대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 3, September, 2010 DOI:10.4078/jkra.2010.17.3.316 증례 IgA 신병증환자에서발생한신장을침범한전신홍반루푸스 1 예 전주예수병원류마티스내과 송지은ㆍ장미영ㆍ오왕국ㆍ김정관ㆍ박성현ㆍ김기회ㆍ황민호 =Abstract= A Case of Systemic Lupus Erythematosus Involving the Kidneys in a Patient with IgA Nephropathy Ji Eun Song, Mi Young Jang, Wang Guk Oh, Jeong Gwan Kim, Sung Hyun Park, Ki Hoi Kim, Min-Ho Hwang Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Presbyterian Medical Center, Jeonju, Korea Renal involvement in systemic lupus erythematosus (SLE) is a typical manifestation of the disease. The occurrence of non-lupus nephritis, especially IgA nephropathy (IgAN), in patients with SLE has rarely been reported. We describe the case of a 21-year-old woman who was diagnosed with IgAN and subacute necrotizing lymphadenitis, and her renal lesion biopsy was typical of lupus nephritis (ISN/RPS Class III). Although IgAN and lupus nephritis share some common physiopathological characteristics, their laboratory, histopathologic findings, and the extra-renal clinical manifestations are different and support a different pathogenesis. Our case highlights the importance of a renal biopsy in patients with lupus and urinary alterations despite underlying IgAN. A correct diagnosis would permit the most appropriate immunosuppressive treatments to be considered. Key Words: Systemic lupus erythematosus, Lupus nephritis, IgA nephropathy, Subacute necrotizing lymphadenitis <접수일 :2010년 4월 27일, 수정일 :2010년 6월 10일, 심사통과일 :2010년 6월 10일> 통신저자 : 황민호전북전주시완산구중화산동 300번지전주예수병원류마티스내과 Tel:063) 230-8919, Fax:063) 230-8945, E-mail:fishermen68@hotmail.com 316
송지은외 : IgA 신병증환자에서발생한신장을침범한전신홍반루푸스 1 예 서론전신홍반루푸스는전신적자가면역질환으로신장은가장흔하게침범되는주요기관으로질병의경과중약 60% 에서신장침범을경험하게된다 (1). 루푸스의신장침범은무증상요이상에서부터신부전에이르기까지다양하며, 루푸스신염은 ISN (International society of nephrology)/ RPS (renal pathology society) 2003 분류에서제시한여섯가지로분류된다. 분류에따라각각다른예후를나타내며적절한치료방법의결정과예후를알기위해서신장조직검사를시행한다 (2). 그러나루푸스환자에서발생하는신장침범이모두루푸스신염은아니며, 드물게비루푸스신염이동반하는경우가보고되며, 그중에서 IgA 신병증과의동반은매우드물게보고되고있다. 일부연구에서루푸스와 IgA 신병증에서 C1q에대한항체가공통적으로발견되어, 두질환의병인이연관되었다는가설이제시되고있다 (3). 이에저자들은신장조직검사상 IgA 신병증을진단받고치료중이던환자가 5년후경부림프절종대로내원하여, 검사결과루푸스를진단받고다시신장조직검사를시행하여루푸스신염으로진단받고치료한 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 21세여자주소 : 왼쪽경부종물, 발열현병력 : 일주일전부터촉지된압통이있는왼쪽경부종물과발열로내원하였다. 과거력 : 5년전지속적인혈뇨로시행한신장조직검사상에서 IgA 신병증을진단받고안지오텐신변환효소억제제를복용중이었다. 당시환자는나비형발진이나원판상발진, 구강궤양, 관절염등의루푸스를의심할만한임상적소견은없었으며, 항핵항체는음성이었다. 한달전경부종물과발열로내원하여림프절조직검사를실시하여아급성괴사성림프절염을진단받고치료한병력이있었다. 사회력및가족력 : 특이소견없었다. 