BRIC View 2019-T05 BRIC View 동향리포트 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 홍익대학교 E-mail: dhyun8919@naver.com / heejinjeong@hongik.ac.kr 요약문 과거에는기적없이는고칠수없는불치병으로여겨졌던암은, 최근의의과학기술의발전에의해점점완치율이높아지고있다. 이러한암치료의새로운패러다임으로자리매김하고있는것이바로면역항암요법 ( 암면역치료, cancer immunotherapy) 이다. 지미카터전미국대통령이면역항암제로암을완치했다는소식을통하여일반대중에게그유용성이더욱널리알려졌으며, 2018년노벨상소식과함께면역항암제치료효과에대한기대가더욱높아지고있다. 본기고에서는면역항암제에대한개념을알기쉽게설명함을시작으로하여면역관문억제제를바탕으로한최근의면역항암제개발현황에대해정리하였다. Key Words: 면역항암제, 면역관문억제제, 면역관문인식항체, CTLA-4, PD-1, PD-L1 목차 1. 서론 2. 본론 2.1. 면역세포및면역체계 2.2. 면역관문억제제 2.2.1. 항 CTLA-4 항체 2.2.2. 항 PD-1 항체 2.2.3. 항 PD-L1 항체 2.3. 병용투여의확대 3. 결론 4. 참고문헌 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 1 / 9
1. 서론 암정복을위한암치료제의개발을위한노력이끊임없이이어지고있다. 특히최근에인체의면역시스템을이용해새롭게개발된면역항암요법의치료효과가입증되면서기존의화학치료제및표적치료제를사용하였던항암치료요법은면역치료제를이용하는면역항암요법으로페러다임시프트가진행되고있다. 통상적으로이루어지는항암치료는수술을통한종양절제법이다. 이때절제전의종양크기축소또는절제후의잔존암세포사멸및재발방지를목적으로방사선치료및화학치료가병행된다. 제 1세대항암치료제 (1970년대 ~) 로일컬어지는방사선치료및화학치료모두암세포가무한대로분열증폭하는과정을방해함으로서암세포의사멸을유도한다. 하지만방사선치료는높은에너지의방사선을쬐기때문에 DNA에손상을일으키고이것이정상세포의사멸까지도유도하게된다. 또한세포분열과정을저해하는독성화학물질을투여하는화학치료법의경우도암세포특이적으로세포분열을저해하는것이아니기때문에정상세포가지도분열이저해되어백혈구감소, 탈모등심각한부작용을수반하는문제가제기되었다. 2000년대에들어서정상세포와구분하여암세포만을선택적으로공격하는표적치료제가개발되어, 상기한제1세대항암치료제의부작용을대폭줄일수있는제2세대항암치료제로일컬어졌다. 특정표적단백질에만작용하는표적항암제는암을유발하는단백질에만작용해암세포를선택적으로억제함으로써치료효과를나타낸다. 따라서암의종류에따라유발단백질또는치료효과를나타내는단백질이상이하기때문에타겟단백질의종류에맞는항암제를사용하여야한다. 표적항암제의또다른한계점은암세포가표적항암제에대해내성을획득하는기작을갖고있다는점이다. 즉암세포자신이표적항암제의표적이되지않도록돌연변이를일으키는 면역세포회피능력 을획득하기때문에표적항암제가이를포용하지못하고암세포로인식하지않는다는점이다. 또한암세포가표적단백질이외의단백질을통해생장을이어나간다는점을들수있다. 이러한점을극복하여부작용과내성문제를감소시키고투여를중단해도면역세포가암세포를기억하고지속적으로암세포를공격하는것이가능한제3세대암치료제 (2010년 ~) 가바로면역항암제이다. 면역항암요법은인체의면역체계를활성화시켜자가면역력을높여서면역세포가암세포를 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 2 / 9
