제약 / 바이오 2018. 08. 27 Industry Comment Analyst 박시형 02) 6915-5674 seanspark@ibks.com 비중확대 ( 유지 ) 제약 / 바이오 JW 중외제약기술수출, 중소형제약사관심제안 JW중외제약아토피피부염치료제기술이전 염증및가려움증동시완화 & 글로벌피부질환전문제약사레오파마의검증으로임상결과기대 중소형제약사가보유한우수파이프라인에대한관심제안 부광약품, 한올바이오파마, 제일약품, 일동제약파이프라인임상결과관심제안 JW 중외제약아토피피부염치료제기술이전 지난 8월 24일 JW중외제약이전임상단계의아토피피부염치료제 JW1601의레오파마 ( 덴마크 ) 향기술이전을공시했다. 업프론트 1,700만달러 ( 반환조건없음 ) 와마일스톤 3.85억달러를포함, 총계약금액 4.02억달러규모의계약으로매출에따른최대두자리수비율의러닝로열티도수취한다. 레오파마는한국을제외한전세계독점적개발및상업화권리를획득하게된다. 레오파마는 17년매출 1.8조원에달하는덴마크의피부질환전문제약사로매출의 66.5% 를피부질환치료제가차지하고있다. 5개의표적기전이다른아토피피부염파이프라인을보유중인데 JW1601은기존파이프라인과표적기전이겹치지않아파이프라인포트폴리오구축과시너지를기대한기술이전으로보인다. 주목받은적없었던중소형제약사파이프라인에대한관심제안 2015년 3월신약개발모멘텀으로제약바이오섹터의재평가가일어난이후중소형제약사의파이프라인이주목을받은경우는거의없었다. 그러나중소형제약사역시우수한물질을찾아내는리서치역량은글로벌경쟁력이어느정도확보된것으로보인다. 이번 JW중외제약의기술이전외에도한올바이오파마역시 1상중기술이전계약을체결한바있으며보령제약 ( 카나브, 고혈압치료제 ) 과부광약품 ( 레보비르, B형간염치료제 ), 일동제약 ( 베시보, B형간염치료제 ) 등은신약을개발해출시한경험이있다. 금번기술이전을통해중소형제약사우수파이프라인의기술이전가능성이확인된것으로판단, 이들에대한관심을제안한다. 부광약품, 한올바이오파마, 제일약품, 일동제약파이프라인주목 부광약품은미국과한국에서 2상중인당뇨치료제의탑라인결과가 1Q19에도출될전망이다. 파킨슨병치료제 L-DOPA 로인한이상운동증치료제는미국 / 유럽 2상신청을 18 년내진행할전망이다. 한올바이오파마는안구건조증치료제 2상전체결과를 10월의안과학회에서발표할것으로예상된다. 아울러로이반트로기술이전한희귀자가면역질환치료제 1상은 18년내종료될것으로보인다. 제일약품과일동제약이항암제로개발하고있는 PARP 저해제는초기단계에서도글로벌대형제약사의관심을끌만하다. 각각의강점이존재하는데다가 PARP 저해제는적응증확대가예상되기때문이다. 양사모두 1상종료후기술이전을고려하고있다.