이학적소견 : 내원당시환자는급성병색을보였으며, 활력징후는혈압 110/70 mmhg, 호흡수 18회 / 분, 맥박수 78회 / 분, 체온 37.5 o C였다. 흉부청진에서호흡음은정상이었고, 심잡음은청진되지않았다. 왼쪽경부에압통과열감을동반한종물이촉지되었고, 양쪽뺨에나비모양의발진이있었다. 복부검사상장음은항진되지않았고부드럽고편평하였다. 사지에함요부종은관찰되지않았다. 검사실소견 : 환자가혈뇨로내원하여 5년전시행한혈액검사상항핵항체는음성이었으며, 혈청 C3 120.5 mg/dl (90 180 mg/dl), 혈청 C4 20.6 mg/dl (10 40 mg/dl) 로정상이었고, 소변검사에서비중 1.020, PH 6.0, 단백뇨 2+, 잠혈 3+ 백혈구 1-4/ HPF이었다. 이번에시행한검사는말초혈액검사에서백혈구 7,500/mm 3 ( 호중구 86.4%), 혈색소 10.6 g/dl, 혈소판 246,000/mm 3 이었다. 생화학검사에서나트륨 136 meq/l, 칼륨 4.0 meq/l, 총단백 7.0 g/dl, 알부민 4.1 g/dl, AST 16 U/L, ALT 10 U/dL, BUN 22 mg/ dl, 크레아티닌 1.3 mg/dl 이었다. 면역학적검사에서항핵항체양성 (speckled pattern, 1:320) 이었으며항 RNP 항체 207.67 EU (<20 EU), 항 Sm 항체 76.05 EU (<20 EU) 이었고, 항 ds DNA 항체, 항 RO 항체, 항 La 항체, 그리고항인지질항체는모두음성이었다. 류마티스인자와항 CCP 항체는음성이었다. 혈청 C3는 118 mg/dl (86 160 mg/dl), 혈청 C4는 20.14 mg/dl (17 45 mg/dl), CH50은 41 units/ ml (23 46 units/ml) 이었다. 적혈구침강속도 44 mm/hr, C-반응단백 0.75 mg/dl (0 0.3 mg/dl) 으로증가되었고, ASO 80.62 U/mL (<200 mg/dl) 이었고, B형간염, C형간염, HIV 항체, VDRL, ANCA는모두음성이었다. 소변검사에서비중 1.025, PH 5.0, 요단백 2+, 잠혈 3+, 백혈구 1-4/HPF, 24시간소변검사에서단백질 1,660 mg/day, CCr 99 mg/min/m 2 이었다. 방사선학소견 : 흉부단순방사선사진에서특이소견은없었다. 병리학소견 : 환자는 5년전타병원에서시행한신장조직검사결과광학현미경검사상 22개의사구체가포함되었고, 메산지움확장이보였고, 8개의사구체 (36%) 에서분절성경화가나타났다. 전자현 317
대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 미경상에서는메산지움에전자고밀도침착물이보였고, 면역형광검사에서메산지움에 IgA, C3 침착이관찰되어 IgA 신병증 class III (Haas classification) 로진단받은기왕력이있었다. 왼쪽경부림프절의조직검사를실시하였고, 조직검사상핵분절잔여물을포함한괴사병변이보이며중성구나형질세포는관찰되지않아, 아급성괴사성림프절염이진단되었다. 신장조직검사결과광학현미경검사에서총 10개의사구체가포함되었는데사구체크기는정상이었고, 초점성과분절성의내피하세포증식이나타났으며, 2개 (20%) 의사구체에서 Fig. 1. Light microscopic examination revealed that the glomerulus was within normal limits in its size and segmental sclerotic formation (hematoxylin and eosin stain, 200). 분절성경화가관찰되었으며 ( 그림 1), 면역형광검사에서사구체메산지움에 IgG, IgA, C3의침착이보였다 ( 그림 2). 전자현미경검사에서흩어진내피하침착물과함께소량의사구체메산지움의침착물이관찰되고있었다 ( 그림 3). 이에환자를루푸스신염으로진단하였고 ISN/RPS 2003 분류에의해 ISN/RPS Class III, Austin index Activity 2, Chronicity 1에해당하였다. 임상경과 : 환자는경부림프절조직검사를통해아급성괴사성림프절염이진단되어 prednisolone 30 mg 복용 4일후발열증세보이지않고, 경부림프절은크기가줄어들고압통은호전되었다. 그러나환자는햇빛에노출되었을때심해지는얼굴의양측광대뼈부위의고정된나비형발진이있었고, 양측손목과손가락마디가붓고압통을동반한관절염이있어시행한혈청학적검사상항핵항체 1:320으로양성이었으며항 RNP 항체, 항 Sm 항체양성, 소변검사상단백뇨, 혈뇨소견등으로루푸스로진단하였다. 이에 3일간스테로이드충격용법 (methylprednisolone 1 g/day) 을실시하였고, 이후 prednisolone 45 mg (1 mg/kg/day) 와 mycophenolate mofetil (MMF, 2 g/day) 으로유지하였으며, 단백뇨와혈뇨가호전되어퇴원하였다. 퇴원후환자는대략 3개월간 MMF (2 g/day) 로유지하였고, 스테로이드를 prednisolone 30 mg까 Fig. 2. Direct immunofluorescence microscopy is positive for mesangial IgA staining ( 400). Fig. 3. Electron microscopic examination shows small amounts of mesangial deposits with many scattered subendothelial deposits ( 3,000). 318