공격하도록하는치료법으로, 기존의방사선요법, 세포독성치료제, 표적항암제와작용메커니즘부터가다르다. 기존의항암제는암세포의 DNA 또는발현단백질을타겟으로하여 ( 즉, 암세포가발현하는특정돌연변이유전자혹은변형된단백질 ) 공격하는반면에면역항암제는면역세포의기능에집중하여면역세포의 암세포를공격하는잠재력 을깨우는것이다. 또다른차이점은기존의항암제는암세포자체를타겟으로하지만면역항암제는암세포뿐만이아니라암주변에존재하는세포, 종양미세환경 (tumor microenvironment) 를조절한다. 이러한작용메커니즘의차이는치료효과에도차이를보인다. 1차항암치료제인세포독성항암제는 2~3개월의치료효과를, 2차항암치료제인표적항암제는치료지속기간이 10-12개월을나타낸반면에 3차항암치료제인면역항암제의경우그효과가반응기간을가늠할수없을정도로장기적으로지속된다. 이렇게장기적으로지속가능한효능을갖을수있는이유는바로면역세포의기억능력때문이다. 면역항암제에의해암세포공격기능이향상된면역세포는암세포가그기능및성질을완전히바꾸지않는한처음공격했던암세포를기억하고지속적으로공격한다. 또다른이유는면역항암제는내성에대한우려가적다는점이다. 내성이전혀없다고는말할수없지만투여후 1년이내에내성이나타난다고알려져있는대표적인표적치료제인 EGFR 억제제와비교하였을때면역치료제는투여후내성이생기기까지의기간이길다. 또한부작용이적다는점을들수있다. 표적항암제중에서정상세포에대한독성이가장적다고알려져있는 EGFR 억제제의경우투여환자의 20~30% 가피부트러블, 간지러움등의부작용을경험한다. 물론면역항암제투여환자의 20% 가피로감을경험하며, 10~20% 가피부발진을보이지만간지러움의강도및빈도가표적항암제보다낮다고알려져있다. 이러한점을통하여면역항암제는생존기간을대폭연장시킬뿐만아니라환자의삶의질을높이는효과를갖는다고할수있다. 면역항암제는크게면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor) 와면역세포치료제 (immune cell therapy), 치료용항체 (therapeutic antibody), 항암백신 (anticancer vaccine) 으로분류할수있다. 면역관문억제제는 T 세포억제에관여하는면역체크포인트단백질 (immune checkpoint protein) 의활성을차단하여 T 세포를활성화시켜암세포를공격하는약제로서대표적으로 CTLA-4, PD-1, PD- L1을인식하는항체를사용한다. 면역세포치료제는환자체내의 T 세포를채취하여강화및변형시켜다시체내에주입하여암세포에대한세포성면역을강화시키는약제로 NK 세포치료제, T 세포치료제, CAR-T 세포치료제등이있다. 또한치료용항체는항체-약물결합체가암세포에결합하면약물이유리되어암세포를공격하는약제로서항체-약물접합체 (antibody-drug conjugate, ADC) 를대표적인예로들수있다. 항체-약물접합체는치료용항체에약물을접합시켜암세포들을파괴하도록디자인된다. 즉항체-약물접합체의항체가암세포의표면에발현되는표적분자에반응하면서암세포가약물인독성물질에노출되어사멸되도록하는치료법이다. 마지막으로항암백신은암세포가갖고있는종양특이적항원또는체내전반적인면역반응을향상시킬수있는단백질 / 펩타이드분자를암환자에게투여하여면역체계를활성화시킴으로써체내면역기능이활발하게만들어암세포를공격하도록하는면역치료법이다. 항암백신은암세포의특정항원을대상으로하여암세포특이적면역반응을유도하는특이적항암치료백신 ( 펩타이드백신, DNA 백신, 인유두종바이러스백신등 ) 과체내전반적인면역반응을향상시켜암을치료하는비특이적항암치료백신 (B7, TNF, 사이토카인등 ) 으로나눌수있다. 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 3 / 9
본기고에는암치료에새로운전환점이된면역항암제의작동원리를시작으로, 현재까지 가장활발하게개발되고있는면역관문억제제를중심으로한면역항암제에대하여정리하고 앞으로의전망에대하여기술하기로한다. 2. 본론 2.1 면역세포및면역체계 인체는외부의침입자 ( 바이러스, 독소등 ) 뿐만이아니라내부의해로운변화 ( 암세포돌연변이 ) 로부터스스로를보호하는방어체계를갖추고있으며이러한인체내부의면역조절은수지상세포, T 세포, B 세포, NK 세포로대표되는면역세포의작용에의해이루어진다. 외부물질이체내로들어오거나내부물질이변화되었을때체내의면역시스템을감시하는역할을하는수지상세포 (dendritic cell 또는 antigen presenting cell) 가가장먼저이러한물질을침입자로인식한후조력자 T 세포 (helper T cell) 또는세포독성 T 세포 (cytotoxic T cell) 를끌어당긴다. 