화성으로결합하여 IL-5 신호전달과말초혈액및조직호산구의과잉표현을차단한다. 따라서, 폐에서 IL-5를중화하여호산구성염증을감소시킴으로써천식의악화를감소시키고천식의조절을개선시킨다. 즉, 호산구성장, 활성화, 생존을촉진하는주요인자인 IL-5가그수용체에결합하는것을막아염증경로를방해한다. 치료약제 https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s40000/40244/img/fig1.jpg 메폴리주맙 (mepolizumab, 누칼라, Nucala R ) Mepolizumab은 IL-5 길항제인간화단클론항체 (IL-5 antagonist humanized monoclonal antibody, IgG1 kappa) 이며, 햄스터난소세포에다유전자재조합 DNA 기술로만들어졌다. IL-5를표적으로삼는생물학적제제로서는유일하게승인받은약제이다.
23/30 Mepolizumab은 2015년 11월미 FDA로부터 호산구표현형 (eosinophilic phenotype) 을가지고있는 12 세이상의중증천식환자의추가유지치료 (add-on maintenance treatment) 에승인되었으며, 기존지속성천식치료제와함께중증천식수반호흡곤란병력을가진환자에사용할수있다. 이어유럽의약품청 (EMA) 은 중증불응성 (refractory) 호산구성천식성인환자의추가요법 (add-on therapy) 으로승인되었다. 국내에는 2016년 4월성인의중증호산구성천식 (severe eosinophilic asthma, SEA) 치료제로 치료시작시혈중호산구 150 cells/ μl이상또는치료시작전 12개월이내에혈중호산구 300 cells/ μl이상의중증호산구성천식을앓고있는성인환자에게천식치료의추가유지요법 으로승인되었다. VEGF 억제제란어떤약제인가? VEGF (vascular endothelial growth factor, 혈관내피세포성장인자 ) VEGF는혈관내피세포표면의 VEGF 수용체 1 (VEGFR1) 과 VEGF 수용체 2 (VEGFR2) 와결합하여혈관내피세포의증식, 이주 (migration) 및관 (tubular) 의형성을일으켜기존의혈관 (pre-existing vessel) 으로부터새로운혈관을만드는신생혈관형성 (angiogenesis) 을유도한다. http://jgo.amegroups.com/article/viewfile/979/html/5988 작용기전 Ranibizumab 은 VEGF-A 항체로서 VEGF-A 와선택적으로결합하여 VEGF 수용체 (Flt-1 또는 KDR) 와의결
24/30 합을저해한다. 이를통해 VEGF-매개혈관내피세포의증식을억제함으로써 VEGF에의한망막내신생혈관형성을저해시킨다. 반면 aflibercept는 VEGF-A와 -B 및 PGF (placental growth factor) 에도작용하므로 ranibizumab보다비선택적으로작용하며순환하는 VEGF와결합하여 VEGF trap eye (VTE) 와같이작용한다. 라니비주맙 (ranibizumab, 제품명 : 루센티스주, Lucentis R ) / 애플리버셉트 (aflibercept, 제품명 : 아일리아주, Eylea R ) Ranibizumab은재조합인간화단클론항체 (IgG1) 의 Fab ( 항체절편의약품 ) 로서 VEGF-1 억제제이며, aflibercept는 IgG1의 Fc 가변부위에재조합 VEGF 수용체 1과 2를결합한 fusion protein으로 ranibizumab 보다비선택적으로작용하는 VEGF-1, -2 억제제이며 PGF (placental growth factor) 에도작 용한다. Ranibizumab과 aflibercept는안구유리체내에직접주사 ( 유리체강내주사, intravitreal injection) 하여투여하며, VEGF-A와선택적으로결합해망막내에서비정상적인신생혈관이자라나는것을막아주고삼출물누출을막음으로써시력저하를막고나아가시력을회복시키는효과를보인다. 혈관신생에따른노화관련습성황반변성 (age-related wet macular degeneration, AMD) 과망막중심정맥폐쇄성 (central retinal vein occlusion, CRVO) 및망막분지정맥폐쇄성 (branch retinal vein occlusion) 에의한황반부종에사용한다. Aflibercept는전이성결장직장암환자에서 FOLFIRI와병용투여하도록승인받았다. Receptor GpⅡb/Ⅲa 억제제란어떤약제인가? Receptor GpIIb/IIIa (glycoprotein IIb/IIIa) GPIIb/IIIa ( 또는 integrin αiibβ3) 수용체는세포접착에관여하는수용체 (integrin) 로혈소판표면에존재하는데, 세포밖의 fibronectin과세포안의세포골격에결합하여세포안팎을연결통합함으로써혈소판을응집시킨다. 작용기전 GPIIb/IIIa 수용체항체는 GPIIb/IIIa 수용체에결합하여 aspirin 과유사하게혈소판응집을억제하고 heparin 과유사하게혈전생성을억제한다.