송지은외 : IgA 신병증환자에서발생한신장을침범한전신홍반루푸스 1 예 지서서히감량하던중, 스테로이드사용에따른안면부종, 여드름양발진, 체중증가등부작용으로환자의순응도가낮아지고, 소변검사에서단백뇨, 혈뇨증가로루푸스신염에대한재치료계획중타병원으로전원되었고, 이후단백뇨는 526 mg/day로감소하여스테로이드 15 mg과 azathioprine 25 mg로유지하면서경과관찰중이다. 고찰루푸스에서신장은가장흔하게침범되는기관으로면역복합체의사구체내침착을특징으로하고, 그임상양상은무증상현미경적혈뇨, 단백뇨에서부터말기신부전까지다양하다. 루푸스의진단기준에합당하고, 임상적으로신장침범을시사하는 24시간소변검사상 500 g 이상의단백뇨가있거나, 소변 dip stick 검사상 3+ 이상의단백뇨나, 세포성원주가검출되거나, 크레아티닌의증가가있는경우루푸스신염이동반되었다고할수있다. 그러나루푸스신염의예후는임상양상과부합하지않는경우가많고일반적으로신장조직검사결과와의연관성이큰것으로알려져있어, 치료방향및예후를결정하는데신장조직검사가중요한역할을한다 (4). 루푸스환자에서발생하는신장병변이모두루푸스신염은아니며, 드물게루푸스신염의진단기준에맞지않는비루푸스신염을동반한경우가보고되고있다. Baranowska-Daca 등이 252명의루푸스환자에게신장조직검사를시행하였고, 이중 13명 ( 약 5%) 에서비루푸스신염이발생하였다고보고하였다 (5). 특히, 루푸스환자에서 IgA 신병증의발생은드물게보고된다 (6-9). IgA 신병증은가장흔한사구체질환으로, 임상증상은무증상혈뇨부터신증후군, 만성신부전에이르기까지다양하며, 질병경과중약 10% 에서만성신부전이발생하는것으로알려져있다 (10). IgA 신병증은면역반응의장애로인한면역복합체에의한사구체손상으로발병하며, 원인질환이없는경우가많지만, Hemophillus parainfluenzae와같은세균에의한호흡기감염이선행되었다는보고가있으며, 간질환, 강직성척추염, 건선, Reiter 증후군, 포도 막염, 염증성장질환, Celiac 질환, 후천성면역결핍증, 폐결핵과같은전신질환이동반된경우가보고되고있다 (11,12). 현재까지 IgA 신병증으로진단받고치료중이던환자에서수년후신장조직검사상루푸스신염을진단받은경우는보고된바없으며, 루푸스환자에서 IgA 신병증이동반된경우가드물게보고되고있다. 아급성괴사성림프절염, Kikuchi병은 1972년일본의 Kikuchi와 Fujimoto에의해처음보고되었으며젊은여성에호발하고수개월내에자연적으로호전되는경과를보이는양성림프병변이며재발률은약 3 5% 정도로알려져있다. 여성이남성보다 2 4배정도호발하며, 임상양상은경부림프절종대와동반된발열이가장흔하다. Kikuchi병의원인에대해서는현재까지명확히밝혀진것은없으나, 바이러스나여러세균의감염 (EBV, Toxoplasma, Cytomegalovirus, Yersinia, HIV, VZV, HHV6) 에의한다는가설과루푸스와같은자가면역질환과관련된다는가설이있다 (13). 루푸스와 IgA 신병증의병인론에관한이론적연관성은아직정립되어있지않은상황이다. 두질환모두면역복합체에의한사구체손상을공통적인기전으로갖고있고, 일부보고에의하면루푸스신염에서 C1q에대한항체, IgG isotype이증가되어있고, IgA 신병증에서도 C1q에대한항체, IgA isotype 이증가되었다는사실과 (4), 유전성동형접합 C1q 결핍증 (Hereditary homozygous C1q deficiency) 에서루푸스와 IgA 신병증이동반되었다는결과 (14) 를통해, 두질병의병인론적연관성을생각해볼수있겠다. 두질병에있어 C1q에대한항체의정확한역할에대해서는밝혀지지않은상태이다. 또한 11 번염색체의장완에있는 Uteroglobin gene의유전자다형성에관한연구에서루푸스와말기 IgA 신병증환자에서공통적으로 32G allele에비해 32A allele의발현빈도가높다는사실들도두질환의병인론적연관성에대한단서가될수있다 (15). 향후두질환의병인론적연관성에대하여추가적연구가필요하리라생각된다. 본증례에서는이전에 IgA 신병증을확진받았던환자가경부림프절종대로내원하여조직검사로 319
대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 Kikuchi병을진단받고, 양측무릎의압통을동반한관절염, 얼굴의광대뼈부위의나비형발진, 항핵항체양성, 항 RNP 항체와항 Sm 항체양성, 소변검사상단백뇨및혈뇨소견등으로루푸스로진단하였다. 또한소변검사상단백뇨및혈뇨가있어, 예후및치료방향의결정을위해다시신장조직검사를시행하였고루푸스신염 (ISN/RPS class III) 을진단하였다. 5년전혈뇨를주소로내원할당시에는루푸스를의심할만한임상적, 혈액학적소견은없었고, 5년후 Kikuchi병으로내원하여치료중루푸스가새롭게진단되었던경우로, 기존 IgA 신병증치료에추가하여고용량스테로이드, 면역억제제사용후호전되었다. 따라서루푸스환자가이전에신장조직검사로 IgA 신병증을확진하였다고하더라도, 단백뇨, 혈뇨등신장침범의소견이있을경우에는다른신장질환의발생및루푸스신염의가능성을고려해야하므로적절한신장조직검사를통한신염의재평가를통해질병의정확한진단, 예후, 치료방향을결정해야한다는교훈을얻을수있었다. 