세포독성 T 세포는직접적으로침입자를제거하는역할을하고, 조력자 T 세포는 B 세포를유도하여 B 세포가항원에대항하는항체를분비하여침입자항원을제거하고, 침입자항원에대한기억을저장하였다가차후에동일한항원이다시침입하면즉각적으로방어를할수있도록하는기능을갖는다. NK 세포 (natural killer cell) 는정상세포에발현되어있는펩타이드의일종인 MHC1을인지하는기능을갖는데, MHC1이발현되어있지않은세포를비정상세포로판단하여공격한다. 이러한면역세포의기능을조절하여암세포를공격하거나암세포의성장을억제하도록하는것이면역치료법의기본바탕이되는개념이다. 2.2 면역관문억제제 상기한면역세포중에 T 세포의암세포공격기작에대해보다자세히기술하면다음과같다. 인체내부의 T세포는돌연변이암세포에서발현되는종양특이항원을감지하고암세포를제거한다. 즉, 항원제시세포 (APC, antigen presenting cell) 가암세포의일부를항원으로만들어 APC 표면에올려두면이를 T세포가인지하고암세포에대한면역과정을활성화시킨다. 이렇게활성화된 T세포는몸의다른면역기작을활성화시켜몸전체의항암면역기작을촉진하거나직접암세포를사멸시킨다. T 세포의활성화는그세포표면에존재하는 T 세포항원수용체 (TCR) 가항원제시세포 (APC) 의 MHC 분자에결합된항원을인지하는것으로부터시작된다. TCR-MHC 결합을통해항원을인지한후APC에서발현하는 CD80, CD40 등이 T 세포표면의리간드에해당하는 CD28, CD40L 등과동시에결합함으로써 T세포의활성화가이루어진다. 반면에 T 세포상의 CTLA-4와 PD-1은각각 APC상의 CD80/CD86와암세포상의 PD-L1과의결합을통하여 T 세포를비활성화한억제신호를보낸다. 2.2.1 항 CTLA-4 항체 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 4 / 9
제임스앨리슨교수는 T 세포의표면에분포하며 T세포의활성을억제하는단백질인 CTLA- 4에착목하고 CTLA-4에결합하는항체 ( 항 CTLA-4 항체 ) 를사용하여 CTLA-4에의해억제된 T림프구기능을풀어줌으로써정상면역기능이회복됨을유도하여결과적으로 T 세포를활성화시키는효과를밝혀내었다. 앨리슨교수는 1996년에종양마우스모델 ( 종양조직을이식하여인위적으로암을유발시킨실험용쥐 ) 에항 CTLA-4 항체를투입하였을경우, 종양이사라지고항종양효과가지속됨을입증하였다. 그후 2011년에항 CTLA-4 항체를악성흑색종피부암환자에주입한결과약 20~25% 가완치되었다는임상실험결과를바탕으로이항체를사람의암치료제로사용할수있음을제시하였고, 이항체는미식품의약품안전처 (FDA) 승인을얻은최초의항체면역항암치료제이필리무맙 ( 상품명 : 여보이 ) 로써면역관문억제제라하는새로운암치료제의시대를열게되었다. 2011년여보이출시이후 5개의면역관문억제제가출시되었고그이후로수술후재발고위험군을대상하는보조치료제를포함한적응증확대가지속되고있다. 적응증확대와다양한암에대한임상실험이지속되는이유는기본적으로면역관문억제제가암세포에대한인체의면역작용을강화해항암효과를발휘하는원리에근거하기때문에암의종류에관계없이암전체에대해효과를발휘할수있기때문이다. 양대면역관문억제제개발사인 BMS에서는향후 50여개, MSD에서는 90여개수준으로적응증을확장할계획임을발표하였다. 2.2.2 항 PD-1 항체 혼조타스쿠교수는 1992년 T 세포의표면에분포하여 programmed cell death( 예정된세포자멸사 ) 를유도하는단백질인 PD-1 (Programmed cell Death-1) 을발견하였고 PD-1 이상현상이사람의자가면역질환과관련됨을밝혀내었다. 2001년골든프리먼교수가 PD-1 리간드인 PD-L1 (Programmed cell death-ligand 1) 가암세포에존재함을발견한이후로 PD-1과 PD-L1이다양한종양환경에서발현됨이보고되었다. 