[ 문서제목 ] ㅍ 세상에서가장비싼알약 만성 C 형간염치료제 소발디 와 하보니 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 2013 년 12 월미 FDA 는길리어드사이언스 (Gilead Sciences) 의소발디 (Sovaldi) 와하보니 (Harvoni) 를만성 C 형바이

[ 문서제목 ] ㅍ 세상에서가장비싼알약 만성 C 형간염치료제 소발디 와 하보니 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 2013 년 12 월미 FDA 는길리어드사이언스 (Gilead Sciences) 의소발디 (Sovaldi) 와하보니 (Harvoni) 를만성 C 형바이러스간염 (Hepatitis C Virus, HCV) 치료제로승인하였다. 그림 1. Sovaldi TM (Sofosbuvir) Tablets and Harvoni TM (Ledispasvir, Sofosbuvir) Tablets 그간페그인터페론 (Peginterferon) 을기반으로하여만성 HCV 를치료하였다. 특히리바비린 (Ribavirin) 과 의병합요법이만성 HCV 치료성적을향상시켰으나여전히 30-50% 환자에서실패하였고약제독성등으로 진행성간질환환자및일부환자에서는매우제한적으로사용하였다. 최근바이러스타겟에직접작용하는여러 DAA(Direct-Acting Antiviral agent) 가개발되면서만성 HCV 치료에성공률을향상시켰으며, 향후페그인터페론을기반으로하는항바이러스치료법을대체할것으로기

2/13 대하고있다. 그런데가격이문제다. 미국에서 12 주요법기준, 소발디와하보니의가격은약 9487 만 8000 원 (8 만 4000 달 러 ), 약 1 억 673 만원 (9 만 4500 달러 ) 으로 1 정당약 100 만원이넘는다. 국내는각각 3800 만원, 4600 만원으로 1 정 당 45 만원수준으로미국의 40% 정도예상된다고제약사가밝혔다. 2014 년 9 월, 길리어드사는비싼약값때문에개발도상국의환자들이소발디를복용할수없자 7 개인도 제약회사와소발디의제네릭생산 판매허가계약을맺었다. 이들제약사들은길리어드에로열티를내고 91 개국에 1 알당약 10 달러에판매할수있게되었다. HCV 는어떤바이러스인가? HCV는단일나선 RNA 바이러스로, 간세포내로들어간바이러스유전자로부터약 3,000개의아미노산으로구성된다단백이형성되고이다단백으로부터숙주세포와바이러스자체의단백분해효소 (Proteases: NS2/3, NS3/NS4A) 들에의해구조단백 (Structural proteins) 과비구조단백 (Non-structural proteins) 들이잘려져나온다. 비구조단백중 NS2단백과 NS3단백은단백분해효소로작용하며 NS4A와 NS5A단백의기능은아직명확하게알려지지않았으며 NS5B단백은 RNA 복제에서가장중요한중합효소이다. 따라서대부분의약제개발은이러한비구조단백질을표적으로이루어지고있다. 그림 2. HCV structure( 출처 : www.maguzz.com)

3/13 국내만성 HCV 환자는어떤유전형을많이가지고있는가? HCV 의염기서열의동일성정도에따라일곱가지의유전형으로분류하는데보통 1 형이가장많다. 대한간학회에 따르면국내만성 HCV 환자는 1b 형 (45%~59%) 과 2a 형 (26%~51%) 유전자형이 95% 이상을차지하고기타 1a 형, 2b 형, 3 형, 4 형, 6 형등이다. 현재국내만성 HCV 간염에대한치료성적은어떤가? 표준치료로페그인터페론 ᆞ리바비린병합요법은체내의면역활성을유도하여 HCV 를제거하는기전이나인체의모든세포들의면역활성을유도하는것으로만성 HCV 의특이적치료제라고보기는힘들다. 페그인터페론ᆞ 리바비린에보세프레비르 (Boseprevir) 를병합하는 3 제요법도고려할수있다. 하지만표준요법에실패또는무반응자에서바이러스반응율을 25% 가량높일수있으나, 표준치료요법보다빈혈, 호중구감소증등의이상반응이많이보고되었고, 시토크롬 P450 시스템에의해간대사되는약제를복용하는환자에서는사용이제한적이다. 대한간학회에따르면, 페그인터페론 ᆞ리바비린병합요법은모든 HCV 유전자형에표준치료로사용하고있는데, 2 형과 3 형에서 70-80% 의지속적바이러스반응 (Sustained Virologic Response, SVR) 을보이고 1 형과 4 형에서는 45-75% 의 SVR 을보인다고한다. 특히치료경험이없는 1 형에서페그인터페론ᆞ리바비린병합요법의 SVR 은 53.6-69.5% 이었지만표준치료초치료후재발한경우와무반응을보인경우, 표준치료재치료의 SVR 은각각 23%, 4-8% 에불과하므로재치료를권장하지않는다. 페그인터페론과리바비린은어떤약제인가? 인터페론 (Interferon) 은바이러스나여러가지 cytokine(il-1, IL-2, TNF-α) 과같은다양한자극에반응하여면역세포에서합성되는작은단백물질로서바이러스의복제를억제하고, T 임파구의면역반응을증진시키는역할을한다. 즉세포막의인터페론수용체에결합해서여러가지단백질의생산을유도하며이들에의해항바이러스작용, 세포증식억제작용, 면역조절작용을나타낸다. 인터페론은 α, β, γ의세종류가있고, α는바이러스에감염된백혈구에서, β는바이러스에감염된섬유아세포나상피세포, γ는활성화된 T 임파구에서만들어진다. 페그인터페론은인터페론에폴리에칠렌글리콜 (polyethylene glycol, PEG) 를결합시켜반감기를길게하여장시간혈중농도를유지시키는약제이다. PEG 분자량에따라페그인터페론알파-2a 와 2b 로구분하는데, 두약제간의효과차이는거의없으나, 페그인터페론알파 2a 가임상에서상대적으로더많이사용되고있다.

