지역사회획득폐렴치료지침제정위원회저 대한화학요법학회 대한감염학회 대한결핵및호흡기학회
지역사회획득폐렴치료지침제정위원회 위원장송재훈정기석위원김도진배현주서지영심태선안중현이남용이동건이미숙이혁민정두련 성균관의대삼성서울병원감염내과한림대성심병원호흡기내과순천향대학교부천병원호흡기내과한양대학교병원감염내과성균관의대삼성서울병원호흡기내과울산의대서울아산병원호흡기내과가톨릭대학교인천성모병원호흡기내과성균관의대삼성서울병원진단검사의학과가톨릭대학교서울성모병원감염내과경희대부속경희의료원감염내과관동의대명지병원진단검사의학과성균관의대삼성서울병원감염내과 자문위원강문원 안철민 우준희 가톨릭대학교서울성모병원감염내과대한화학요법학회회장 (2007-2009) 연세대강남세브란스병원호흡기내과대한결핵및호흡기학회이사장 (2007-2009) 울산의대서울아산병원감염내과대한감염학회이사장 (2007-2009) 이상무 * 건강보험심사평가원이영선질병관리본부 * 현소속 : 한국보건의료연구원
본치료지침권고안은 2008 년대한화학요법학회, 대한감염학회, 대한결핵및호흡기학회가공동으로위원회를구성하여최신국내외근거를검토하고논의를거쳐개발되었고, 상기학회의인증을거쳐제정되었으며대한개원내과의사회의검토를거쳤습니다. 본치료지침권고안은기본적인원칙을제시하는것으로서모든환자에대해서일률적으로적용하는것보다는지침을기본적으로참고하되개개환자의여러상황을고려한의사의최종적인판단이중요합니다. 본치료지침권고안의개발은질병관리본부학술연구용역사업으로수행한결과입니다. ( 과제번호 : 2008-E00174-00) 본치료지침권고안요약본의원본은감염과화학요법 2009 년 41 권 3 호와결핵및호흡기질환 2009 년 67 권 4 호에게재되었습니다.
배경및목적 지침의개발방법 권고안의등급평가 지역사회획득폐렴치료지침의권고안
배경및목적 지역사회획득폐렴은항생제치료에도불구하고사망률이 12~14% 에이르며감염성질환중가장흔한사망원인중하나이다. 즉, 2006년도국내에서폐렴으로인한사망률은인구 10만명당 9.4명으로서국내 10대사망원인에서감염으로인한사망중 1위에해당된다. 특히, 고령층에서는더높은사망률을보이는데노인인구의급격한증가로인해폐렴유병률과이로인한사망률은증가추세를보일것으로예상된다. 폐렴의항생제치료는대개경험적치료에의존해야하는데, 원인균의분포에있어국가마다차이가있고세균의항생제내성실태도매우다르기때문에외국치료지침을그대로수용하는것은적절치않다. 따라서적절한항생제치료를위해서는국내의연구자료를토대로하는근거중심의한국형치료지침제정이절실히필요한상황이다. 이에국내에서발생하는성인의지역사회획득폐렴의원인균및항생제내성실태등에대한국내연구자료를근거로하는한국형치료지침을개발하여발표하게되었다. 본권고안에서다룬폐렴은18세이상의한국인에서발생한지역사회획득폐렴으로서다음과같은면역저하환자는대상에서제외하였다 : 고형장기이식, 조혈모세포이식환자호중구감소증환자고용량의스테로이드치료환자 CD4+ T 림프구 350 cells/mm 3 미만의 HIV 감염자기타면역저하환자. 이권고안을이용할주체로는 1차의원부터 3차대학병원까지폐렴을진료하는모든의사를대상으로고려하였다. 현시점에서는한국형치료지침개발에있어중요한근거자료가 1
될국내연구성과가미흡한것이사실이나이러한근거중심의치료지침제정작업을통해지역사회획득폐렴의적절한항생제치료를위한국내임상연구를활성화시킴으로써수년후개정될치료지침에서는전향적인연구결과를바탕으로하는보다완성된한국형치료지침이제정될수있을것으로기대한다. 이러한노력을통해서국내병의원에서의지역사회획득폐렴치료의질이향상되고이질환으로인한사망률감소에기여하리라믿는다. 지침의개발방법 2008년 3월대한화학요법학회, 대한감염학회, 대한결핵및호흡기학회가공동으로지역사회획득폐렴치료지침제정위원회를구성하였다. 각학회에서추천된감염내과전문의 5명, 호흡기내과전문의 5명, 임상미생물학전문의 2명으로구성된위원회를중심으로자료검토및지침개발을하였으며, 각학회, 질병관리본부, 건강보험심사평가원의대표들이자문위원으로작업에함께참여하였다. 위원회에서는우선현재병의원에서지역사회폐렴의치료에사용되고있는항생제요법의현황을조사하여치료지침제정에참고하였다. 근거중심의지침제정을위해미국 IDSA/ATS 등외국의기존지침과최신논문외에최근 10년간국내연구자에의해발표된관련논문을광범위하게검색하였다. 외국논문의경우미국 IDSA/ATS에서발표한지침에인용된논문과그이후인 2006년 7월이후에발표된논문을검색하였으며 www.ncbi.nlm.nih.gov 사이트와미국의지침검색사이트인 national guideline clearinghouse의 2
사이트인 www.guideline.gov를이용하였다. 국내에서발표된논문의검색은한국의학논문데이터베이스 (kmbase.medric.or.kr) 과 KoreaMed (www.koreamed.org) 를이용하였고그외에관련학회지인감염과화학요법, 감염, 대한화학요법학회지, 결핵및호흡기질환, 대한내과학회지, Korean Journal of Internal Medicine, Journal of Korean Medical Sciences, 대한진단검사의학회지, 대한임상미생물학회지등을다시검색하는방식으로하였다. 국내논문검색의범위는최근 10년으로하였다. 본지침은유관학회에서의초안발표및패널토의등을통해유관학회회원및전문가의의견을수렴하는과정을거쳐최종안에이르렀다. 권고안의등급평가 권고안에사용된근거의등급은표 1에소개된바와같이 3가지등급으로나누되외국의연구논문인경우 level Ⅰ~Ⅲ로, 국내연구논문인경우에는 1~3등급으로표시하였다. 3
표 1. 근거의등급 근거의등급 외국연구논문 국내연구논문 정의 Level I 1 등급 잘수행된무작위대조임상시험 Level II 2 등급 무작위배정은아니지만잘설계된대조시험 코호트연구, 환자대조군연구 원인균등에대한체계적분석이수행된큰규모의환자군 (case series) 연구 Level III 3 등급 환자군연구또는전문가의견 항생제감수성자료에의한의견 4