2002년혼조교수는 PD-1이종양의면역회피기작과관련이있으며 PD-1가 T 세포를비활성화 (T 세포의기능을억제 ) 하기때문에, PD-1을인식하는항체 ( 항 PD- 1 항체 ) 를사용하여 PD1을억제함으로서면역기전을회복시키고 T 세포를활성화시켜암세포를공격할수있도록하였다. 이는임상치료에적용되어성공적인결과로이어졌고약제개발로발전되었다. 옵디보 (Nivolumab, BMS사 ), 키트루다 (Pembrolizumab, MSD사 ) 라는상품명을갖는 PD- 1억제제인항 PD-1 항체는 2014년 FDA의승인을받았으며, 이키트루다가바로지미카터미국전대통령의피부암흑색종을완치시킨항암치료제이다. 악성흑색종이나폐암에서효과가나타남을시작으로비소세포폐암, 두경부암, 대장암, 간암, 위암, 신장암등의다양한적응증을대상으로확장된임상실험이진행중이며, 그중에는환자의암크기를줄이고아예없애기까지하는완치효과가나타나는등적용영역이더욱확장되고있다. 2.2.3 항 PD-L1 항체 암세포는정상세포와달리표면에암세포특이적인단백질존재하여암발생초기 단계에서는면역세포가이특이항원을인식하여암세포를선택적으로공격한다. 하지만무한 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 5 / 9
증식하고자하는암세포와이를공격하려는면역세포의힘이균형이무너지면암세포가본격적인증식을시작한다. 암세포가더성장하게되면체내면역시스템을교란하는데이때암세포상에존재하는면역관문인 PD-L1과면역세포상에존재하는면역관문인 PD-1과의결합에의해암세포가면역세포공격을회피한다. 이때면역관문 (PD-L1 and/or PD-1) 을인식하여근처에달라붙는항체를인체에투여하여면역관문의활성부위주변을블로킹하므로써면역관문의기능을억제하면면역세포의활성이증가되어암세포를사멸시키는효과를얻을수있다. 즉, PD-1이존재하는 T 세포는암세포를공격하는데, 암세포는이공격을피하기위하여표면에 PD-L1을발현시켜 PD-1의활성을막는다. 그렇기때문에 PD-L1을인식하는항체를투여하면 PD-L1은 PD-1에결합하지않고 PD-L1을인식하는항체와결합을하기때문에결과적으로 PD-1의활성을유지시킬수있어 T 세포가본래의면역작용을할수있도록한다. 이러한 PD-L1 억제제는티센트릭 (Atezolizumab), 임핀지 (Durvalumab), 바벤시오 (Avelumab) 가 FDA 승인을받았고점점그이용이확대되고있다. 표1. 면역관문억제제 면역관문 상품명 성분명 제조사 시판허가 CTLA-4 여보이 Ipilimumab BMS/ 오노 기출시 트레멜리무맙 Tremelimumab 아스트라제네카 허가검토중 PD-1 옵디보 Nivolumab BMS/ 오노 기출시 키트루다 Pembrolizumab MSD 기출시 PD-L1 티센트릭 Atezolizumab 로슈 2016년 바벤시오 Avelumab 화이자 / 독일머크 2017년 임핀지 Duralumab 아스트라제네카 / 메드이뮨 2017년 2.3 병용투여의확대 현재까지 FDA의승인을받은면역치료제가 7건에달하는등면역항암제적용이본격화되고있으며그적응증이확대되고있을뿐만아니라약제효과가상승되고있다 ( 표 1). 예를들어, 흑색종환자 655명을대상으로하여키트루다를평균 11개월동안투여한결과, 환자들의 3년생존률은 41% 이었으며, 9% 의환자의종양이완전히사라져투약을중단하였고이중 97% 는종양이사라진상태가유지된임상시험결과가 2016년 ASCO에서발표되었다. 2011년이전까지흑색종환자들의생존중간값은 1년이하로알려져있었기때문에이러한키트루다투여결과는흑색종치료에큰기대감을준다. 2017년 ESMO에서발표된 PD-1/PD-L1 계열면역관문억제를투여한 19개암종류, 262명의환자를분석한결과에의하면 29% 가객관적반응률을나타내었다. 이들의 PFS( 질병진행없는생존기간 ) 중간값은 22개월이었고생존환자의 76% 는 3년간, 63% 는 5년간생존하고있었다. 이러한결과는기존의표적항암제의한계점 ( 반응률이높아도다시악화되거나재발의가능성이높음 ) 을극복하고장기생존율을증가시킴으로써완치의기대감을높이는결과였다. 하지만아직까지반응율은 15-45% 이기때문에 ( 암의종류및환자마다상이. 이에대한이유는아직까지명확하지않음 ), 완치율 100% 가능한기술의발전이필요하다. 이를위한시도로 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 6 / 9
