대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호 2011 Propylthiouracil로인한 ANCA 양성혈관염과동반된막성콩팥병증 1예 부산대학교의학전문대학원내과학교실 류광덕 배민정 백동훈 신민지 성은영 송상헌 곽임수 A Case of MPO-ANCA Positive Vasculitis Associated with Pulmonary Nodules and Membranous Nephropathy Following Propylthiouracil Treatment Kwang Duck Ryu, Min Jung Bae, Dong Hoon Baek, Min Ji Shin, Eun Young Seong, Sang Heon Song, and Ihm Soo Kwak Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Vasculitis is one of the rare complications of antithyroid drugs. In most cases, it is associated with ANCA and usually involves more than one organ. Renal involvement is the most common manifestation, and mainly presents as pauci-immune glomerulonephritis. We experienced MPO-ANCA-positive vasculitis and renal involvement presenting as membranous nephropathy following propylthiouracil (PTU) treatment. Cases of MPO-ANCA-positive vasculitis with membranous nephropathy are very uncommon, and the relationship between PTU and glomerulonephritis with immune complex deposition is unclear at present. A 58-year-old woman who had been treated with PTU for Graves disease was admitted because of dyspnea and general edema. Chest computed tomography showed multiple nodules in both lung fields. The serum level of MPO-ANCA was positive. Initial laboratory findings included proteinuria, hematuria and increased serum creatinine. We thought that MPO-ANCA-associated vasculitis was induced by PTU and renal involvement. Renal biopsy revealed membranous nephropathy. (Korean J Med 2011;81:397-402) Keywords: Propylthiouracil; ANCA-associated vasculitis; Pulmonary nodule; Membranous nephropathy 서론항중성구세포질항체 (antineutropil cytoplasmic antibody, ANCA) 는작은크기의혈관 (small vessel) 을침범하는혈관염과연관되어있는것으로알려져있으며, 대표적인혈관염으로베게너육아종증 (wegener's granulomatosis), 현미경적다발혈 관염 (microscopic polyangiitis), Churg-Strauss syndrome 등이있다. 그리고일부약물을복용하였을경우, 항중성구세포질항체와관련된혈관염이발생하게된다 [1]. 혈관염을야기하는약물로는갑상선기능항진증이나, 그레이브스병에서사용하는 Propylthiouracil (PTU) 가대표적이다. PTU에의한합병증으로는간효소증가, 백혈구감소증, 피부 Received: 2010. 6. 30 Revised: 2010. 8. 12 Accepted: 2010. 9. 28 Correspondence to Sang Heon Song, M.D. Department of internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, 10 Ami-dong 1-ga, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7875, Fax: +82-51-254-3127, E-mail: shsong@pusan.ac.kr - 397 -