지역사회획득폐렴치료지침의권고안 [1] 원인균진단을위한적절한진단방법지역사회획득폐렴으로진단되면적절한검사방법을사용하여폐렴의정확한원인을찾기위한노력을하여야한다 (level II - 3 등급 ). 단, 모두에서원인균을찾기위한검사가필요한것은아니다 (level III - 3등급 ). 외래환자에서원인균진단을위한적절한방법외래환자의경우원인균진단을위한검사가필수적인것은아니지만 (level III - 3등급 ), 항생제내성균이의심되거나일반적경험적항생제투여로치료가어려운세균이의심되면객담그람염색과배양검사를시행할수있으며, 임상적혹은방사선소견에서폐결핵이의심되는경우객담항산성염색과결핵균배양검사를시행한다 (level III - 3등급 ). 임상적, 역학적으로레지오넬라증이나인플루엔자등이의심되는경우에도진단을위한검사시행이권장된다. 입원환자에서원인균진단을위한적절한방법임상적적응이되는모든폐렴환자에서항생제투여전에혈액배양검사와객담그람염색및배양검사를시행하는것이좋다 (level I - 3등급 ). 항생제투여전배출된객담으로검사하여야하며, 객담이적절히배출되고, 수집, 이동, 처리할수있는경우에실시한다 (level II - 3등급 ). 중증지역사회획득폐렴환자의경우혈액배양검사와 Legionella, Streptococcus pneumoniae에대한소변 5
항원검사, 객담배양검사가시행되어야한다 (level II - 2등급 ). 기도삽관된환자에서는경기관흡입검체를이용한검사를시행한다. 기관지내시경검사는추가적인진단율향상을가져온다 (level II - 2등급 ). 혈액배양검사혈액배양검사는반드시항생제투여전에시행되어야한다 (level III - 3등급 ). 균검출률은높지않지만진단적가치가높고항생제내성과관련된중요한정보를제공한다 (level III - 3등급 ). 중증폐렴에서는반드시시행하여야하며, 균혈증이발생하기쉬운무비증, 보체결핍증과같은면역저하질환, 만성간질환, 백혈구감소증환자에서도추천된다 (level I - 3등급 ). 호흡기검체의도말및배양검사입원하는모든지역사회획득폐렴환자에서객담도말및배양검사를시행한다 (level I - 3등급 ). 적절한검사를위해서는다음기준을만족하여야한다 (level II - 3등급 ): 항생제투여전에배출된객담으로검사적절한객담배출이가능하고, 수집, 이동, 처리 ( 가능한 2시간이내에배양에들어가거나지연될경우 4 에서 24시간까지보관가능 ) 가가능해야함 ; 구강분비물에오염되지않은하기도검체로서현미경저배율관찰에서 10개미만의상피세포와 25개이상의백혈구를보임. 유도객담검사는결핵균과폐포자충검출등에유용하다 (level II - 3등급 ). 입인두상재균에오염되지않은하기도검체를얻기위한여러가지침습적검사방법이보고되어있는데 (level III - 3등급 ), 경기관흡인, 오염방지솔카테터를사용한기관지내시경검사, 기관 6
지폐포세척술, 흉막을통한세침흡인방법등이이에해당된다. 그러나이러한검사는중증을제외한지역사회획득폐렴환자의대부분에서는적응이되지않는다. 초기에는제한된진단적검사를시행하고경험적항생제치료에도불구하고호전되지않는환자와면역억제상태의환자에서적절한검사방법이다 (level II - 2등급 ). 배양검사의해석호흡기검체배양의결과는상재균이나오염된균의가능성때문에해석에주의를요한다. 기도흡인검체나기관지내시경흡인검체의경우정량적세균배양을하면배양결과의임상적해석에도움이된다. 경험적항생제투여전에시행된적절한기도흡인검체나기관지내시경흡인검체의배양에서황색포도알균이나그람음성막대균이분리되지않는다는사실은이세균이폐렴의원인균이아니라는좋은증거가되며, 이러한세균을표적으로하는경험적항생제의투여를중단하게되는근거가될수있다 (level III - 3등급 ). 기타배양검사흉부측와위사진에서 10 mm이상두께의흉수가관찰되거나흉수가소방형성을하였을때에는농흉이나합병부폐렴성흉수의가능성을배제하기위하여흉수를채취하여야한다 (level III - 3등급 ). 채취된흉수에서백혈구, 단백질, 당, LDH와산도를측정하고그람염색과항산균염색을시행하고세균및항산균에대한배양을한다 (level III-3등급 ). 7
항원검사 S. pneumoniae와 Legionella 폐렴의진단을위한소변항원검사는결과를신속히알수있고항생제를사용한후에검사해도진단율이높은장점이있다. S. pneumoniae 소변항원검사의경우과거지역사회획득폐렴을앓았거나만성폐질환이있는소아에서위양성인경우가있으나, 만성폐쇄성폐질환환자에서의정상집락균과는무관하다 (level III - 3등급 ). Legionella 검사는원인미상의폐렴으로입원한환자에서적절한검사이며, 특히중환자실에입원한폐렴, 이질환의역학적증거가있을때, β-lactam계항생제치료에반응이없는환자에서권장된다. 혈청검사 Chlamydophila, Mycoplasma, Legionella pneumophila가아닌기타 Legionella등의비정형폐렴균의진단은급성기및회복기의혈청검사를통해서가능하다 (level II - 2등급 ). 회복기의 IgG 역가가급성기에비해 4배이상상승하는경우진단된다 (level II - 2등급 ). [2] 입원치료여부의결정 1) 지역사회획득폐렴환자의입원치료여부결정은의료진의임상적판단에의하되객관적기준을참고로하여야한다 (level II - 3등급 ). 2) 객관적기준으로는 PSI 혹은 CURB-65 ( 혹은 CURB, CRB, CRB-65) 를선택하여사용한다 (level 1-3등급 ). 3) 중증폐렴으로중환자실입원치료의기준은상기기준이외에별도의기준을따를수있다 (level II - 3등급 ). 8
표 2. 입원결정기준 : 폐렴중증지수 (PSI score) 점수 환자의특성 남성 나이 여성 나이-10 요양시설수용자 나이 +10 동반질환 * 악성종양 +30 간질환 +20 울혈성심부전 +10 뇌혈관질환 +10 신장질환 +10 신체검진소견 의식변화 ( 저하 ) ** +20 호흡수 30/min +20 수축기혈압 < 90 mmhg +15 체온 < 35 C or 40 C +15 맥박수 125/min +10 검사실 / 방사선소견 ph< 7.35 +30 BUN 30 mg/dl +20 Sodium < 130 meq/l +20 Glucose > 250 mg/dl +10 Hb < 9 g/dl (Hematocrit < 30%) +10 P ao 2 < 60 mmhg (S ao 2 < 90%) room air +10 흉막염 ( 흉수저류 ) +10 * 동반질환 - 악성종양 ( 일년이내의모든종양, 단피부기저세포암혹은편평상피세포암은제외 ) - 간질환 : 임상적또는조직학적간경화나만성활동성간염 - 울혈성심부전 : 병력, 신체검진또는검사소견으로진단 - 뇌혈관질환 : 임상적인뇌졸중또는 CT나 MRI로증명된경우 - 신장질환 : 만성신질환또는비정상적인 BUN이나혈청 creatinine ** 사람, 장소, 시간에대한인식상실이나최근의의식혼탁 9