제약 / 바이오 JW 중외제약아토피피부염치료제기술이전 JW 중외제약, 아토피피부염 치료제기술이전 아토피피부염이란? JW중외제약이전임상단계의아토피피부염치료제 JW1601의레오파마 ( 덴마크 ) 향기술이전을공시했다. 업프론트 1,700만달러 ( 반환조건없음 ) 와마일스톤 3.85억달러를포함, 총계약금액 4.02억달러규모의계약으로매출에따른최대두자리수비율의러닝로열티도수취한다. 레오파마는한국을제외한전세계독점적개발및상업화권리를획득하게된다. 아토피피부염은유아기나소아기에시작되는만성적인피부염증질환으로가려움증, 피부건조증, 특징적인습진을동반한다. 재발성으로호전과악화를반복하며유병률은소아의 20%, 성인은 2~5% 정도로일본, 미국, 유럽주요 5개국환자수가 5천만명에달하는것으로알려져있다. 가려움증은피부조직손상을유발, 염증심화와 2차감염을유발시킬수있다. 따라서질환의호전을위해서는가려움과염증을함께억제하는것이중요하다. 아토피치료제임상에서자주사용하는의사중심의지표는 Eczema Area and Severity Index (EASI), Investigator Global Assessment (IGA) 등이다. EASI는습진중등도평가지수로증상과병변부위에따라점수평가를달리한다 (0: 없음, 0.1~1.0: 거의없음, 1.1~7.0: 약함, 7.1~21.0: 중간, 21.1~50.0: 심함, 50.1~72.0: 매우심함 ). IGA는임상반응종합평가로의사가질환의전반적인중등도를평가한다 (0: 없음, 1: 거의없음, 2: 약함, 3: 중간, 4: 심함 ). 환자중심지표로는아토피피부염증상척도인 SCORAD 나환자중심습진측정점수 POEM이사용된다. 아토피우수표적, H4R, 가려움증과염증동시완화 가능 가려움증과염증을동시에완화시킬수있는표적으로써히스타민4 수용체 (H4R, Histamine H4 receptor) 가알려졌다. J&J에서개발된 H4R 선택적억제제 (antagonist) JNJ 7777120 이동물실험에서염증완화와함께긁기반응을낮추는결과를도출했기때문이다. H4R은히스타민수용체의한종류로 T세포의한종류인 Th2와염증반응관련면역세포, 신경세포에존재한다. H4R를억제하면염증세포들이염증지역으로몰려오는것을줄이고 Th2의염증세포유인기작또한억제돼염증반응이완화된다. 또한신경세포에작용해가려움을완화시키게된다. 그림 1. 히스타민 H4 수용체 (H4R) 억제제의작용기전 자료 : JW 중외제약 2 IBKS RESEARCH
박시형 6915-5674 J&J, H4R 표적아토피치료제개발실패노바티스, 가려움증감소실패한 ZPL-389 개발재개 JW1601 전임상결과및개발계획 : 4Q18 1상신청 그러나 H4R을표적으로하는아토피피부염치료제개발은순조롭지않았다. JNJ 7777120 은불안정한물질인데다가 (half-life 가짧음 ) 쥐와개를이용한동물실험에서부신피질기능저하증 (hypoadrenocorticism) 이발생, 개발이중단됐다. 후속파이프라인인경구투여제 JNJ 39758979 는염증과가려움증완화효과를보였으나임상2a 도중 300mg/d 투약군 27명중 2명에게서호중구수가현저하게감소하는무과립구증 (agranulocytosis) 이발생해개발이중단됐다 (J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):633-643.). Ziarco Pahrma에서개발하던경구제 ZPL-389는 98명의환자를대상으로 30mg/1일투약군과위약군으로나눠진행된유럽 2상에서 EASI 점수는대조군대비 50% 감소했으나주요종결점 (Primary end point) 인가려움증감소를달성하는데는실패했다 ( 16.5.17. 탑라인결과발표 ). 이후동사는 2016년 12월노바티스에인수됐다. 현재노바티스는새로운 2 상을준비중인것으로확인되고있다. 