The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 발진, 관절통[2,3] 등이 잘 알려져 있으나, 드물게 항중성구 현병력: 상기 환자는 1994년 고혈압, 당뇨를 진단 받고, 세포질 항체 양성 혈관염이 발생하게 된다. 1992년에 Stankus 1999년 진단된 분으로 2008년 9월 그레이브스 병을 진단되어 와 Johnson [4]이 호흡 부전을 주소로 한, 항중성구 세포질 9개월 동안 PTU 복용하고 있었습니다. 입원 3주 전부터 호 항체 양성 PTU와 관련된 혈관염을 처음으로 보고한 이후, 흡곤란, 전신부종이 발생하여 시행한 흉부 방사선에서 다수 PTU를 복용한 환자들에서 항중성구 세포질 항체 양성 혈관 의 폐 결절 소견 보여 방문하였다. 염은 지속적으로 보고되고 있다[4-16]. 항중성구 세포질 항 과거력: 2008년 9월부터 9개월 동안 그레이브스 병으로 PTU 체 양성 혈관염은 상당수가 다른 장기를 침범하게 되고, 침 복용하고 있었으며, 고혈압과 당뇨병으로 15년간 치료하고 범하는 가장 흔한 장기는 신장으로 알려져 있다. 이 중에서 있었다. 도 항중성구 세포질 항체와 관련된 괴사성 반월상 콩팥병증 사회력: 흡연력, 음주력 없음. 이 대부분이며 IgA 콩팥병증이나 막성 콩팥병증 같은 면역 가족력: 특이사항 없음. 복합체가 동반된 경우는 드물다. 해외에서는 면역 복합체 관 진찰 소견: 입원 당시 혈압 110/60 mmhg, 맥박 67회/분, 련 콩팥병증이 보고된 예가 있었고[7,8], 현재까지 우리나라 호흡수 22회/분, 체온 36.5 C였다. 두경부 진찰에서 특이 사 에서는 반월상 콩팥병증과 초점성 분절성 사구체 경화증이 항 없었으며, 흉부 진찰에서 심잡음은 없었으나 양폐에서 수 발생한 예는 있으나 PTU 복용 후 항중성구 세포질 항체 양성 포음이 들렸다. 복부 진찰에서 특이 소견 없었으나, 전신 부 혈관염과 관련하여 막성 콩팥병증은 아직 보고된 적이 없다. 종은 관찰되었다. 저자들은 그레이브스 병을 진단 받고 PTU를 복용한 이후 영상 소견: 내원 당시 흉부 방사선 소견상 양폐에서 다수의 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염이 발생한 환자에서 막성 폐결절과 소량의 양측 흉수, 심비대의 소견이 관찰되었다. 콩팥병증이 진단된 1예를 보고한다. 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서 양폐 흉수가 있으면서 다수의 폐결절들이 관찰되어 전이성 폐암, 혈관염 등이 의심되는 소 증 례 견으로 보였다(Fig. 1). 검사 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 6,970/mm3, 혈색소 환 자: 58세, 여자 12.8 g/dl, 혈소판 216,000/mm3이었다. 혈청 생화학 검사에서 주 소: 호흡곤란, 전신 부종 AST/ALT 12/6 IU/L, BUN/Creatinine 21.5/1.5 mg/dl 총 단백질 A B Figure 1. (A) Chest X-ray showed several nodules in both lungs and cardiomegaly. (B) Lung window CT image showed several nodules in both lungs accompanied by pleural effusion. - 398 -
- Kwang Duck Ryu, et al. Vasculitis following PTU and membranous nephropathy - 4.5 g/dl, 알부민 1.4 g/dl, ESR 120 mm/hr, CK 52 IU/L, CK-MB/ TnI 2.5/ 0.02 ng/ml로총단백질과알부민수치가감소되어있었다. 전해질검사에서이상소견은없었다. 소변검사에서단백질 3+, 적혈구 76.8/HPF, 백혈구 25.5/HPF 로단백뇨, 혈뇨가있었고, 24시간요단백은 3,847.5 mg으로신증후군수치로증가되어있었다. 갑상선기능검사에서 T3 48 ng/dl ( 정상범위, 80-170 ng/dl), Free T4 0.21 ng/dl ( 정상범위, 0.80-2.10 ng/dl), 갑상선자극호르몬 12.9 uiu/ml ( 정상범위, 0.3-5.0 uiu/ml) 로갑상선기능저하소견을보였고, 갑상선자극항체 11.1 U/mL ( 정상범위, 0-9 U/mL) 로상승되어있었다. 혈청학적검사에서 perinuclear- 항중성구세포질항체양성이며, MPO Ab 331로양성소견보였다. Rheumatoid factor 10.7 IU/mL, IgG/IgA/IgM 673/104/38 mg/dl, ASO 13.2 IU/mL, C3/C4 114.8/40.1 mg/dl, Anti-GBM Ab 5 이하, Cryoglobulin 음성, HBsAg/HBsAb/anti-HCV, Anti-dsDNA 는모두음성이었다. 병리소견 : 광학현미경에서사구체에는특이병변은없으나사구체모세혈관벽이비후해져있다. 전자현미경상에서는다수의상피하 electron dense deposits 을보이고, 발돌기는전체적으로소실된모습을보인다. 