(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) (11) 공개번호 10-2008-0018942 (43) 공개일자 2008년02월28일 (51) Int. Cl. C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) (21) 출원번호 10-2008-7000470 (22) 출원일자 2008년01월08일 심사청구일자 없음 번역문제출일자 2008년01월08일 (86) 국제출원번호 PCT/US2006/022260 국제출원일자 2006년06월08일 (87) 국제공개번호 WO 2006/135667 국제공개일자 (30) 우선권주장 2006년12월21일 11/448,946 2006년06월07일 미국(US) 60/688,993 2005년06월09일 미국(US) 전체 청구항 수 : 총 15 항 (71) 출원인 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 미합중국 뉴저지주 08540 프린스톤 루트 206 앤드 프로빈스 라인 로드 (72) 발명자 리, 제임스, 제이. 미국 08534 뉴저지주 펜닝톤 스탠포드 로드 이스 트 76 하만, 로렌스, 지. 미국 01536 매사추세츠주 노쓰 그래프톤 휘트니 스트리트 7 왕, 하이시아 미국 08540 뉴저지주 프린스톤 스틸브룩 레인 2306 (74) 대리인 양영준, 이귀동 (54) 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 Ⅰ형의억제제로서의 이미다조- 및 트리아졸로피리딘 (57) 요 약 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 11-베타-히드록시스테로이 드 데히드로게나제 I형 억제제는 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제 치료가 필요한 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 유용하다. 이러한 신규 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성 질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다. <화학식 I> W-L-Z 식 중, W, L 및 Z는 본원에서 정의되어 있다. - 1 -
특허청구의 범위 청구항 1 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물. <화학식 I> W-L-Z 식 중, W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환 될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피 로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; L은 결합, O, S, SO, SO 2, 알케닐, 시클로알킬, NR 5, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a, CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, - 2 -
-NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4a 는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; R 5 는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올이되; 화학식 을 갖는 화합물을 제외한다: 상기 화학식에서, W는 페닐이며, 상기 페닐은 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환되고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; L은 CH 2, O, S 또는 SO 2 이고; R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 C 3-10 시클로알킬이며, 이는 할로겐, OH, CN, - 3 -
-NHCOR 6, -NHSO 2 R 6, C 1-6 알킬, 퍼할로C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 퍼할로C 1-6 알콕시, C 1-10 헤테로시클릴, C 1-10 헤테로아릴 또 는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 C 1-10 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, OH, CN, -NHCOR 6, -NHSO 2 R 6, C 1-6 알킬, 퍼할로C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 퍼할 로C 1-6 알콕시, C 1-10 헤테로시클릴, C 1-10 헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 C 1-6 알킬이며, 이는 할로겐, OH, CN, -NHCOR 6, -NHSO 2 R 6, C 1-6 알킬, 퍼할로C 1-6 알킬, C 1-6 알콕시, 퍼할로C 1-6 알 콕시, C 1-10 헤테로시클릴, C 1-10 헤테로아릴 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 청구항 2 제1항에 있어서, Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것인 화합물. 청구항 3 제1항에 있어서, R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, - 4 -
아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 4 제1항에 있어서, Z가 하기의 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 5 제1항에 있어서, W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, SO 2, CR 2 R 2a, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 또는 CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이고; - 5 -
R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4a 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a 또는 CO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 6-6 -
제1항에 있어서, W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 1 R, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아 미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, SO, SO 2, NR 2, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c 또는 SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, 알 킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미 노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아 릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤 테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테 로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아 릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 7-7 -
제1항에 있어서, W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 1 R, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, 알킬, 할로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시 클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미 노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤 테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테 로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아 릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 8 제1항에 있어서, - 8 -
W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 둘 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알 콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아 릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴 옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부 터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알 콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으 며, 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 9 제1항에 있어서, W가 아릴이며, 이는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환되고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아 - 9 -
릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴 옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부 터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 10 제1항에 있어서, W가 아릴이며, 이는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환되고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; L이 결합, O, S, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; - 10 -
Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할 로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이 상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 화합물. 청구항 11 제1항에 있어서, W가 페닐이며, 이는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환되고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아 릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이고; L이 O, S, SCH 2, OCH 2, CH 2 O 또는 CH 2 OCH 2 이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할 로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; - 11 -
R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, 알킬, 알 콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으 며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알 킬, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, -NO 2 또는 -CN인 화합물. 청구항 12 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물. 청구항 13 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구 약물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제 제 치료가 필요한 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 방법. <화학식 I> W-L-Z 식 중, W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환 될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피 로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; L은 결합, O, S, SO, SO 2, 알케닐, 시클로알킬, NR 5, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a, CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; - 12 -
Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4a 는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; R 5 는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 - 13 -
로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올이다. 청구항 14 치료 유효량의 제1항의 화합물을 치료가 필요한 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 비만증, 이상지질혈증, 고혈압, 인지 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 녹내장 및 대사성 증후군의 치료, 예 방 또는 진행의 지연을 위한 방법. 청구항 15 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물 을 치료가 필요한 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나 제 I형을 억제하는 방법. <화학식 I> W-L-Z 식 중, W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환 될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피 로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; L은 결합, O, S, SO, SO 2, 알케닐, 시클로알킬, NR 5, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a, CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; - 14 -
Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; R 3, R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R 4 는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; R 4a 는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; R 5 는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 - 15 -
로 치환될 수 있고; R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올이다. 명 세 서 <1> <2> <3> <4> 배 경 기 술 스테로이드 호르몬 코르티솔은 많은 생리학적 과정의 핵심 조절제이다. 그러나, 쿠싱 (Cushing) 질환에서 일어 나는 것과 같은 과량의 코르티솔은 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 비만증 및 골다공증을 비롯한 심각한 대사 이상을 야기한다. 그러나, 이러한 질환을 갖는 많은 환자는 혈장 코르티솔 수준에서 유의한 증가를 나타내지 않는다. 혈장 코르티솔 이외에, 개개 조직은 비활성 코르티손으로부터 활성 호르몬 코르티솔로의 동일계 전환을 통해 그 의 글루코코르티코이드 상태를 조절할 수 있다. 실제로, 보통 높은 혈장 코르티손농도는 세포내 효소 11-베타- 히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형 (11베타-HSD1)을 통해 코르티솔로의 전환을 위한 전구체의 신속한 공급 을 제공한다. 11베타-HSD1은 효소의 단쇄 데히드로게나제 거대 족의 구성원이다. 코르티손에서 코르티솔로의 전환을 촉매화 하여, 11베타-HSD1은 그의 발현 및 활성 수준에 따라 세포내 글루코코르티코이드 상태를 조절한다. 이러한 방 법에서, 11베타-HSD1은 기관의 전체 대사 상태를 결정할 수 있다. 11베타-HSD1은 간에서 높은 수준으로 발현되 고, 지방 조직, CNS, 췌장 및 뇌하수체를 비롯한 여러 대사 활성 조직에서 낮은 수준으로 발현된다. 간을 예로 들어, 높은 수준의 11베타-HSD1 활성은 글루코스신합성 및 전체 글루코스 생성을 자극할 것이라고 예상된다. 반대로, 11베타-HSD1 활성의 감소는 글루코스신합성을 하향조절하여, 보다 낮은 혈장 글루코스 수준을 얻을 것 이다. 상기 가설을 지지하는 여러 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어, 지방 조직에서만 11베타-HSD1의 정상 수준의 2 배를 발현하는 이식 유전자 마우스는 복부 비만증, 고혈당증 및 인슐린 저항성을 나타낸다 (문헌 [H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrom, Science 294:2166-2170 (2001)] 참조). 반대로, 11베타-HSD1 유전자가 상동 재조합에 의해 제거되는 경우, 얻어진 마우스는 식이 유발된 비만증 및 수반되는 글루코스 대사 의 조절장애에 내성이 있다 (문헌 [N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 53:931-938 (2004)] 참조). 추가적으로, 11베타-HSD1의 특정 억제제로 비만증 및 당뇨병의 유전학적 마우스 모 델 (ob/ob, db/db 및 KKAy 마우스)을 치료하는 것은 간으로부터의 글루코스 산출의 감소 및 인슐린 감수성의 전 체 증가를 유발한다 (문헌 [P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Oilman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuring Sensuitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144:4755-4762 (2003)] 참조). 추가적으로, 11베타-HSD1의 억제제는 고 지방 식이 마우스에서 대사성 증후군 및 아테롬성 동 맥경화증의 치료에 유효하다고 나타나 있다 (문헌 [Hermanowoki-Vosetka et. al., J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527] 참조). 상기 연구를 일부 기초로, 코르티솔 수준의 국소 조절이 이러한 모델 시스템에서의 대사성 질 환에서 중요하다고 생각된다. 추가적으로, 이러한 연구의 결과는 11베타-HSD1의 억제가 대사성 질환, 예컨대 2 형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군의 치료에 대해 실행 가능한 전략일 것이라는 것 또한 시사한다. 이러한 생각에 대한 추가의 지지를 제공하는 것은 여러 예비 임상 연구의 결과이다. 예를 들어, 다수의 보고서 는 비만인 개체로부터의 지방 조직이 상승된 수준의 11베타-HSD1 활성을 갖는다고 나타내고 있다. 추가적으로, 11베타-HSD1 및 11베타-HSD2 (신장에서 코르티솔로부터 코르티손으로 전환시킴) 둘 모두를 억제하는 감초로부터 유래된 천연 생성물인 카르벤옥솔론에 대한 연구는 유망한 결과를 나타내고 있다. 2형 당뇨병을 갖는 약간 과 체중인 개체에서의 카르벤옥솔론에 대한 7일, 이중 맹검 위약 대조 교차 연구는 억제제로 치료한 환자는 간 글 루코스 생성의 감소를 나타내되, 위약 군으로 치료되지 않은 환자는 이를 나타내지 않는 것으로 나타났다 (문헌 - 16 -