임상정보공개사이트 Clinicaltrials.gov 에따르면 360명의환자를대상으로 4개투약군과 1개위약군으로나눠투약이진행될계획이다. 개시시기는 2018.6.18., 1차종결시기는 2019.8.15. 로확인되고있다. JW중외제약에서기술이전한경구투여제 JW1601역시 H4R 억제제다. 급성가려움쥐모델과만성아토피피부염쥐모델에서각각긁기반응과염증반응감소에유의한효과를보였다. 히스타민, IgE, Substance P 등가려움유발물질을처리한쥐는비처리군대비 3.9배의가려움증증가를나타냈으나 JW1601을투약하면긁기반응이처리군대비통계적으로유의하게감소해비처리군과유사한수준을나타냈다. 아토피피부염환자와유사한증세를나타내는 NC/Nga 쥐에서는투약 12일 ~15일사이대조군대비통계적으로유의한증상감소효과가나타났다. JW1601은 H4R에대한선택성이높아부작용역시낮을것으로기대된다. JW중외제약에서는 4Q18에국내임상 1상허가신청 (IND) 을제출한다는계획이다. 그림 2. JW1601 투약쥐모델에서긁기행동감소 그림 3. JW1601 투약시 NC/Nga 아토피쥐모델에서증상감소 자료 : JW 중외제약, *Olo: Olopatadine, Fexo: Fexofenadine, 모두 H1`R 저해제 자료 : JW 중외제약 *protopic: 레오파마사제조, 면역억제제타크로리무스연고 IBKS RESEARCH 3
제약 / 바이오 JW1601, Best-in-class 가능성존재레오파마, 피부과질환중심의덴마크제약사 2016년 12월화이자의유크리사크림 (crisaborole, PDE-4저해제, 16.5. Anacor Pharma 를 52억달러에인수해확보 ) 이총 1,522명을대상으로진행된 2 건의임상결과에근거하여경등 ~ 중등도의아토피피부염에대해미국에서시판승인을받았으나가려움증완화에는큰효과가확인되지않았다. 2017년 3월사노피-리제네론의듀피젠트 (Dupilumab, IL-4 수용체α억제로 IL-4, IL-13 이중저해, 피하주사 ) 는총 2,119명의환자를대상으로진행된 3건의임상 3상결과에근거해중등 ~ 중증 (severe) 도의아토피피부염에대해미국시판승인을받았으나 2주 1회주사제형이고연간 37,000달러에달하는가격 ( 제조사권장소비자가격, list price) 이부담이다. 따라서 Best-in-class 전략도충분히유효하다. 가려움증과염증을동시에낮출개연성이전임상에서확인됐다는점과함께글로벌피부질환치료의유력회사인레오파마가기술을도입했다는점에서 JW1601에관심을가질만하다고판단한다. 레오파마는 1908년설립된덴마크의제약사로후시딘을비롯한피부질환치료제전문기업이다. 2017년약 1.8조원의매출을기록했으며 66.5% 를피부질환매출 ( 건선, 아토피, 습진, 피부감염, 광선각화증 ) 이차지한다. 피부질환사업확장을지속하고있는데 2015년 11월에는아스텔라스 (Astellas, 일본 ) 의피부과질환사업부를 6.75억유로에인수했고, 2018년 7월에는바이엘 (Bayer, 독일 ) 의피부과처방의약품사업부를인수했다. 그림 4. 레오파마영업실적추이 그림 5. 레오파마이익률추이 자료 : Leo Pharma, IBK 투자증권 자료 : Leo Pharma, IBK 투자증권 * 환율은 18.8.26. 173.49 원 /DKK 단순적용 4 IBKS RESEARCH