표 3. PSI 에의한위험도, 예측사망률및권고치료장소 군점수사망률 (%) 위험도치료장소 50세미만, 1군동반질환 / 진찰 0.1 0.4 (-/-) 저위험군 재택치료 2군 70점 0.6 0.7 3군 71 90점 0.9 2.8 중간단계 * 4군 91 130점 8.2 9.3 중등도위험군 입원치료 5군 > 130점 27.0 31.1 고위험군 중환자실치료 * 중간단계 : 단기간의입원혹은관찰실치료를의미함 항목 표 4. CURB-65, 사망률, 위험도및권고치료장소 C (Confusion): 의식혼탁 1 U (Blood urea): 혈중요소 > 19 mg/dl 1 R (Respiratory rate): 호흡수 30/ 분 1 B (Blood pressure): 수축기혈압 < 90 mmhg 혹은이완기혈압 60 mmhg 65: 나이 65 세 1 점수사망률 (%) 위험도치료장소 0 0.7 저위험군재택치료 1 2.1 2 9.2 중등도위험군입원치료 3 14.5 중환자실 4 40 고위험군치료 5 57 점수 1 10
표 5. 중증폐렴의기준 주기준 (2) 침습성기계호흡패혈성쇼크로혈압상승제치료가필요한경우보조기준 (9) 호흡수 30/ 분 PaO 2/FiO 2 비 250 방사선학적으로다엽성폐렴의식혼탁 / 지남력장애 BUN 20 mg/dl WBC < 4,000 mm 3 혈소판 < 100,000 mm 3 심부체온 < 36 C 적극적수액주사를필요로하는저혈압중환자실입원기준주기준 1 가지이상보조기준 3 가지이상 지역사회획득폐렴이진단된후의진료에서가장중요한결정중의하나는입원여부의결정이다. 경증의폐렴환자들은입원치료하는것보다외래치료시더빨리일상생활과직장생활에복귀할수있으며, 입원은오히려혈전증을증가시키고, 병원성이더강하거나내성인균에중복감염될위험을높인다. 반면처음에외래치료하다가입원하는지역사회획득폐렴환자의경우에사망률이더높고, 중증환자가처음에중환자실로입원하지않는경우에사망률이더높다고보고되었다. 따라서환자의중증도나사망위험도에따라적절하게외래치료혹은입원치료를결정하여야한다. 객관적인지표에근거한입원여부의결정이필요하며현재까지가장널리알려진지표는 PSI 와 CURB-65 (CURB, 11
CRB, CRB-65) 이다. 폐렴중증지표 : PSI와 CURB-65 PSI는 Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT) 연구에서나온자료를분석하여만든점수체계이다 ( 표 2). PSI 기준은사망위험도에따라환자를 5단계로구분하며각군의예측사망률은표 3과같다. PSI 1-2군은외래치료가권고되며, 3군은단기간입원혹은외래치료와입원치료의중간단계를취하며, 4-5군은입원치료가권고된다. CURB-65는영국흉부학회에서가장최근에제시한폐렴중증도지표이다 ( 표 4). CURB-65에서 U (blood urea; 혈중요소 ) 항목을제외한점수체계가 CRB-65이다. PSI 기준은 20 개항목을계산하여야하므로실제임상에서적용하기가불편한반면에 CURB-65는 5항목 (0-5점) 으로이루어져있어서쉽게임상에서적용이용이하다는장점이있다. 이러한점수체계를기준으로하되추가적인사항들에대해서는의료진의 임상적판단 이매우중요하다. 중환자실입원의결정 PSI 5군이나 CURB-65 3-5점에해당되는환자는중환자실입원을고려할수있다. 연구결과수정 (modified) 된미국흉부학회기준 (3개의보조기준 [ 수축기혈압 <90 mmhg, 다엽성폐렴, P ao 2/F IO 2 < 250] 중 2개이상또는 2개의주기준 [ 기계환기필요, 패혈성쇽 ] 중 1가지를만족하는경우 ) 이중환자실입원과사망률을예측하는데 PSI, CURB-65, CURB 모두보다우수하였다. 2007년미국흉부학회 / 감염학회지역사회획득폐렴지침에서는수정된미국흉부학회기준과 CURB를통합하여새로운기준을제시하였다 ( 표 5). 12
[3] 경구치료및퇴원시점환자가중환자실에입실한중증폐렴환자가아니라면, 임상적호전을보이면서, 혈역학적으로안정되고, 정상적인경구섭취및소화기능을보이면경구치료로전환이가능하다. 경구치료로전환하는기준은 1) 기침및호흡곤란의호전, 2) 해열 : 8시간동안체온 <37.8 유지, 3) 혈액검사에서백혈구수의정상화, 4) 충분한경구섭취량및정상적인위장관흡수기능이다 (level II - 3등급 ). 일반적으로경구용항생제는주사로사용된항생제와동일한제제, 만일동일한제제가없다면같은계열의약의사용이권장된다 (level III - 3등급 ). 미국등과같이 S. pneumoniae의 macrolide에대한고도내성의빈도가낮은지역에서는 1) 동정된균이없거나원인균이 S. pneumoniae인경우, 2) 경험적항생제로 β-lactam과 macrolide 정주제제가사용된경우에는경구 macrolide제제단독사용을권유하고있으나, 우리나라와같이 S. pneumoniae의 macrolide에대한고도내성빈도가높은지역에서는이런원칙을그대로받아들일수있는근거가없어, 기존의정주로시작한항생제계통의경구용약제를충분한기간만큼사용하는것이권고된다. 퇴원은환자가임상적으로안정이되어경구치료가가능하고, 환자가갖고있는기저질환에대한치료가필요없고, 진단적검사가필요없으며, 환자를돌볼수있는사회적환경이된다면고려할수있다 ( 표 6) (level II - 3등급 ). 13
표 6. 퇴원결정여부점검표 임상적안정상태체온 37.8 C 심박수 분당 100 회호흡수 분당 24 회수축기혈압 90 mmhg 대기에서동맥혈산소포화도 90% 혹은동맥혈산소분압 60 mmhg 경구섭취가능정상적인의식상태동반된다른질환에대한치료필요성여부다른진단적검사필요성여부환자를돌볼수있는사회적환경 [4] 완치판정을위한적절한검사및추적검사기간 1. 완치판정을위한적절한검사방법임상증상과진찰소견이폐렴이전범위로의호전이있으며흉부 X-선의음영이소실되거나호전되었을때를완치라고정의할수있다 (level II - 3등급 ). 2. 재방문시점대부분지역사회획득폐렴환자의경우는 7일에서 10일정도의치료기간임을고려할때외래환자의경우는임상적인소견에따라재방문시점을정하고입원후퇴원환자의경우는퇴원후 7일이내에재방문을권유하는것이바람직하다 (level II - 3등급 ). 14