[R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:285-291 (2003)] 참조). 이러 한 관찰은 간에서의 11베타-HSD1의 억제와 부합한다. 이러한 전임상적 및 초기 임상적 연구의 결과는 11베타- HSD1의 강력하며 선택적인 억제제로 치료하는 것이 2형 당뇨병, 비만증 및 대사성 증후군을 앓는 환자에서 효능 있는 요법이 될 것이라는 개념을 강하게 지지한다. <5> <6> <발명의 개요> 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 아릴 및 헤테로아릴, 및 관련된 화합물을 제공한다. <7> <8> <9> <10> <11> <12> <13> <14> 화학식 I W-L-Z 식 중, W, L 및 Z는 하기 정의된다. 본 발명의 화합물은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발 명의 화합물은 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형과 관련된 여러 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련된 상태, 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사성 증후 군 및 그의 구성 상태, 염증성 질환 및 기타 질병의 치료에서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 예방, 억제 또 는 치료될 수 있는 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예 에는 당뇨병, 고혈당증, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 지연된 상 처 치유, 아테롬성 동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간 헐성 파행), 이상 심장 기능, 심근 허혈, 뇌졸중, 대사성 증후군, 고혈압, 비만증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 비-심장 허혈, 감염, 암, 혈관 재협착, 췌장염, 신 경변성 질환, 지질 장애, 인지 손상 및 치매, 골 질환, HIV 프로테아제 관련된 지방이영양증, 녹내장 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 11베타-HSD1의 억제제는 본 발명과 출원인이 동일하며, 본원과 동시에 출원된 "비시클릭 11-베타 히드록 시스테로이드 데히드로게나제 I형 억제제"의 제목 하의 미국 특허 일련번호에 기재되어 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제 공한다. 특히, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 포 함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명에 따르면, 상기 및 이후 정의되는 것과 같은 효소 11-베타-히드록시스테로이드 데히드로게 나제 I형의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유동물, 즉 인간 환자에게 투여한다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 함께, 또는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 사용할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 상기 및 이후에 정의되는 것과 같은 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공하며, 여 기서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 또 다른 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 종류의 치료제 의 조합물을 치료가 필요한 포유동물, 즉 인간 환자에게 투여한다. <15> <16> <17> <18> <19> 발명의 상세한 설명 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 염 또는 전구약물을 제공한다. <화학식 I> W-L-Z 식 중, W는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환 될 수 있고; <20> R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, - 17 -
-SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <21> 다르게는, 임의의 2개의 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 는 함께 융합된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리 또는 스피 로 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; <22> L은 결합, O, S, SO, SO 2, 알케닐, 시클로알킬, NR 5, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a, CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SOCR 2 R 2a, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이되, 단 W가 페닐인 경우 L은 결합이 아니고; <23> <24> R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는 다르게는, 임의의 2개의 R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬, 할로겐 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; <25> Z는 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <26> <27> R 3, R 3a 및 R 3b 는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <28> R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 <29> R 4 는 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 - 18 -
으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <30> R 4 는 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <31> R 4 는 알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <32> <33> <34> R 4a 는 수소, CN, 알킬, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; R 5 는 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 은 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <35> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 는 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올이다. <36> <37> <38> 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 W가 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환된 아릴인 것이다. 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 W가 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환된 페닐인 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것이다. <39> <40> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택된 것이다. <41> <42> <43> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 L이 O인 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 - 19 -
<44> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 <45> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <46> R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <47> <48> R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <49> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <50> <51> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <52> <53> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 <54> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <55> <56> R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a, CO 2 R 2a, SO 2 NR 2 R 2a 또는 SO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 - 20 -
로 치환될 수 있고; <57> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <58> <59> <60> 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <61> L이 결합, O, S, SO 2, CR 2 R 2a, SO 2 NR 2, OCR 2 R 2a, OCR 2 R 2a CR 2b R 2c, CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2, SO 2 CR 2 R 2a, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b, COCR 2 R 2a, CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b, CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 또는 CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 이고; <62> <63> R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <64> <65> R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2b, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, -NR 2 SO 2 R 6, -NR 2 CO 2 R 6, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <66> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또 는 <67> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있 으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 - 21 -