박시형 6915-5674 그림 6. 레오파마적응증별매출비중 (2017) 그림 7. 레오파마지역별매출비중 (2017) 자료 : Leo Pharma, IBK 투자증권 자료 : Leo Pharma, IBK 투자증권 JW1601, 레오파마의기존 파이프라인과시너지기대 레오파마가보유하고있는파이프라인역시피부과질환에집중돼있다. JW1601 도입은아토피치료제파이프라인포트폴리오구축차원에서진행된것으로보인다. 레오파마는이미 2016년 7월아스트라제네카로부터 Tralokinumab 을도입한바있다. Tralokinumab 은 IL-13을표적으로아토피피부염을적응증으로개발중인항체의약품이다. 업프론트 1.15억달러, 마일스톤 10억달러와 10퍼센트중반의러닝로열티지급을조건으로글로벌권리를매입했다. Delgocitinib 과 JAK1 oral은 JAK저해제고, SEGRA는비스테로이드성글루코코르티코이드수용체활성화제 (agonist), ARGX-112 는염증억제항체로 JW1601과는표적이겹치지않아파이프라인간시너지확대가기대된다. 그림 8. 레오파마파이프라인 자료 : Leo Pharma IBKS RESEARCH 5
제약 / 바이오 주목받은적없었던중소형제약사파이프라인에대한관심제안 국내제약산업은우수한물질을찾아내는리서치역량은글로벌경쟁력이어느정도확보 된것으로보인다. 초기단계기술이전계약이꾸준히체결되어왔기때문이다. 중소형제약 사들도물질발굴역량은우수하다고판단한다. 이번 JW 중외제약의기술이전외에도한올 바이오파마역시 1 상중기술이전계약을체결한바있으며보령제약 ( 카나브, 고혈압치료 제 ) 과부광약품 ( 레보비르, B 형간염치료제 ), 일동제약 ( 베시보, B 형간염치료제 ) 등은신약을 개발해출시한경험이있다. 반면 2015 년 3 월신약개발모멘텀으로제약바이오섹터의재평가가일어난이후중소형제 약사의파이프라인이주목을받은경우는거의없었다. 2015 년에는대형제약사의파이프라 인이, 2017 년하반기이후로는바이오텍의파이프라인이관심의대상이되었다. 금번기술 이전을통해중소형제약사의우수파이프라인기술이전가능성이확인된것으로판단, 이들 에대한관심을제안한다. 표 1. 2015 년 3 월이후주요기술계약중초기단계에기술이전된계약들 일시기업파이프라인적응증 nature 계약상대방계약총액업프론트마일스톤당시현황 2015.8.17 레고켐바이오 Anti-HER2 유방암 ADC Fosun 17.75 전임상 2015.11.5 한미약품 LAPS Insulin 당뇨 115 (HM12470) 지속형인슐린 Sanofi 1상 LAPS Insulin 지속형 2015.11.5 한미약품 Combo (HM14220) 당뇨 인슐린 +Efpeglenatide 복합제 Sanofi 전임상 2015.11.9 한미약품 LAPS GLP1/GCG (HM12525A) 당뇨, 비만 지속형, GLP1/GCG dual agonist Janssen 915 105 810 1 상 2016.6.8 크리스탈 CG026806 급성골수성백혈병 BTK, FLT3, AURK inhibitor Aptose 303 1 300 전임상 2016.9.29 한미약품 HM95573 고형암 RAF inhibitor Genentech 910 80 830 1상 2016.12.28 동아에스티 MerTK inhibitor (DA-4501) 암 면역항암제 ABBvie 525 40 485 전임상 2017.12.20 한올바이오 FcRn 저해제 HL161 희귀자가면역질환 FcRn 항체 Roivant 502.5 30 452.5 1상 2018.8.24 JW중외제약 JW1601 아토피피부염 H4R antogonist Leo Pharma 402 17 385 전임상 자료 : 각사, IBK 투자증권 *2017.2 분기말기준단위는백만 usd 그림 9. 2015 년 3 월이후섹터상대지수추이 ( 15.3.2.=100) (pt) KOSPI KOSPI 의약품 360 KRX헬스케어 KOSDAQ 340 320 KOSDAQ 제약 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 15.315.615.915.1216.316.616.916.1217.317.617.917.1218.318.6 자료 : WiseFn, IBK 투자증권 그림 10. 2017년 11월이후시밀러 3사, 신약개발 32사상대시총 (point) 신약개발 32사상대시총 상대시총 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 17.1117.12 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 자료 : WiseFn, IBK투자증권 6 IBKS RESEARCH