[5] 국내지역사회획득폐렴의원인균국내세균성폐렴균중 S. pneumoniae가가장중요한원인균으로서보고에따라 27~44% 를차지한다 ( 표 7). 중요한호흡기병원균인 Haemophilus나 Moraxella는기저폐질환이있는환자에서흔히폐렴을일으킨다. S. aureus도비교적흔한원인균으로서인플루엔자유행뒤에흔히발생한다. 장내세균이나 Pseudomonas 폐렴은기저폐질환, 알코올중독혹은항생제치료를자주받았던환자에서흔히나타나는데국내자료에서는 Klebsiella pneumoniae와 Pseudomonas 등그람음성균의비율이비교적높다. 이것은대부분의국내연구가 3차대학병원에서수행되어서만성호흡기질환으로병원에자주입원하는환자가연구에많이포함되었기때문으로생각된다. 두가지이상의미생물에의한혼합감염도드물지않음이국내외연구를통해보고된바있으며이에는비정형폐렴원인균과의혼합감염도포함된다. 표 8은환자의중증도에따른가능한원인균을표시한것이고표 9는위험인자에따른흔한원인균을나열한것이다. 환자의중증도나위험인자에따른원인균분포에관한국내연구자료는거의없어미국의가이드라인을참조하였다. 15
Pathogen 표 7. 국내지역사회획득폐렴의주요원인균 우준희등 (N=219) 정문현등 (N=54) No. (%) 유철웅등 (N=81) 손장욱등 (N=39) 송재훈등 (N=108) 그람양성균 S. pneumoniae 59 (26.9) 19 (35.2) 27 (33.3) 17 (43.6) 38 (35.2) S. aureus 25 (11.4) 5 (9.3) 13 (16.0) 1 (2.6) 12 (11.1) viridans group streptococci 12 (5.5) 1 (1.9) 4 (3.7) β-hemolytic streptococci 1 (0.5) 3 (5.6) 4 (10.3) 5 (4.6) Others 2 (0.9) 2 (0.9) 그람음성균 Klebsiella spp. 44 (20.0) 8 (14.8) 12 (14.8) 4 (10.3) 12 (11.1) Pseudomonas spp. 28 (12.8) 1 (1.9) 5 (6.2) 4 (10.3) 7 (6.5) Enterobacter 14 (6.4) 1 (1.9) 2 (5.1) 5 (4.6) Haemophilus 11 (5.0) 12 (22.2) 11 (13.6) 1 (2.6) 3 (2.8) Acinetobacter spp. 7 (3.2) 1 (1.9) 4 (10.3) 1 (0.9) E. coli 6 (2.7) 2 (3.7) 2 (5.1) 4 (3.7) Others 10 (4.6) 1 (1.9) 13 (16.0) 9 (8.3) Anaerobes 3 (2.8) 16
입원여부원인균 * 외래 일반병실입원 중환자실 표 8. 중증도에따른원인균의추정 S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, 호흡기바이러스 S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., 호흡기바이러스 S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter, H. influenzae, Legionella spp., * 기타 : M. tuberculosis, Orientia tsutsugamushi, Leptospira 위험인자 음주 COPD 흡연 기관지확장증등폐의구조적문제 흡인 기관지폐색 인플루엔자유행시기 가을철발생및발진, 가피 표 9. 위험인자에따른원인균의추정 흔한원인균 S. pneumoniae, 구강혐기균 K. pneumoniae 등의그람음성균, 결핵 H. influenzae, P. aeruginosa, Legionella spp., S. pneumoniae, M. catarrhalis, C. pneumoniae P. aeruginosa, B. cepacia, S. aureus 장내세균, 혐기균 혐기균, S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae Orientia tsutsugamushi 정맥주사약물남용 S. aureus, S. pneumoniae, 혐기균, 결핵, 지난 2 주간호텔등냉방노출 새에노출 Legionella spp. C. pneumoniae 17
[6] 비정형폐렴의원인미생물국내의폐렴관련논문에서보고된비정형폐렴원인균들의분포는표 10과같다. Mycoplasma 폐렴은 6.3%~9.2% 를차지하고있으며, Chlamydophila pneumoniae는 7.3%~13.2%, Legionella는 0%~5.3% 로보고되었다. 특히 Legionella는중환자실입원이필요한중등도이상의폐렴에서다른비정형폐렴균에비해더흔한원인균이었다. 바이러스에의해발생한지역사회획득폐렴의국내연구는 2001 년발표자료가유일하다. 이연구에서지역사회획득폐렴의 10.1% 에서바이러스가분리되었으며 A형인플루엔자 (5.0%), 파라인플루엔자, adenovirus 및 respiratory syncytial virus의빈도로분리되었다 ( 표 11). 그러나, 이연구역시결과해석에서유의할몇가지제한점을가지고있다. 바이러스성폐렴의진단을위해혈청검사가주로이용되었는데최근폐렴연구에의하면혈청검사보다는 PCR에의한바이러스폐렴의진단율이높은점을고려할때실제발생빈도에비해낮게평가되었을가능성을생각할수있다. 또한, 호흡기바이러스감염은겨울철에증가하는데이때다른바이러스, 세균들과의동반감염이발생할수있어검사해석에대한주의가필요하다. 국내에서비정형폐렴의기타원인미생물로는 Mycobacterium tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, Orientia tsutsugamushi, Leptospira, Coxiella burnetii 등을생각할수있다. 특히국내결핵의유병률은 2006년보고자료에의하면인구 10만명당 92명으로아직높은편으로, 지역사회폐렴의원인중하나로결핵의가능성을항상고려해야할것이다. 항생제치료에대한반응이느리거나, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 만성신질환, 스테로이드장기복용과같은기저질환동반시폐렴의원인으로결핵가능 18