수 있거나; 또는 <68> R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -NR 5 COR 6, -NR 5 SO 2 R 6, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -NR 5 CO 2 R 6, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또 는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <69> <70> <71> R 4a 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R 5 가 각 경우 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, COR 2a 또는 CO 2 R 2a 이고; R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <72> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <73> <74> <75> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W가 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아 미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <76> L이 결합, O, S, SO, SO 2, NR 2, CR 2 R 2a, CR 2 R 2a CR 2b R 2c, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a, CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SCR 2b R 2c, CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c 또는 SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 이고; <77> <78> R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <79> <80> R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, -SOR 2a, -SO 2 R 2a, 알 킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미 노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아 릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <81> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤 테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테 로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <82> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 - 22 -
또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아 릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <83> R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <84> R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <85> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <86> <87> <88> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, 알킬, 할로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <89> <90> <91> L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <92> <93> R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 NR 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시 클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미 노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시 클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <94> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤 테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테 로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <95> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아 릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <96> R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -OCOR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, - 23 -
-CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <97> R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <98> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <99> <100> <101> 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 둘 모두는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환될 수 있고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알 콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아 릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <102> <103> <104> L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <105> <106> R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴 옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <107> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <108> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부 터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <109> R 4 가 헤테로시클릴이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알 콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으 며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 - 24 -
있고; <110> R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <111> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. <112> <113> <114> 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W가 아릴이며, 이는 R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 로 임의로 치환되고; R 1, R 1a, R 1b, R 1c 및 R 1d 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아 릴옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <115> <116> <117> L이 결합, O, S, SO, SO 2, CR 2 R 2a, OCR 2 R 2a, CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b 또는 CR 2 R 2a OCR 2b R 2c 이고; R 2, R 2a, R 2b 및 R 2c 가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; Z가 하기 비시클릭 헤테로아릴기로부터 선택되고; <118> <119> R 3, R 3a 및 R 3b 가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO 2, -CO 2 R 2a, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴 옥시, 할로알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아릴술포닐, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <120> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸이며, 이들 둘 모두는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선 택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테 로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 <121> R 4 가 비시클로[2,2,2]옥틸 또는 비시클로[2,2,1]헵틸 이외의 시클로알킬이며, 이는 할로겐, -OH, -OR 6, -SR 6, -CN, -COR 6, -CO 2 R 6, -CO 2 H, -CONR 2 R 2a, -SO 2 R 6, 알킬, 알콕시, 아릴, 아미노, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부 터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의로 치환될 수 있고; <122> R 6 이 각 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 모두는 R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 로 임의 로 치환될 수 있고; <123> R 7, R 7a, R 7b 및 R 7c 가 각 경우 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, -OH, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴 옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, -NO 2, -CN 또는 티올인 것이다. - 25 -