박시형 6915-5674 JW 중외제약, Wnt 신호체계표적으로신약개발중 JW1601외에도 JW중외제약은 Wnt 신호체계를중심으로하는신약파이프라인을보유하고있다. Wnt신호체계는세포의증식과분화에관여하므로과활성화된경우에는암을일으킬수있다. Wnt 신호체계를모니터링하는 pbar 시스템을통해 Wnt신호체계억제제와활성화제를탐색, 각각항암제 (CWP291) 혹은항섬유화제와탈모치료제 (wnt activator) 로개발중이다. 그림 11. JW 중외그룹파이프라인 자료 : JW 중외제약 그림 12. Wnt 신호체계작용기전 그림 13. Wnt 활성화제 CWL080061 모발성장효과 (in vitro) 자료 : JW 중외제약 자료 : JW 중외제약 IBKS RESEARCH 7
제약 / 바이오 부광약품, 당뇨치료제및 L-DOPA 투약파킨슨환자이상운동증치료제개발중 MLR-1023, 당뇨치료제 JM-010, 레보도파부작용 치료제 부광약품의 MLR-1023 은 Lyn kinase 를표적으로하는신기전의경구투여당뇨치료제로미국 / 한국에서 2b상을진행중이다. 현재 400명의환자모집이마무리됐고 12월경마지막환자의투약이종료될예정이다. 1Q19에탑라인결과가, 2019년중순경주요학회에서전체결과가공개될것으로예상된다. 기존의치료제들과작용기전이다른데다가인슐린민감도를낮출개연성이있고, 유의한부작용이보고된바없기때문에임상성공시큰관심을끌것으로기대된다. 혈당수치가높을경우서로기전이다른약끼리복합투여가권장되기때문에시장진입이수월할수있다. JM-010은파킨슨병치료제 L-Dopa 장기투여에따른부작용인운동이상 (LID) 을치료하는파이프라인이다. 현재임상 2a를성공적으로마친상태로 2018년내미국 / 유럽임상 2 상을개시할계획이다. 5년이상복용한환자의약 50% 에서 LID가나타나는데현재출시된아만타딘서방정은환각, 어지럼증, 자살경향및우울증증가등부작용이심각해미충족수요는여전히높은상태다. 그림 14. 부광약품파이프라인 자료 : 부광약품 8 IBKS RESEARCH
박시형 6915-5674 한올바이오파마, 안구건조증치료제와희귀자가면역질환치료제개발중 HL036, 안구건조증치료제 2상전체결과 10월발표예상 HL161, 희귀자가면역질환치료제 1상 4Q18 종료예상 HL036은 TNF수용체조각을개량한단백질로안구건조증치료제로개발중이다. 점안액의형태로개발되고있으며 150명의환자를대상으로진행한미국 2상을성공적으로마치고 2018년 5월탑라인결과를발표했다. 10월 25일미국안과학회에서전체결과를발표할것으로예상된다. 안구건조증은전세계적으로 4천만명가량의환자가존재하는것으로알려져있다. 시장조사기관인 future market insight에따르면 2017년시장규모는 35.6억달러에서연평균 6.4% 성장해 2027년에는 66.1억달러규모에달할전망이다. 2017년 FDA에서앨러간의레스타시스와샤이어의자이드라를시판허가했으나효능이충분하지않아미충족수요는여전한상태다. HL161은 FcRn 저해항체로희귀자가면역질환치료제로개발중이다. 피하주사와정맥주사형태로각각 1상이진행중이며 4Q18 종료가예상된다. FcRn 을저해하면 IgG 항체의재활용이억제돼 IgG의양이줄어든다. 환자수가적어치료제가없는 100여종의희귀자가면역질환에효과를발휘할수있다. 현재는혈액에서 IgG를제거한후다시주입하는혈장분리반출술과고용량의 IVIG를투약해억제효과를유발시키는고용량면역글로불린요법이사용되고있으나시술비용이미국기준각각 10만달러와 7.8만달러로고가인데다가입원및장시간의주사를요하기때문에미충족수요가존재하는상태다. HL161은 2017년 12월로이반트와기술이전계약이체결됐다. 계약총액 5억달러로북남미, 유럽, 중동및북아프리카지역권리를이전하는계약이다. 그림 15. 한올바이오파마파이프라인 자료 : 한올바이오파마 IBKS RESEARCH 9