요 저자들은 5년전 IgA 신병증을진단받고치료중이던 21세여자환자가경부림프절종대로내원하여아급성괴사성림프절염으로진단받고치료중임상양상및혈청학적검사로루푸스가확인되었으며, 신장조직검사상루푸스신염으로진단하여치료한 1예를경험하고문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Huong DL, Papo T, Beaufils H, Wechsler B, Bletry O, Baumelou A, et al. Renal involvement in systemic lupus erythematosus. A sduty of 180 patients from a single center. Medicine (Baltimore) 1999;78:148-66. 2) Sada KE, Makino H. Usefulness of ISN/RPS classification of lupus nephritis. J Korean Med Sci 2009; 24(Suppl 1):S7-10. 3) Gunnarsson I, Ronnelid J, Lundberg I, Jacobson SH. Occurrence of anti-c1q antibodies in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2263-8. 4) Gladman DD. Prognosis and treatment of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 1996;8: 430-7. 5) Baranowska-Daca E, Choi YJ, Barrios R, Nassar G, Suki WN, Truong LD. Nonlupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus: a comprehensive clinicopathologic study and review of the literature. Hum Pathol 2001;32:1125-35. 6) Bang SY, Kim GH, Shin DH, Park MH, Jun JB. A case of IgA nephropathy associated with systemic lupus erythematosus. J Korean Rheum Assoc 2009; 16:54-8. 7) Horino T, Takao T, Terada Y. IgA nephropathy in a patient with systemic lupus erythematosus. Lupus 2010;19:650-4. 8) Basile C, Semeraro A, Montanaro A, Giordano R, Padova F, Marangi AL, et al. IgA nephropatphy in a patient with systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1891-2. 9) Han KW, Lee YK, Lee HR, Hwang SI, Kim SG, Oh JE, et al. A case of IgA neprhopathy with systemic lupus nephritis. Korean J Nephrol 2005;24:326-31 10) Galla JH. IgA nephropathy. Kidney Int 1995;47:377-87. 11) Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002;347:738-48. 12) De Siati L, Paroli M, Ferri C, Muda AO, Bruno G, Barnaba V. Immunoglobulin A nephropathy complicating pulmonary tuberculosis. Ann Diagn Pathol 1999;3:300-3. 13) Eisner MD, Amory J, Mullaney B, Tierney L Jr, Browner WS. Necrotizing lymphadenitis associated with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1996;26:477-82. 14) Topaloglu R, Bakkaloglu A, Slingsby JH, Mihatsch MJ, Pascual M, Norsworthy P, et al. Molecular basis of hereditary C1q deficiency associated with SLE and IgA nephropathy in a Turkish family. Kidney Int 1996;50:635-42. 15) Menegatti E, Nardacchione A, Alpa M, Agnes C, Rossi D, Chiara M, et al. Polymorphism of the Uteroglobin gene in systemic lupus erythematosus and IgA nephropathy. Lab Invest 2002;82:543-6. 320