성을고려하여야한다. 그리고결핵에의한폐렴은전형적인세균성폐렴또는비정형폐렴형태로의발생이모두가능하다는점을유념해야한다. 비전형적인결핵의임상증상이나방사선소견으로인해일반적인세균성폐렴으로오인되어결핵의진단이늦어질수있으며, 최근폐렴의치료제로그사용이늘고있는 fluoroquinolone의사용은결핵의진단을지연시킬가능성이있어결핵을배제할수없는경우라면경험적치료에서 1차치료제로 fluoroquinolone의선택을피하는것이바람직하다. 가을철에주로발생하는열성질환인쯔쯔가무시병과렙토스피라증에서도비정형폐렴이발현되기도해서가을철발열환자에서폐렴을동반하는경우, 이질환들의가능성을고려하고감별하는것이필요하다. 또한, 국내에서도 Coxiella burnetii에의한폐렴발생보고가있어직업적으로가축과의밀접한직접, 간접적접촉위험이높은사람에서발생한폐렴이라면원인균으로 Coxiella burnetti를감별하는것이필요하다. 표 10. 국내에서발표된비정형폐렴의원인균분포 No. (%) 원인균 손장욱등 (N=126) 이대동등 (N=38) 이승준등 (N=81) 주철현등 (N=250) 김민자등 (N=431) Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae 8 (6.3) ND 7 (8.6) 23 (9.2) ND 9 (7.1) ND 10 (12.3) 33 (13.2) ND Legionella spp. 3 (2.4) 2 (5.3) 0 (0) ND 10 (2.3) ND: not done 19
표 11. 국내바이러스폐렴의원인바이러스 Virus No. (%) N=317 Influenza A 16 (5.0) Parainfluenza 10 (3.2) Adenovirus 4 (1.3) RSV 3 (0.95) 지역사회획득폐렴의 10.1% 에서원인바이러스가분리되었음 [7] 주요원인균의항생제내성실태 국내 Streptococcus pneumoniae의항생제내성국내에서분리되는 S. pneumoniae의 penicillin 내성률은매우높은것으로잘알려져왔으며이전의감수성판정기준에따른내성률조사에서는중등도내성또는내성을보이는경우가 64.5%~91.3% 이었다. 하지만, 이러한 penicillin 내성 S. pneumoniae 에의한폐렴의임상성적이 penicillin 내성과연관성이별로없다는연구결과와전문가의의견에따라서미국 CLSI의감수성판정기준이 2008년 1월개정되었다. 이전의 S. pneumoniae의 penicillin 감수성판정기준은뇌수막염이아닌경우에 MIC 0.06 μg/ml일때감수성, MIC 0.1~1.0 μg/ml일때중등도내성, MIC 2.0 μg/ml일때내성이었으나개정된기준에따르면 MIC 2.0 μg/ml일때감수성, MIC 4.0 μg/ml일때중등도내성, MIC 8.0 μg/ml일때내성으로보고된다. 개정된기준에따라분석한경우내성률은 0%, 중등도내성 25.8% 였고 MIC 90 은 4 μg/ml 이었다. Amoxicillin/clavulanic acid의경우내성률 9.7% 중등도내성 6.5% 였으며 cefuroxime은내성률 61.3%, 중등도내성 3.2% 였다. 20
Macrolide에대한내성은 62.0%~87.6% 으로보고되었다. Fluoroquinolone의경우아직내성률이높지않지만점차상승추세에있는데, ciprofloxacin 12.6%, levofloxacin 2.2%~3.0%, moxifloxacin 0%~1.7% 정도를보이고있다. 국내 Haemophilus influenzae 의항생제내성 H. influenzae의경우중등도내성또는내성률이 ampicillin 58.1%, amoxicillin/clavulanic acid 13.5%, cefuroxime 9.2%, cefaclor 41.0%, levofloxacin 1.3% 등으로보고되었다. 기타국내에서 Mycoplasma pneumoniae의항생제감수성연구보고는많지않은데한연구에따르면 MIC 90 이 ciprofloxacin 1 μg/ml, tetracycline 0.12 μg/ml, erythromycin 0.015 μg/ml 이었다. 지역사회획득 S. aureus 감염에서 methicillin 내성 S. aureus (MRSA) 의비중이증가하고있기는하나지역사회획득폐렴에서 MRSA의역할에대해서는아직연구된바가없다. 21
[8] 초기경험적치료시항생제의선택외래에서의경험적항생제 β-lactam macrolide ( 경구 ) (level I - 3등급 ) amoxicillin 또는 amoxicillin-clavulanate cefpodoxime, cefditoren (level II-3등급 ) ± azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin (3등급) 또는 Respiratory fluoroquinolone ( 경구 ) (level I - 3등급 ) gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin (Macrolide 와 fluoroquinolone 의약물나열은알파벳순임 ) 입원을요하지않는환자에서의경험적항생제는 β-lactam 단독또는 β-lactam과 macrolide의병용, 또는 respiratory fluoroquinolone 사용이권장된다. Macrolide나 tetracycline 단독요법은 S. pneumoniae 의높은내성률때문에권장되지않는다. 입원을요하지않는경증의지역사회획득폐렴의치료에있어서비정형폐렴의원인균을표적으로하는항생제를사용해야하는가에대해서는논란이있다. 세계여러국가에서시행된다기관제3상임상시험에등록된폐렴증례데이터베이스 (Community-Acquired Pneumonia Organization: CAPO database) 를이용해 2차적으로시행된후향적연구에서는사망률과임상경과에있어서비정형폐렴균에효과적인항생제치료가더우수한결과를보였다. 이를토대로입원하는지역사회획득폐렴환자모두에대해서비정형폐렴균에도효과적인항생제치료를하는것이사망률이나치료경과에있어바람직하다고하였다. 또한, 미국의 2007년 IDSA/ATS 폐렴치료지침에서도이와같은권 22