25/30 http://www.medicinehack.com/2012/01/abciximab-mechanism-of-action.html 압식시맙 (abciximab, 제품명 : 리오프로주, Reopro R ) Abciximab은혈소판표면에있는 GP IIb/IIIa 수용체에대한면역글로불린의 Fab 절편의약품으로혈소판응집억제제이다. 주로관상동맥내에생성된혈전방지에사용한다. Epitope in the F protein of RSV 억제제란어떤약제인가? Epitope in the F (fusion) protein of RSV (respiratory syncytial virus) RSV는 Paramyxoviridae에속하는호흡기세포융합바이러스로서만 2세까지의소아에서감염이잘되며, 주로모세기관지염과폐렴으로진행된다. 유아가 RSV에감염될경우사망위험률이증가하고, 미숙아와, 만성폐질환, 선천성심장질환을보유한고위험군아기가 RSV에감염되면심각한합병증이유발될수있다. 계절별로는매년가을부터초봄사이에가장많이발생하며놀이방, 사람들이많은환경에노출될경우감염률은더높다. Epitope in the F protein of RSV (RSV 융합단백질에있는항원결정기 ) 는 RSV 표면위의특정수용체와결합하는항원의부위로 RSV가활성화하는데필요하다. 작용기전 RSV 융합단백질에있는항원결정기의항체는 RSV 의항원결정기에결합하여 RSV 로인해입원이필요한 심각한하기도질환을예방한다. 치료약제 팔리비주맙 (palivizumab, 제품명 : 시나지스주, Synagis R ) Palivizumab 은 RSV 융합단백질항원성부위의항원결정기에대한인간화단클론항체로서 RSV 질환에대
26/30 한위험이높은소아에서 RSV로인해입원이필요한심각한하기도질환의예방에승인되었으며, 특히재태기간 35주이하로태어나고 RSV 계절시작시점에생후 6개월이하인소아, 최근 6개월이내에기관지폐이형성증 (bronchopulmonary dysplasia) 치료가필요했던만 2세이하의소아및혈류역학적으로 (hemodynamically) 유의한선천성심장질환이있는만 2세이하소아의경우사용된다. Complement C5α-chain 억제제란어떤약제인가? Complement C5α-chain Complement (C, 보체 ) 성분중 C5는 C5a의경우 anaphylaxis 활성을유발하여염증을일으키고, C5b는막공격복합체 (membrane attack complex, MAC) 를형성한다. 특히보체체계가활성화되면 C5는강력한전혈전성 (prothrombotic) 과전염증성 (proinflammatory) 의강력한아나필라시스독소 (anaphylatoxin) 인 C5a 로되면서용혈현상을일으킨다. 작용기전 Complement C5α-chain 항체는특이적으로 C5 말단부위에결합하여후기단계의보체연쇄증폭반응 (complement cascade) 의활성화를억제시킴으로ㅆ C5a에의한염증효과완화와 C5b에의한 MAC 생성방해로인한용혈을억제한다. 하지만 C3 보체와는결합하지않으므로 opsonization 작용, 항감염력및면역복합체청소기능은유지된다. 에쿨리주맙 (eculizumab, 제품명 : 솔리리스주, Soliris R ) Eculizumab은 complement C5α-chain과결합된재조합인간화단클론항체 (IgG2/4) 로서발작성야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 환자의용혈감소와보체매개성혈전성미세혈관병증을억제하기위한비정형용혈성요독증후군 (atypical Hemolytic Uremic Syndrome, ahus) 의치료에사용한다. Integrin-α4 억제제란어떤약제인가?
27/30 Integrin-α4 (very late antigen-4, VLA-4) Integrin-α4 항체는 integrin-α4와수용체와결합하여 T 림프구표면의 α4 integrin-α4β1 부착을저해한다. 이를통해혈류로부터만성국소염증부위 ( 중추신경수초 ) 로의 T 림프구이동을방해함으로써염증발생을억제하고염증손상을경감시킨다. 작용기전 Integrin-α4 항체는백혈구표면의부착분자 (adhesion molecule) 인 alpha-4 integrin (CD49) 에결합하여백혈구와혈관내피세포가결합하지못하게하고, 활성화된 T 세포의혈액-뇌장벽 (blood-brain barrier, BBB) 통과를억제시켜중추신경계로들어가지못하게차단한다. http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n2/fig_tab/nrd1637_f1.html Ÿ나탈리주맙 (natalizumab, 티사브리주, Tysabri R ) Natalizumab은단구나 CD4+ T 세포등에존재하는 α4β1 및 α4β7 integrin 수용체에특이성을지닌재조합인간화단클론항체 (IgG4) 로서진행성다병소성백질뇌증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 발생으로시판중지되었다. 그후 2008년미 FDA는크론병에승인한바있으나국내에는다발성경화증 (multiple sclerosis) 에만승인되었다. CD-52 억제제란어떤약제인가?