제약 / 바이오 제일약품 & 일동제약, PARP 저해제로항암제개발중 PARP 저해제의항암제 작용기전 제일약품과일동제약은 PARP 를표적으로하는항암제를개발중이다. PARP 는 DNA손상을고치는단백질로 PARP 를억제하면 DNA 손상복구가일어나지않는다. DNA 손상이복구되지않으면세포사멸이발생한다. DNA 변이가일어난세포가증식함으로써발생할수있는문제를제거하는우리몸의방어기작중하나다. 그런데일반세포는 PARP 를억제해도 BRCA라는단백질이보완적인역할을하기때문에세포사멸이일어나지않는다. 일부암세포는 BRCA에변이가일어나보완기능이작동하지못하는경우가있다. 즉, BRCA 변이가일어난암세포에방사능치료나세포독성치료제로 DNA 손상을유발시키거나기타다른이유로유전자손상이유발된경우 PARP 저해제를처리하면세포사멸기전이작동, 암세포가사멸하게된다. 그림 16. PARP 단백질 DNA 손상수리기전 자료 : J Cancer Sci Ther (2013) PARP저해제, 경쟁약제출시된지얼마안됐고적응증확대가가능해주목받을가능성이있음 지금까지출시된 PARP 저해제는아스트라제네카의린파자 (Olaparib, 2014 FDA시판허가 ) Clovis 의루브라카 (Rucaparib, 2016 FDA시판허가 ), Tesaro 의제줄라 (Niraparib, 2017 FDA시판허가 ) 총 3 종뿐이다. 현재는주로난소암을대상으로적응증허가를받았으나 BRCA변이는여러암에서나타나기때문에적응증이확대될가능성이높다. 실제로가장승인이빨랐던린파자는 2018년 BRCA 변이를가진전이성유방암에대해서도처방이허가된바있으며세약모두여러적응증을대상으로임상이진행중이다. 경쟁약제가출시된지얼마되지않았고적응증이확대될가능성이있어초기단계의파이프라인이라도경쟁력을갖춘다면글로벌대형제약사의관심을받을가능성이있다. 10 IBKS RESEARCH
박시형 6915-5674 제일약품 JPI-547, PARP & Tankyrase 이중저해제 제일약품의 JPI-547 은 PARP 단백질과함께 Tankyrase 라는단백질을저해하는이중저해 제로제줄라대비대비강력한효과를장점으로내세우고있다. 국내에서 1a 상을진행중이 며 1Q19 에 1b 상개시를목표로하고있다. 1 상을마치고기술이전을고려한다는계획이다. 그림 17. 유방암환자조직기반동물모델에서제줄라대비빠른종양억제효과가투약중단후에도유지 자료 : 제일약품 그림 18. 제일약품파이프라인 자료 : 제일약품 IBKS RESEARCH 11
제약 / 바이오 일동제약, IDX1197, PARP1 저해제 일동제약의 IDX1197 은 PARP1 저해제로린파자대비강력한효과와폭넓은암종에서효과 과발휘되는점을장점으로내세우고있다. 국내 1 상을진행중이며 1H19 에종료를목표로 하고있다. 1 상후기술이전을고려중이다. 그림 19. 18 개암세포주에서린파자대비낮은 IC50 을보임 그림 20. 동물모델에서린파자대비종양감소효과가크게나타남 자료 : 일동제약 자료 : 일동제약 그림 21. 일동제약파이프라인 자료 : 일동제약 Compliance Notice 동자료에게재된내용들은외부의압력이나부당한간섭없이본인의의견을정확하게반영하여작성되었음을확인합니다. 동자료는기관투자가또는제 3 자에게사전제공한사실이없습니다. 동자료는조사분석자료작성에참여한외부인 ( 계열회사및그임직원등 ) 이없습니다. 조사분석담당자및배우자는해당종목과재산적이해관계가없습니다. 동자료에언급된종목의지분율 1% 이상보유하고있지않습니다. 당사는상기명시한사항외고지해야하는특별한이해관계가없습니다. 12 IBKS RESEARCH