최근병용투여용법이활발히연구되고있다. 특히 CTLA-4 및 PD-1/PD-L1을이용한병용투여임상이활발히진행중인데, BMS사에서는병용투여임상의 31%, 아스트라제네카사에서는병용투여임상의 33% 가이에해당한다. 또한진행성흑색종환자 198명에임리직과여보이를병용투여했을경우 39% 가객관적반응률을나타내었는데이는여보이를단독투여했을때의객관적반응률 (18%) 보다 2배높은결과였다. 또한종양이사라진완전관해도의경우에도병용투여의경우에는 13% 이었으며단독투여의경우에는 7% 로병용투여하였을경우약 2배높았다. 표 2. 주요면역관문억제제적응증 상품명적응증 (FDA 승인 ) 여보이흑색종 (2011) 옵디보 키트루다 흑색종 (2014) [1], 비소성세포폐암 (2014) [1], 신장암 (2015), 호지킨림프종 (2016) [2], 두경부암 (2016), 방광암 (2017), 대장암 (2017), 전이성간암 (2017) [3,4], 비소세포폐암 (2018) [5] 흑색종 (2014), 비소세포폐암 (2014), 전이성비소세포폐암 (2016) [6], 두경부암 (2016) [7], 호지킨림프종 (2017), 방광암 (2017), 위, 위식도접합부암 (2017) [8], 자궁경부암 (2018) [9] 티센트릭 비소세포폐암 (2016) [10], 요로상피암 (2016), 방광암 (2017), 비편평비소세포폐암 (2018) [11] 바벤시오 전이성메켈세포암 (2017), 방광암 (2017) 임핀지 방광암 (2017) [12, 13], 비소세포폐암 (2017) [12, 13] 향후개발되는항암제는기존및신규제품과의병용투여를고려하여확장방향과부합하는파이프라인을넓힐필요가있다. 특히새로운차세대면역관문억제제의개발이 2019년이후더욱활발히연구될것으로전망된다. 상기한 CTLA-4, PD-1, PD-L1을인식하는면역관문억제제가개발된이후로종양면역에관여하는면역관문으로 LAG3, TIM3, TIGIT, VISTA 등이발견되었으며, 이들을특이적으로인식하는단일클론항체가개발되어이를면역관문억제제로사용하는임상시험이진행중에있다. 또한면역관문억제제를다른항암치료제와병용하여시너지효과를목표하는시도도활발히진행중이며, 이에관해서는폐암에서면역관문억제제를세포독성항암제와병합하였을때그효과가상승됨이밝혀졌다. 이외에도표적치료제와병합하거나방사선치료와병합하는요법도새롭게연구되고있다. 또한, 노바티스에서개발한 CAR-T 세포치료제인킴리아가 B 세포전구급성림프구성백혈병 (2017) [14] 및재발성 / 불응성거대 B 세포림프종 (2018) [15, 16] 에서효과를보인점, 그리고카이트파마에서개발한 CAR-T 세포치료제인예스카타가불응성거대 B 세포림프종치료효과 (2017) [17] 를나타낸점을바탕으로하여이러한면역세포치료제를면역관문억제제와병용하는것도기대할수있다. 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 7 / 9
3. 결론 인체의면역기능을조절하여암을치료하는면역항암요법에대한연구가활발히진행되고있다. 면역관문을인식하는항체를이용한면역억제제의개발을선두로하여이들면역항암제를사용한성공적인임상치료결과가보고되고있다. 아울러면역치료제단독요법뿐만아니라병용요법을통하여암환자의생존기간을더욱증가시키고치료의지속성을유지할수있도록하는연구가계속되고있다. 이러한발전에발전을거듭하여암치료율 100% 가되는멀지않은미래를기대해본다. 4. 