28/30 CD52 CD52 는성숙된 B 세포와 T 세포, NK 세포, 단구, 대식세포및남성생식계조직의표면에존재하는세포막 비면역조절항원으로세포들이자유롭게순환할수있도록항부착작용 (anti-adhesion) 을한다. 작용기전 CD52 항체는소집단과립구표면의 CD52와결합하여백혈구세포의항체의존성세포독성 (ADCC) 을유도한다. 다발성경화증에서손상된염증과정을일으키는것으로추정되는 T 세포와 B 세포의순환을대폭감소시키며다른면역세포에미치는영향은매우적다. 따라서급성항염증효과에의해즉각적으로 T 세포와 B 세포가특이한패턴으로지속적으로재증식하며, 이를통해잠재적으로다발성경화증의질환활성을감소시키는방향으로면역체계가재균형을이루게된다. https://www.dovepress.com/intractable-and-highly-active-relapsing-multiple-sclerosis-ndash-role--peer-reviewed-fu lltext-article-ndt 알렘투주맙 (alemtuzumab, 렘트라다주, Lemtrada R ) Alemtuzumab은주로 T 세포와 B 세포에많은단백질인 CD52를선택적으로표적화하는인간화단클론항체로서임상또는영상적특징으로정의된활성상태의재발완화형다발성경화증성인환자의치료에사용한다. Dabigatran 역전제란어떤약제인가?
29/30 Dabigatran Dabigatran ( 제품명 : 프라닥사, Pradaxa R ) 은새로운경구항응고제 (new oral anticoagulant, NOAC) 로서 thrombin (factor IIa) 을억제하여 fibrin의생성을직접억제하는 thrombin 억제제 (direct thrombin inhibitor, DTI) 이다. NOAC은많은장점을가진약제이지만환자가복용을제대로하고있는지를평가할수있는모니터링방법이미흡하고, 급하게약제의효과를반전시켜야할순간에적절한해독제가없다는점등이단점이다. 작용기전 Dabigatran 항체는 dabigatran 과결합하여 dabigatran 복용환자에게응급수술및긴급처치또는생명을 위협하거나조절되지않는출혈발생항응고효과를역전하게한다. http://anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?articleid=2441323 이다루시주맙 (idarucizumab, 제품명 : 프락스바인드주사제, PRAXBIND R ) Idarucizumab은항응고제해독제 (antidote) 로서 dabigatran 항응고작용의역전 (reversal) 을위해설계한인간화단클론항체이다. Idarucizumab은응급상황에서는 12시간보다더빠른시간내에수술을해야하는점을고려할때즉각적인역전효과를바탕으로혈액응고수준을빠르게정상화하여필요한경우수술을빠르게받을수
30/30 결론 Hybridoma 제조기술을이용하여생산한최초의항체의약품은마우스단클론항체였다. 하지만표적항원에대한특이적결합력으로인체에적용할경우, 항체단백질자체가면역원으로작용하여예기치못한부작용을일으킬수있다. 이에따라항체단백질로부터마우스유래부위를줄이려는노력의결과로키메라단클론항체, 인간화단클론항체, 인간단클론항체등과같은유형의항체의약품들이등장하게되었다. 이러한항체의약품의발전은 DNA 조작기술의발전이크게기여하였다. 최근에는항체의약품의효능및안정성을향상시키는다양한항체공학적기술 ( 예를 들면, 빠른흡수를위해 항원결합부위만을사용하는항체, 하나의분자에다양한항원들에대한결합능을부여한융합항체, 항체와독성약물의장점을결합시킨항체-약물복합체, 그리고안정성향상을위해당구조를변화시킨항체의약품등 ) 들의발전이급속하게진전되고있다. 현재세계의약품시장에서항체의약품이차지하는비중은약 8% 에불과하지만세계적으로매출 10대의약품중항체의약품이 6개를차지하고있으며 1위제품도항체의약품 ( 아달리무맙, 휴미라 R ) 이다. 앞으로, 항체의인간화를포함하여항체공학기술을적용한효능및안정성의향상, 조각항체의등장, 다종결합능항체개발, 약물과의복합체개발, 면역글로불린이외의골격사용등이성공적으로임상에적용된다면질병의치료에항체의약품의역할은가장중요할것이다. 참고자료 식약처허가사항항체의약품개발기술동향 ( 식약처 ) 2015 항체의약품개발동향보고서 ( 식약처 ) 2013 치료용항체의개발동향, KSBMB NEWS 6월호기타인터넷자료