만성 C 형간염적정치료를위한새로운시도 이연재 만성 C형간염의치료는인터페론단독치료로부터최근의페그인터페론과리바비린의병합요법에이르기까지상당한발전이있었다 ( 그림 1). 1,2 현재표준치료로널리인정되는페그인터페론과리바비린경구투여를병합치료하였을때약 55% 의지속적바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 이보고되었다. 유전자 2, 3형은약 80-90% 의 SVR 이있으나유전자 1형은약 50% 정도의 SVR 로더효과적인치료가필요하다. 3-5 그리고치료받은환자의 75% 가다양한전신부작용가운데하나이상을경험하였다. 6,7 그래서보다효과적이고안전한치료법이절실히요구된다. 그러면가장이상적인치료는무엇일까? 가장효과적이고, 안전하며, 경제적이며경구로투여할수있는치료가가장이상적이라고하겠다. 그러나 C형간염의치료로는아직은주사제가필요한상황이므로나머지세가지를만족시키는것이가장적정한치료라고하겠다. 우선표준치료가무엇인가를점검해보고적정치료를찾기위한최근의여러시도들을소개하고자한다. 8 Figure 1. Evolution of Interferon-based therapy of chronic hepatitis C
표준치료 유전자형에관계없이 SVR 에도달할가능성이가장높은치료방법은페그인터페론과리바비린의병합요법이다. 하지만페그인터페론을사용할수없는환자에서는기존의인터페론과리바비린의병합치료도고려할수있다. 치료는환자의간질환상태에따라부작용의가능성, 치료반응및다른동반질환등을고려한다. 1. HCV 유전자형이 1 형인경우항바이러스치료 1) 페그인터페론과리바비린을 48주동안사용한다. 2) 페그인터페론알파 2a (Pegasys, Roche) 는체중과무관하게 180 µg을, 페그인터페론알파 2b (Peg- Intron, Schering-Plough) 는 kg당 1.5 µg을주 1회피하투여한다. 3) 리바비린하루용량은체중 75 kg 미만이면 1000 mg, 75 kg 이상이면 1200 mg 을사용한다. 체중에따라감량할수있으며, 추후연구결과에따라용량조절이가능하다. 4) HCV RNA 정량검사는치료시작전과치료 12주에시행한다. 치료종료시와종료후 6개월째 HCV RNA 정성검사를시행한다. 5) EVR 이없으면끊는것을고려할수있다. 6) 치료종료시 HCV RNA 가음성으로전환되었더라도종료 24주후에 HCV RNA 를재검사하여 SVR 을확인해야한다. 2. HCV 유전자형이 2, 3 형인경우항바이러스치료 1) 페그인터페론과리바비린을 24주간사용한다. 2) 페그인터페론알파 2a (Pegasys, Roche) 는체중과무관하게 180 µg을, 페그인터페론알파 2b (Peg- Intron, Schering-Plough) 는 Kg당 1.5 µg을주1회피하투여한다. 3) 리바비린용량은하루 800 mg 을사용한다. 4) 치료종료시 HCV RNA 가음성으로전환되었더라도종료 24주후에 HCV RNA 를재검사하여 SVR 을확인해야한다. 적정치료를위한새로운시도들 현재까지의치료는맞춤형치료의시작에불과하다. 유전자형과체중에따라치료기간과용량이약간의차이밖에없고, 치료기간도 24주또는 48주로너무단순하다. 그래서어떤환자에게는너무많은약제가, 또일부에게는너무적은용량이투여되어부작용이많던지치료효과가아직떨어지는원인이될수도있다. 즉, 효과적이며부작용이적은새로운치료방법이필요하다.