고안을담고있다. 반면, 2008년에발표된 Cochrane review에서는주로 quinolone 단독치료와 β-lactam 단독치료를비교한메타분석의결과비정형폐렴균을표적으로하는항생제가생존률이나임상효과면에서더나은점이없다고보고하였다. 아직 β-lactam 단독요법과 β-lactam과 macrolide나 fluoroquinolone의병용요법을비교하는무작위대조임상시험은수행된적이없는상태이고지역에따라서지역사회획득폐렴에서차지하는비정형폐렴의중요성이다를수있기때문에결론을내기위해서는국내에서이러한연구가더필요할것으로논의되었다. 본지침에서는 β -lactam 단독요법을권고안에포함하였다. Beta-lactam 중에서 penicillin 계에서는 amoxicillin 또는 amoxicillin/ clavulanic acid를권장하였는데이는그동안 S. pneumoniae의 penicillin 내성률이높다고알려진바와달리수막염이아닌경우실제임상성적에있어서는 penicillin 내성과임상성적과의연관성이별로없다는연구결과와약동학 / 약역학 (PK/PD) 을토대로하는연구결과및전문가의의견을종합하여 S. pneumoniae의 penicillin 내성판정기준이매우높게상향조정된미국Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 의감수성판정기준 (2008년 1 월개정 ) 에따를경우국내분리 S. pneumoniae의페니실린내성률은매우낮다는결과에근거하였다. 경구용 cephalosporin 중에서는미국 IDSA/ATS 지침에서권장한 cefpodoxime과함께최근외국에서의임상연구보고및국내에서의폐렴원인균에대한항생제감수성연구보고가있는 cefditoren이권고안에포함되었다. 반면, cefuroxime의경우국내분리 S. pneumoniae의내성률이상당히높아서권고안에서제외되었다. 미국 IDSA/ATS 지침과는달리 macrolide 또는 doxycycline의단독치료는권고안에서제외되었는데이는이들항생제가국내 S. 23
pneumoniae 분리주에서높은내성률을보이기때문이다. 단, 비정형폐렴균을표적으로병용하는경우에는 macrolide 대신 doxycycline 을투여할수있다 (level II-3등급 ). Fluoroquinolone 단독요법의경우결핵균에도우수한항균력을보이기때문에지역사회획득폐렴에서결핵이다른세균성폐렴으로오인되었을때결핵진단이지연되고결핵균의 fluoroquinolone 내성을야기할우려가있음이충분히논의되었다 (3등급). 이러한이유로결핵을배제할수없는경우에는 fluoroquinolone의경험적사용을피할것을권장한다. 또한 fluoroquinolone의광범위한사용으로인해 S. pneumoniae에서의내성을유도할위험성에대해서도지적되었다. 특히, fluoroquinolone 의부적절한용량이나사용기간은내성출현을더욱가속화시킬수있다고알려졌다. Levofloxacin의경우 S. pneumoniae에의한폐렴환자에서 500 mg 1일 1회요법보다는 750 mg 1일 1회요법이약역학 (pharmacodynamic) 적으로더이상적이라고보고되었다. 임상연구에서도 levofloxacin 750 mg 1일 1회 5일요법은우수한효과를보임이보고되면서폐렴치료에있어서표준용법으로자리를잡았다. Gemifloxacin의경우에도 5일요법의치료효과가 7일요법과비교하여떨어지지않는다는최근연구보고가있었다. 일반병동으로입원하는경우의경험적항생제 P. aeruginosa 감염이의심되지않는경우일반병동으로입원하는증례중 P. aeruginosa 감염의위험인자를가지고있지않은경우에는다음과같은경험적항생제가권장된다. 24
β-lactam + macrolide (level I - 3등급 ) cefotaxime, ceftriaxone ampicillin/sulbactam, or amoxicillin/clavulanate + azithromycin, clarithromycin, erythromycin, or roxithromycin 또는 호흡기 fluoroquinolone (level I - 3등급 ) gemifloxacin ( 경구 ), levofloxacin ( 주사또는경구 ), moxifloxacin ( 주사또는경구 ) (Macrolide 와 fluoroquinolone 의약물나열은알파벳순임 ) 외국의여러후향적연구에서 cephalosporin 단독요법보다 β -lactam과 macrolide의병용요법, 또는호흡기 fluoloquinolone 단독요법이사망률을감소시켰다고보고하였다. Penicillin 계로서 ampicillin/sulbactam이나 amoxicillin/clavulanate의사용은앞에서언급한바와같이대부분의 S. pneumoniae에의한폐렴에적절할것으로생각되며국내외의많은연구보고에서 penicillin MIC가어느정도높은 S. pneumoniae에의한폐렴의성적이 MIC가 0.06 μg/ml 이하의낮은균에의한폐렴과비교하여나쁘지않다고보고하였다. 이외에 H. influenzae, S. aureus, K. pneumoniae 등에대해서도우수한치료효과가기대된다. Fluoroquinolone과관련된최신임상연구로는 moxifloxacin 단독요법이 ceftriaxone과 levofloxacin의병용요법에비해치료효과가낮지않다는전향적무작위대조임상시험보고가있었으며경구 gemifloxacin이 ceftriaxone 투여후경구 cefuroxime를투여한군과유사한임상효과를보이고비용면에서더나았다는보고가있다. 25