참고문헌 [1] https://ko.wikipedia.org/wiki/%ec%98%b5%eb%94%94%eb%b3%b4 [2] https://news.joins.com/article/20175656 [3] http://www.medigatenews.com/news/2237098280 [4] http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=210240 [5] http://www.newsworks.co.kr/news/articleview.html?idxno=209410 [6] (http://www.medigatenews.com/news/1693374354) [7] https://www.msd-korea.com/msd-news/announcement/news_20160829/home.html ) [8] http://medigatenews.com/news/598464 [9] http://www.pharmnews.com/news/articleview.html?idxno=94115 [10]https://ncc.ncc.re.kr/cancer.do;jsessionid=5B8FB97F7294EE6A92BBA54F88A29D6A.jvm1?method=cancerView &publish_month=201611&category_id=03&board_id=6&search_keyword=&hightlight= [11] http://www.newsworks.co.kr/news/articleview.html?idxno=317945 [12] https://news.joins.com/article/21533977 [13] http://www.cact.co.kr/index.php?mid=data&page=3&document_srl=4107 [14] http://www.newsmp.com/news/articleview.html?idxno=174271 [15] http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&nid=217697 [16] http://www.monews.co.kr/news/articleview.html?idxno=105097 [17] http://www.pharmnews.com/news/articleview.html?idxno=90575 [18] 면역항암제 (cancer immunotherapy) (1), 약학정보원이슈 & 트렌드, 최병철 [19] 새로운암치료제면역관문억제제, The Science & technology, 이대호 [20] 2018산업전망제약 / 바이오, 2018 IBKS outlook, 박시형 [21]https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000902/selectBoardArticle.do?nttId=16504&pageIndex=1&s earchcnd=&searchwrd= [22]http://nov.ncc.re.kr/%EA%B8%B0%EC%88%A0%EB%8F%99%ED%96%A5- %EB%A9%B4%EC%97%AD%EC%B2%B4%EB%A3%8C%EC%A0%9C- %EA%B0%9C%EB%B0%9C%EB%8F%99%ED%96%A5/ [23] http://blog.iseverance.com/ycc/entry/483-2 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 8 / 9
The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information Center. 이동현, 정희진 (2019). 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy). BRIC View 2019-T05 Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?board=report&id=3180 (Mar 05, 2019) Email: member@ibric.org 면역항암제개발현황 (Recent trends in cancer immunotherapy) 이동현, 정희진 Page 9 / 9