이연재 만성 C 형간염적정치료를위한새로운시도 1. 치료기간을줄이는시도들 1) 유전자 1형표준치료방법인페그인터페론과리바비린을 48주간사용하여도약 50% 전후의 SVR 의효과밖에나타나지않는다. 3-5 이는짧은치료기간에기인할가능성이있다. 유전자 1형의경우치료후 HCV RNA 가나타나지않는기간을적어도 32주, 36주를유지함으로써 SVR 이각각 80%, 90% 의확률을가진다고하였다. 9 그러나최근몇몇보고 11-13 에서치료전바이러스양이적고 ( 600,000 IU/mL), 초기 4주째 HCV RNA 가음성이되는경우 (rapid virologic response: RVR) 24주간의치료에도 SVR 이약 88-89% 로이는 48주간의치료결과와도차이가없었다 ( 그림 2). 그림 2와같이초기반응이없는경우치료기간이길고고용량의리바비린을투여한경우가치료율이높음을알수있다. 즉, 초기반응정도에따라치료기간및약물의용량을달리해야함을시사한다. Figure 2. Rapid virologic response predicts sustained virologic response a) 24(48)-LD: 24(48) weeks of treatment with PegIFN α-2a 180 µg/kg/week + RBV 800 mg/day 24(48)-SD: 24(48) weeks of treatment with PegIFN α-2a 180 µg/kg/week + RBV 1000-1200 mg/day RVR: rapid viral response, HCV RNA < 50 IU/mL at 4 weeks b) 24-PR: 24weeks of treatment with PegIFN α-2b 1.5 µg/kg/week + RBV 48-PR: 48 weeks of treatment with PegIFN α-2b 1.5 µg/kg/week + RBV RBV: <65 kg: 800 mg, 65-85 kg: 1000 mg, >85-105 kg: 1200 mg, >105 kg: 1400 mg Baseline HCV RNA 600,000 IU/mL 2) 유전자 2형, 3형유전자 1형과마찬가지로치료 4주째바이러스가관찰되지않을경우 12주, 14 14주, 15 16주간 16 의치료로유전자 2(3) 형의 SVR 이각각 87 (89)%, 91 (75)%, 95 (89)% 이었고, 이결과들은 24주간의치료와차이가없다고보고하였다. 같은연구에서치료전바이러스양으로비교하였을때는유전자 2형의경우는 SVR 의차이가없었으나유전자 3형의경우는 60-80 만 IU/mL 이상일경우 14주, 16주치료연구에서통계적으로유의하게 SVR 이떨어짐을보고하였다. 이상으로유전자 2, 3형의경우 RVR 이있을경우치료기간을 12-16 주로줄여볼수도있으나유전자 3형중치료전바이러스양이많을때는장기간의치료가요할수도있다. 3) 유전자 4, 5, 6형유전자 4형의경우 RVR 이있는경우 24주치료가 48주치료와비슷하다는보고 13 는있지만대상수 (n=14) 가
너무적다. 아직은 RVR 에따른치료기간단축에대한연구결과는거의없는상태이므로 48주치료가권장되고있다. 17 2. 치료용량을줄이기위한시도 아직표준화치료에서정해진치료용량을줄이기위한시도들은아직보고된것이거의없다. 특히치료반응에따른약제들의용량변경에대한것은거의없는실정이다. Mangia 등 14 은유전자 2, 3형을대상으로 peginterferon alfa 2b 를 1.0 µg/kg 로표준용량보다줄여서사용했지만 RVR 이있었던경우는효과에서차이가없었다 ( 직접적인비교는아님 ). Flamm 등 18 의보고에서도유전자 1형및 2, 3형모두를대상으로 peginterferon alfa 2b를 1.0 µg/kg 와 1.5 µg/kg 로투여하여비교하여 SVR 에는차이가없다고보고하였다. DITTO-HCV Study19 에서는 RVR 이있는경우유전자 2, 3형은 PEG-IFN-α2A 는 1/2 용량까지줄이고리바비린의경우는줄이거나끊어도 SVR 에는차이가없고, 유전자 1형은 PEG-IFN-α2A 는 1/2 용량까지줄이고, 리바비린도중단이아닌용량을줄일때는 SVR 에영향이없다고보고하였다. 3. SVR 을올리기위해치료기간을연장한시도들 Ferenci 등 20 이이전의 Fried 등 4 의연구결과중유전자 1형을페그인터페론과리바비린으로치료후 HCV RNA 음전까지의기간에따른 SVR 의비교에서치료기간동안바이러스가음전되는경우는치료종료반응 (end of treatment response: ETR) 에는차이가없으나 SVR 은치료후바이러스가음전되는시기가짧을수록높다고보고하였다 ( 그림 3). 이는늦게바이러스가음전된경우일수록치료기간을길게함으로써 SVR 을올릴수있을것으로추정할수있다. Teravic-4 study 21 에서페그인터페론과리바비린으로치료하여 4주에 HCV RNA 가음전되지않은군을대상으로 48주치료군과 72주치료군으로비교하였다. SVR 은 48주, 72주치료군각각 32%, 46% 로유의한차이를보였고 (P<0.05) 특히유전자 1형의경우 ( 대상의약 90% 에해당 ) 28%, 44% 로더유의한차이를보였다 (P<0.01). 그리고유전자 1형에대한 Berg 등 22 의연구에서도 48주치료군과 72주치료군간의 SVR 의차이는없었으나, 치료 4주, 12주에 HCV RNA 가 1000 IU/mL 이상인경우재발률은 48 주군은각각 46, 81% 이었고 72주군은각각 34, 44% 로의의있게재발률에서차이가있음을보고하였다. 즉, 치료후반응이느린경우표준치료보다연장된치료를고려해볼수있다. 그리고이연구에서는치료연장에도부작용의빈도가증가하지않았다는것이다. Figure 3. Relationship between virological response during treatment and ETR/SVR in patients infected with HCV genotype 1.