중환자실로입원하는경우의경험적항생제 P. aeruginosa 감염이의심되지않는경우 β-lactam + azithromycin (level II - 3등급 ) cefotaxime, ceftriaxone, ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanate + azithromycin ( 주사혹은경구 ) 또는 β-lactam + fluoroquinolone (level I - 3등급 ) cefotaxime, ceftriaxone, ampicillin/sulbactam + gemifloxacin ( 경구 ), levofloxacin ( 주사또는경구 ), moxifloxacin ( 주사또는경구 ) * 페니실린과민반응이있는경우에는호흡기 fluoroquinolone + aztreonam의사용이권장된다. (Macrolide와 fluoroquinolone의약물나열은알파벳순임 ) 중환자실로입원하는중증지역사회획득폐렴의경우에는국내에서원인미생물이나치료에대한임상연구가매우제한적이다. 외국의연구에의하면주요원인균은 S. pneumoniae, H. influenzae, Enterobacteriaceae, S. aureus 등이며비정형폐렴균중에서는 Legionella species가중요하다. 중증지역사회획득폐렴의적정항생제치료에대해서는외국에서도아직임상연구가많지않으나한무작위대조임상시험에서는 fluoroquinolone 단독요법이병용요법보다나쁜성적을보였다고보고하였다. 그외전향적및후향적관찰연구에서도병용요법이 fluoroquinolone 단독요법보다더좋은치료성적을보였다. 이를토대로중환자실로입원하는중증지역사회획득폐렴의경 26
우에는 fluoroquinolone 단독요법은권고안에포함하지않았고병용요법을권고하였다. Pseudomonas 감염이의심되는경우의경험적항생제 Antipneumococcal, antipseudomonal β-lactam (cefepime, piperacillin/tazobactam, imipenem, meropenem) + ciprofloxacin 혹은 levofloxacin (750 mg/d) 또는 Antipneumococcal, antipseudomonal β-lactam + aminoglycoside + azithromycin 또는 Antipneumococcal, antipseudomonal β-lactam + aminoglycoside + antipneumococcal fluoroquinolone (gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) (level III - 3등급 ) 다음과같은위험요인을가지고있는경우에는 Pseudomonas에의한폐렴의가능성을생각해야한다 : 음주, 기관지확장증등폐의구조적질환, 반복되는만성폐쇄호흡기질환 (COPD) 악화로인해항생제와스테로이드를자주투여해온병력, 최근 3개월이내항생제투여기왕력. Pseudomonas에의한폐렴가능성이있는경우에는 S. pneumoniae 등에도효과적이면서동시에 Pseudomonas에감수성이우수한항생제를선택해야하는데이에는 cefepime, piperacillin/tazobactam, imipenem, meropenem이포함된다. 이경우적정항균요법에대해서는외국에서도아직충분한임상시험이 27
이루어지지않아여러가지항생제의병용요법이권고되고있으며본지침에서는 2007년미국 IDSA/ATS의권고안을토대로하고위원회의논의를거쳐권고안을확정하였다. Pseudomonas의항생제에대한내성이다양할수있기때문에초기경험적치료에서는이세균에대한항균력이우수한항생제를 2개이상병용하되일단원인균동정및감수성보고가되면이를토대로하여항생제를재조정해주어야한다. [9] 원인균에따른적절한항생제및용법지역사회획득폐렴의원인미생물이의미있는미생물학적검사방법을통해확인되는경우이를표적으로하는권장항생제로바꾸도록한다 (level III 3등급 ). 권장되는항생제는아래표 12과같다. 표 12. 원인미생물에따른권장항생제치료 Pathogen Preferred Antibiotics Alternative Antibiotics Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae penicillin G, high dose amoxicillin 3rd generation cephalosporin (cefotaxime, ceftriaxone), respiratory FQ, glycopeptides β-lactamase non-producing amoxicillin respiratory FQ β-lactamase producing 2nd or 3rd generation cephalosporin, β lactam/β lactamase inhibitor respiratory FQ 28
Staphylococcus aureus methicillin-susceptible anti-staphylococcal penicillin or 1st generation clindamycin cephalosporin methicillin-resistant glycopeptide linezolid Enterobacteriaceae 3rd generation cephalosporin, β lactam/β lactamase inhibitor carbapenem (ertapenem 은제외 ), FQ Pseudomonas aeruginosa Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila spp. antipseudomonal β lactam ±aminoglycoside or FQ macrolides macrolides carbapenem, ciprofloxacin or levofloxacin respiratory FQ, doxycycline respiratory FQ, doxycycline Legionella spp. respiratory FQ, macrolides doxycycline Coxiella burnetii doxycycline macrolide, FQ Anaerobes Influenza virus FQ: fluoroquinolone β lactam/β lactamase inhibitor, clindamycin oseltamivir carbapenem 항생제에따른적절한용량및용법경험적으로혹은확인된원인미생물을표적으로사용하는항생제의적절한용량과용법은매우중요하다. 현재국내에서사용되는항생제중위에서논의되고언급된항생제의용법을표 13에정리하였고, 각항생제의장단점도같이기술하였다. 항생제의용법은간기능및신장기능에따라조정될수있다. 29