면역형광검사결과에서는 IgG, C3에대해사구체모세혈관에서양성소견을보였다 (Fig. 2). A B C D Figure 2. (A) Light microscopy. The glomerulus was unremarkable except for mild thickening of peripheral capillary walls. Tubules showed foci of atrophy and dilatation. (B) Electron microscopy showed that the glomerular basement membrane was thick with irregularly placed, subepithelial, electron-dense deposits. The mesangium was not expanded and contained few electron-dense deposits ( 6000). (C, D) Immunofluorescence, (C) Anti-IgG. (D) Anti-C3. This figures show positive at the glomerular capillary walls. - 399 -
대한내과학회지: 제 81 권 제 3 호 통권 제 613 호 2011 Figure 3. Clinical course. HD, hospital day; SCr, serum creatinine. 치료 및 경과: 그레이브스 병으로 9개월간 PTU를 복용하던 분으로 입원 당시 시행한 갑상선 기능 검사에서 오히려 갑 상선 기능 저하 소견을 보였으나, 갑상선 자극 항체 수치가 높게 나와 PTU 10 mg와 synthyroid 50 mcg 같이 복용하기로 하였다. 방사선 소견에서 다수의 폐결절이 보여 호흡기 내과로 입 원하여 전이성 폐암과 혈관염 등에 대한 평가를 시행하였다. Figure 4. Several nodules disappeared in chest X-ray. 입원 3일째 폐암일 경우를 고려하여 진단 및 병기를 평가하기 위해 양성자 방출 단층촬영을 시행하였고, 양성자 방출 단층 째부터 PTU 복용을 중단하였다. 이후 호흡곤란, 기침 등의 촬영의 결과는 폐결절이 양성 결절이거나 전이 소견으로 증상 호전 보이며, 단순 흉부 촬영에서도 폐결절이 호전되 보인다고 나타났다. 하지만 전이 소견일 경우 확인되어야 할 었다(Fig. 4). 원발 병소는 관찰되지 않았다. 입원 24일째 정밀 검사를 위 내원 32일째 신장 기능이 호전되어 사구체 신염을 확인하기 해 폐결절의 조직검사를 고려하던 중, 전신 부종이 심해지고 위해 신장조직 검사를 시행하였고, 조직 검사의 결과는 막성 크레아티닌 수치가 2.9 mg/dl까지 상승하면서 신부전 악화 콩팥병증으로 진단되었다. 소견을 보여 치료와 검사를 위해 신장내과로 전과되었다. 혈 증상 호전되어 PTU는 지속적으로 중단하고 prednisolon 청검사에서 perinuclear 항중성구 세포질 항체 검사가 양성으 55 mg와 Synthyroid 0.075 gm을 유지하여 퇴원하였고, 특별한 로 나와 혈관염의 가능성을 확인하였고, 현미경적 혈뇨를 동 이상 증상 없이 외래 추적관찰 중이다. 외래에서 시행한 단 반한 9.4 gm의 신증후군 수준의 단백뇨를 보여 사구체 신염 백뇨 검사는 3.4 gm까지 감소하였고 크레아티닌 수치는 1.2 으로 인한 신부전 악화 증상으로 판단하였다. 크레아티닌 수 mg/dl까지 감소하여 신기능은 호전 소견 보였다. 갑상선 기능 치는 지속적으로 상승하면서 단백뇨가 지속되어 사구체 신 은 PTU 복용하지 않고 synthyroid 0.075 gm 복용한 상태에서 염 악화에 대한 치료가 필요하다고 판단되어 입원 26일째부 T3 59 ng/dl, Free T4 1.31 ng/dl, 갑성선 자극 호르몬 2.52 터 methyl prednisolone 500 mg을 3일간 정맥주사 하고 uiu/ml로 나타나 호전되었다. prednisolone 55 mg (1 mg/kg)을 유지하였다. 24시간 요단백은 고 변화가 없었으나 혈청 크레아티닌은 3.0 mg/dl까지 상승하 찰 였다가 1.8 mg/dl로 감소되었다(Fig. 3). PTU를 복용하고 있었고, 다수의 폐결절이 보이며, perinuclear 약물에 의한 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염은 항갑상 항중성구 세포질 항체 양성 소견을 고려할 때 PTU로 인한 선 약물 치료를 통해 발생할 수 있는 주요 독성 반응이다. 항중성구 세포질 항체 양성 혈관염으로 판단되어 입원 33일 항갑상선제 중에서도 thiamazole을 복용하는 경우보다 PTU - 400 -