이연재 만성 C 형간염적정치료를위한새로운시도 4. 체중에따른약물용량조절 현재표준치료에는페그인터페론알파중 2a는체중에관계없이 180 µg을주 1회씩주사하고 2b는체중에따라 1.5 µg/kg 로투여하는것으로되어있다. 체중에관계없이사용되고있는페그인터페론알파 2a를사용한 Fried 4 및 Hadziyannis 연구 5 를체중에따라분석한결과 75 kg 이상에서의미있게 SVR 이감소됨을보고하였다. 그러나체중에따라투여되는페그인터페론알파 2b의경우는 SVR 은체중과관계가없었다. 3 이는고정된용량을사용할경우저체중환자에서는과용량이, 고체중환자에게는저용량이투여될가능성이있는것으로추정해볼수있다. Zeuzem 등 23 은유전자 2, 3형을대상으로페그인터페론알파 2b와리바비린을체중에따라투여하였을때고체중 (>85 kg) 에서도저체중과 SVR 의차이가없었다고보고하였고, Shiffman 등 24 은인터페론알파 2b와리바비린을체중에따라투여할경우고용량의리바비린 (15.2 mg/kg/day) 으로투여할때가가장 SVR 이높게나타났다. 4913 명의성인을대상으로한 WIN-R 연구 25 에서페그인터페론알파 2b는체중에따라투여하고, 리바비린은고정용량 (800 mg/day) 과체중에따른용량을투여한군을비교하였다. SVR 은유전자 2, 3형은리바비린고정용량군과체중에따라투여한군간에각각 60, 62% 로차이가없었으나, 유전자 1형의경우는 29, 34% 로의의있게차이가있었다 (P=0.004). 즉, difficult-to-treat 군일수록체중에따라용량을최대한으로투여할때 SVR 이증가됨을알수있다. 5. 보조치료 C형간염에대한항바이러스치료시치료결과에영향을미치는요인들 26 중체중, 알코올, 순응도 (adherence) 등은어느정도의조절이가능하다. 특히순응도는 SVR 과아주밀접한연관성이있음은잘알려진사실이다. 20,27 그러므로순응도를높이기위한노력들은결과적으로 SVR 을높이는것이될것이다. 치료기간을가능하면짧게하고, 부작용을최소화함으로써순응도를높일수있다. 그러므로환자의생활습관에따른맞춤형치료, 백혈구, 혈소판감소및빈혈에대한적절한조치, 독감증상에대한아세트아미노펜투여, 우울증에대한 SSRI 투여, 소양증에대해서는수분섭취와항히스타민제또는저용량의스테로이드투여등으로환자가느끼는불편감을최소화하여순응도를높이는데노력하여야하겠다. 6. 정확한진단방법 HCV RNA 의조사는 PCR 방법을많이사용하고이방법은 50 IU/mL 까지발견할수있고, 특이도도 98-99% 로신뢰할만한방법이지만, TMA (Transcription-Mediated Amplication) 방법은 5-10 IU/mL 까지발견할수있어더정확한진단법으로알려져있다. 28,29 TMA 법을이용한두연구 30,31 에서 C형간염에대한치료중또는치료후 PCR 법으로음성인경우 TMA 법으로재조사하여두가지모두에서음성인경우는재발률이두연구에서각각 14, 7% 이고 PCR 은음성이나 TMA 는양성일경우는각각 96, 71% 의재발이관찰되었다고한다. 즉, 더정확한검사방법을알면재발을미리알수있어장기치료또는보다강력한치료등의치료방법의변화를미리모색할수있어향후맞춤형치료를위해더정확한검사방법이요구된다.
요약 보다효과적이며보다안전한치료법을찾기위한노력은계속되고있다. 이제까지의결과들을정리해보면 ( 그림 4) 과같이초기반응정도에따라치료기간을단축또는연장을고려해볼수있으나아직은더많은결과들이있어야표준화할수있을것으로생각된다. 그리고 difficult-to-treat 의경우 ( 유전자 1형, 치료전바이러스양이많을때, 고체중등 ) 는환자가견딜수있을정도의강력한치료를고려해보아야할것이다. 현재보다는더정확한진단법의개발로재발을최소한으로줄여야할것이다. 궁극적으로는백신의개발과경구용치료제개발이요구된다고하겠다. Genotype 1 Genotype 2, 3 4 12 24 Standard Treatment G2, G3(low viral load) can terminate at 12~16 weeks if RVR(+) Longer treatment may be necessary in case of G3(high viral titer) Figure 4. Various treatment regimens of peginterferon and ribavirin combination therapy 참고문헌
이연재 만성 C 형간염적정치료를위한새로운시도