Penicillin Ampicillin Amoxicillin Penicillin G Piperacillin Cephalosporin Cefpodoxime proxetil Cefditoren pivoxil Ceftriaxone Cefotaxime 항생제용법장점단점 500 mg 4-6 times (po) 0.5 2 g q4-12h (iv) 500 mg tid (po) ( 고용량, 1 g tid) 3 6 million unit 4-6 times (iv) 3 g q4-6h ( 최대 24 g/ 일 ) (iv) 100 200 mg bid (po) 100 mg tid (po) 1 2 g q24h (iv) 1 2 g q8h (iv) Cefepime 1 2 g q8h, q12h (iv) 녹농균에효과 Cefpirome 1 2 g q12h (iv) 녹농균에효과 β lactam/β lactamase inhibitor Amoxicillin/clavulanate Ampicillin/sulbactam (2:1) 750 mg tid (po) (4:1) 625 mg tid (po) (7:1) 1 g bid (po) (5:1) 1.2 g q8h, q6h (iv) ( 혼합물함량으로 ) 1.5 3 g q8h, q6h (iv) Piperacillin/tazobactam 4.5 g q8h, q6h (iv) 녹농균에효과적 Carbapenem Imipenem Meropenem 표 13. 항생제별용법및장단점 * 0.5 1 g q8h, q6h (iv) 0.5 1 g q8h (iv) MRSA 이외의거의모든균에효과 MIC 높은 S. pneumoniae 에대해서는고용량필요 약제내성 P. aeruginosa 가점차증가 경련발작유발가능 30
Fluoroquinolone Ciprofloxacin 500-750 mg bid (po) 400 800 mg q12h (iv) penicillin 알러지환자에사용 QT간격연장, NSAIDs와병용시경련유발가능호흡기 FQ에속하지않고, S. pneumoniae 및비정형폐렴균에효과적다 Levofloxacin Gemifloxacin Moxifloxacin Macrolide Erythromycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin 500-750 mg qd (po) 500 750 mg q24h (iv) 320 mg qd (po) 400 mg qd (po) 400 mg q24h (iv) 15-20 mg/kg/ 일, 최대 4 g/ 일 (iv) 250-500 mg qid (po) 300 mg qd, 150 mg bid (po) 250 500 mg bid (po) 500 mg q12h (iv) 500 mg qd or q24h (1) and then 250 mg qd or q24h (po/iv) 호흡기 FQ 은 penicillin 및 macrolide 내성 S.pneumoniae 에도효과있다 혐기균에도효과 비정형폐렴균에효과적이고세포내농도가높게유지됨 cytochrome P450 에영향받지않아약물상호작용적음 S. pneumoniae 에대한내성증가 경구생체이용률 50%, 복통, 복부경련, 오심, 구토 (>10%) 약물상호작용으로병용약물의혈중농도상승가능 theophylline혈중농도상승 * 경험적항생제선택에서제시된항생제를중심으로기술하였고용법은주로식품의약품안전청인정기준에따라기술하였고항생제그룹별로경구제제를먼저기술하였음 31
적절한치료기간통상적으로항생제는 7~10 일투여하지만원인미생물, 환자상태, 항생제의종류, 치료에대한반응, 동반질환및폐렴합병증유무등에따라달라질수있다 (level II - 3등급 ). 일반적으로적어도 5일이상치료하며 (level I - 3등급 ), 치료종료를위해서는 48~72시간동안발열이없어야하고, 치료종료전임상징후중 1 개이상이남아있으면안된다 (level II - 3등급 ). Gemifloxacin과 levofloxacin (750 mg/ 일 ) 의경우 5 일치료로충분하다는연구보고가있다 (level I - 3등급 ). 반감기가긴항생제 ( 예, azithromycin) 는 3~5일사용이가능하다 (level II - 3등급 ). 균혈증을동반한 S. aureus 폐렴, 폐외장기의감염이동반된폐렴, 초기치료에효과적이지않았을경우등에서는단기치료로불충분할수있다 (level III - 3 등급 ). 또한, 공동 (cavity) 을형성했거나조직괴사징후가있는경우는장기간치료가필요할수있다 (level III - 3등급 ). Legionella 폐렴은적어도 14일이상치료한다 (level III - 3등급 ). 치료에반응하지않는폐렴의원인병원에입원하는지역사회획득폐렴환자의 6%~15% 는초기항생제에반응하지않는다. 일반적으로치료에반응하지않는환자의사망률은치료에반응하는환자에비해 7배높다고알려져있다. 항생제치료에도불구하고임상적으로호전되지않는경우표 14와같은원인을고려한다. 치료에반응하지않는폐렴 이란항생제치료에도불구하고임상적반응이부적절한상황으로정의하지만명확하지않은경우가있을수있다. 예를들어외래에서치료중인환자와중환자실에서치료중인환자, 치료시작 1일이후에발열이지속되는것과 7일이지난후에도발열이지속되는것은각각그원인과접근법이달라진다. 32
표 14. 치료에반응하지않는폐렴의원인 잘못된진단 울혈성심부전, 폐색전증, 심근경색, 악성종양, 사르코이드증, 혈관염 ( 베게너육아종증등 ), 신부전, 폐출혈, 폐쇄세기관지기질화폐렴 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), 약제유발성폐질환, 호산구성폐렴, 과민성폐렴 옳은진단 ( 폐렴 ) 환자에문제 약제에문제 원인균에문제 국소부위 : 폐쇄, 이물질환자의면역기능저하폐렴합병증 : 농흉, 폐렴주위삼출액 약제선택, 용량, 용법, 투여경로의잘못약물열등의약제이상반응이나약물상호작용 내성균, 병원내중복감염, 흔치않은원인균 (Mycobacterium, Nocardia, 진균, 바이러스, 혐기균등 ) 전이성감염 심내막염, 수막염, 관절염, 심낭염, 복막염등 33
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