- 류광덕외 6 인. 프로필티오유라실로인한혈관염과막성콩팥병증 - 를복용할때항중성구세포질항체양성률이더높고 [9], 평균 11.7개월정도복용하였을때항중성구세포질항체양성소견을보인다 [10]. 항중성구세포질항체양성소견을보이더라도증상이없는경우가대부분이며, 혈관염이생기는경우는매우드물다 [9]. PTU를복용할때항중성구세포질항체양성혈관염이발생하는기전은아직명확하지않다. 현재알려진가설로는인간 MPO와 thyroid peroxidase (TPO) 가같은유전자소속이기때문에뉴클레오티드와염기서열이유사하여발생한다는가설이있다 [11]. 그외에바이러스감염으로활성화된호중구 (neutrophil) 가과립 (granule) 에서 MPO를분비하여 PTU를세포독성부산물로전환시킨다거나 [12], MPO 에의해 PTU가 PTU sulfonate로전환되어 B 세포를활성화하여혈관손상을야기한다는등의가설이있다. 혈관염은피부, 신장, 호흡기도, 근육및말초신경등의소혈관을침범하며발열, 근육통, 관절통및인플루엔자양증후군등의증상을일으킨다. 가장흔한피부병변은백혈구파괴혈관염 (leukocytoclastic vasculitis) 으로주로하지를침범하고특징적으로자반증의소견을보인다. 신장침범시는현미경적혈뇨, 육안적혈뇨, 단백뇨증상을보이며, 폐침범시는상기도감염증상이나혈담등의증상을보인다. 본예에서도여러논문에서처럼 thiamazole이아닌 PTU를복용하여서혈관염이발생했던경우이며, 혈관염의증상으로피부병변은없었지만, 다수의폐결절이발생하면서호흡기증상을호소하였다. 2009년일본에서도유사한증례가보고된바가있다. 갑상선기능항진증으로 PTU을복용하던 34세여자환자가고열과혈담을주소로검사한흉부컴퓨터단층촬영에서다발성폐결절이발견되었고, 혈액검사상 MPO- 항중성구세포질항체양성, RP3- 항중성구세포질항체음성으로 PTU로인한 MPO- 항중성구세포질항체양성혈관염으로진단하면서매우드문경우라고밝히고있다 [13]. PTU와연관된항중성구세포질항체양성혈관염은여성에주로나타나며, 신장을침범할확률이 50% 이상으로가장많다 [14]. 2007년 Chen 등의보고에따르면, 19명의 PTU와연관된 ANCA 양성혈관염환자를분석한결과, 18명이신장을침범하였다고한다. 신생검을시행한 14명중에 11명이 pauci-immune 사구체신염으로대부분을차지하였지만, 3명은 immune complex 의침착소견을보였다 [7]. 2007년 Feng Yu 등의보고에서는 19명의 PTU와연관된항중성구세포질 항체양성혈관염환자중에서 15명이신장침범하여조직검사를시행하였다. 10명이괴사성반월상사구체신염이었고 2명은 IgA 신병증, 2명은막성콩팥병증이었다. 또한 10명의반월상사구체신염에서도 7명은면역복합체침착을보여조직검사를시행한 15명중에절반정도의환자에서면역복합체침착을보였다는것이특징적이다 [8]. 두보고에따르면 PTU와연관된항중성구세포질항체양성혈관염이 78% 이상에서신장을침범하며이들대부분 pauci-immune 사구체신염이라는것을알수있다. 그중에서소수에서만면역복합체침착을가지는사구체신염이동반되었다. Feng Yu의보고에서는일차적인항중성구세포질항체양성혈관염과달리 PTU와연관된항중성구세포질항체양성혈관염은절반정도에서면역복합체침착을보여, PTU가면역복합체침착과관련이있을수있다고하였다하지만아직관련기전은알려지지않은상태이다 [15]. 그리고드물게자가면역성갑상선질환인하시모토갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis) 이나그레이브스병에서이차적으로사구체신염이동반되고, 병리소견으로는막성콩팥병증이가장흔하다는보고가있다. 이는사구체기저막에티로글로불린 (thyroglobulin) 이나갑상선여포세포미소항원 (thyroid microsomal antigen) 이침착되는것이확인되어자가면역성갑상선염을유발하는자가항체들이사구체신질환의발생에관여할것으로제시되어왔으나아직명확한기전은밝혀져있지않다 [1,6,17]. 2003년에우리나라에서도 28세남자에서그레이브스병과동반되어막성콩팥병증이발생했다는 1예가있으나흔하게발생하지는않는다 [18]. 본증례는그레이브스병으로 PTU를복용하던환자에서폐결절형태의혈관염이확인되면서신장조직검사에서막성콩팥병증이진단되었다. 이는몇몇보고들에서확인했듯이드문증례이며, 아직국내에서 PTU 관련한혈관염에서막성콩팥병증이확인된증례는없다. 막성콩팥병증이항중성구세포질항체양성혈관염이나그레이브스병에서드물게동받된다는보고를보았을때이차적인결과로발생했다고생각할수있으나증례가많지않고, 아직관련기전이밝혀져있지않은상태이다. 이는혈관염이나그레이브스병과는관련없이일차적으로발생하였을가능성도배제할수없다. 이는좀더많은증례를확인하여연구가필요한부분이라고생각된다. - 401 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 3, 2011 - 요 그레이브스병을 PTU로치료하였을경우드물게항중성구세포질항체양성혈관염이동반된다는것은알려져있는사실이다. 혈관염은대부분반월상사구체신염과같은 pauciimmune 사구체신염으로신장을침범하게되지만, 드물게막성콩팥병증이동반된다는보고있다. 이는자가면역갑상선질환치료과정에서항갑상선제나자가면역갑상선질환에의한이차적결과로생각해볼수있고, 일차적인가능성도배제할수없다. 저자들은 58세그레이브스병으로진단받고 PTU를복용하던환자에서다발성폐결절형태의항중성구세포질항체양성혈관염이발생하고동시에막성콩팥병증이진단되어보고하고자한다. 중심단어 : 프로필티오유라실 ; 항중성구세포질항체관련혈관염 ; 폐결절 ; 막성콩팥병증 약 REFERENCES 1. Bosch X, Guilabert A, Font J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Lancet 2006;368:404-418. 2. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 1984;311: 1353-1362. 3. Zimmerman D, Lteif AN. Thyrotoxicosis in children. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:109-126. 4. Stankus SJ, Johnson NT. Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure. Chest 1992;102: 1595-1596. 5. Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, et al. Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy. Lancet 1993;342:651-652. 6. Kang AY, Baek YH, Sohn YJ, et al. Diffuse alveolar hemorrhage associated with antineutrophil cytoplasmic antibody levels in a pregnant woman taking propylthiouracil. Korean J Intern Med 2006;21:240-243. 7. Chen YX, Yu HJ, Li LY, et al. Propylthiouracil-associated antineutrophil cytoplasmic autoan tibody-positive vasculitis: retrospective study of 19 cases. J Rheumatol 2007;34:2451-2456. 8. Yu F, Chen M, Gao Y, et al. Clinical and pat hological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis. Am J Kidney Dis 2007;49:607-614. 9. Wada N, Mukai M, Kohno M, Notoya A, Ito T, Yoshioka N. Prevalence of serum anti-myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies (MPO-ANCA) in patients with Graves' disease treated with propylthiouracil and thiamazole. Endocr J 2002;49:329-334. 10. Cin MO, Gursoy A, Morris Y, Aydintug OT, Kamel N, Gullu S. Prevalence and clinical significance of antineutrophjl cytoplasmic antibody in Graves' patients treated with propylthiouracil. Int J Clin Pract 2009;63:299-302. 11. Jiang X, Khursigara G, Rubin RL. Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils. Science 1994;266:810-813. 12. Von Schmiedeberg S, Goebel C, Gleichmann E, Uetrecht J. Neutrophils and drug metabolism. Science 1995;268:585-586. 13. Shimizudani N, Senba S, Odaka T, et al. A case of MPO-ANCA positive vasculitis associated with multiple pulmonary nodules following propylthiouracil treatment. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2009;47:98-103. 14. Booth AD, Almond MK, Burns A, et al. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis 2003;41:776-784. 15. Winters MJ, Hurley RM, Lirenman DS. ANCA-positive glomerulonephritis and IgA nephropathy in a patient on propylthiouracil. Pediatr Nephrol 2002;17:257-260. 16. Grcevska L, Polenakovic M, Petrusevska G. Membranous nephropathy associated with thyroid disorders. Nephron 2000; 86:534-535. 17. Weetman AP, McGregor AM. Autoimmune thyroid disease: developments in our understanding. Endocr Rev 1984;5:309-355. 18. Kim HJ, Baek JE, Ha HJ, et al. A case of membranous nephropathy in a patient with Graves' disease. Korean J Med 2003;64:130-136. - 402 -