4/13 리바비린은 guanosine(ribonucleic) 유사체로서, 대사되어 purin RNA nucleotide 와유사해지는 prodrug 이며이로서 바이러스복제에필요한 RNA 대사를방해하는항바이러스기전을가진다. 즉 RNA 바이러스의합성과 mrna 바이러스의 capping 을중지시키는 nucleoside 합성억제제이다. 현재 HCV 치료약제의문제점이무엇인가? 페그인터페론의경우, 거의 1 년간매주피하주사를하여야하므로환자들이주사에대한부담감이있고, 주사부위반응등의이상반응도보고되고있다. 리바비린의경우, 투약하는환자에서빈혈의이상반응이자주보고되어헤모글로빈수치모니터링이권장되고이에따라환자를지속적으로모니터링해야하는번거로움이있다. 따라서페그인터페론ᆞ리바비린병합요법시많은부작용발생으로전체치료환자의약 10-20% 가치료를중단하고있다. 페그인터페론ᆞ 리바비린병합요법에서나타나는흔한부작용은두통, 발열, 근육통, 근육경직, 관절통, 오심, 식욕부진, 체중감소, 설사, 탈모, 피부발진, 가려움증, 주사부위염증, 호흡곤란, 피로감, 불면증, 자극과민성, 우울증등이다. DAA 는어떤경위로개발되었나? DAA 는페그인터페론ᆞ리바비린치료에병합함으로써항바이러스효과를높이고바이러스저항과페그인터페론의사용량을낮출목적으로처음개발되었다. 특히페그인터페론관련부작용은간경변환자또는간이식환자에서의 HCV 의치료에많은지장을주었으나 DAA 과의리바비린과의병합요법으로인터페론을사용하지않는 인터페론을포함하지않는치료법 (interferon free regimen) 이가능하게되었다. DAA 는어떤약제인가? DAA 는항바이러스작용기전에따라 NS3/4A 단백분해효소억제제 [Protease Inhibitors(PI), ~previr, Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Faldaprevir, Asunaprevir], NS5A 복제복합체억제제 (~asvir, Daclatasvir, Ledipasvir), NS5B 뉴클레오사이드중합효소억제제 [Nucleoside Inhibitors(NI), ~buvir, Sofosbuvir] 및 NS5B 비뉴클레오사이드중합효소억제제 [Nonnucleoside Inhibitors(NNI), ~buvir, Setrobuvir, Tegobuvir] 등으로분류하고있다.

5/13 그림 3. Hepatitis C virus protein function and direct-acting antivirals( 출처 : www.nature.com) 우선 NS3/4A 단백분해효소억제제와 NS5A 억제제는강력한항바이러스효과를보이지만, 비교적내성장벽은낮은편이다. 이중에서도 NS3/4A 단백분해효소억제제는유전자형범위가제한적이지만, NS5A 억제제는유전자형범위는넓어다른약제와병용시시너지효과를보인다. 반면 NS5B 뉴클레오사이드중합효소억제제는다른약제에비해중간정도의효능을보이지만내성장벽은높은편이다. 또 NS5B 부위의염기서열은유전자형에상관없이비교적동일해여러유전자형의 HCV 억제효과를나타낼수있다. NS5B 비뉴클레오사이드중합효소억제제의경우에는중간정도의효능, 제한적인유전자형범위, 낮은내성장벽등비교적단점이많다. 국내어떤 DAA 가승인되었나? 2014년말, 국내처음으로경구치료제인보세프레비르 (Boceprevir) 가소개되었다. 보세프레비르는 NS3/4A 단백분해효소억제제로서기존의페그인터페론ᆞ리바비린과병합하여 3제요법으로사용되어유전자 1형의 HCV 치료성공률을증가시킬수있었다. 하지만여전히페그인터페론이필요한치료방법일뿐만아니라빈혈이나발진등의약제부작용이심해일부환자에서만제한적으로시도되고있다. 2015 년 4 월, 범유전자형 NS5A 복제복합체억제제인다클라타스비르 (Daclatasvir, 제품명 : 다클린자 ) 와 NS3/4A 단백분해효소억제제인아수나프레비르 (Asunaprevir, 제품명 : 순베프라 ) 가승인되면서국내처음으

6/13 로인터페론없는경구치료법인다클라타스비르ᆞ아수나프레비르병합요법이탄생하였다. 이는치료경험이없는환자에서 SVR12( 치료종료후 12주째지속되는바이러스반응률, 기능적완치 ) 이 90% 에이르렀다. 기존치료에무반응이거나, 불내약성혹은부적합한환자에서는 SVR12이 82% 였고, 이러한효과는환자의연령, 성별, 인종, 간경변유무에상관없이비슷하게나타났다. 전반적으로중대한이상반응 (SAE) 발생률은 5~7%, 이상반응 (AE) 으로인한시험중단율은 1~3% 이였다. 무엇보다도페그인터페론과리바비린없이경구약물로만이루어진치료법이라는점에서의미가있다. 소발디는언제어떻게승인되었나? 소발디는성분명소포스부비르 (Sofosbuvir) 로 2013 년 12 월최초로미 FDA 승인후 2014 년 1 월유럽연합 승인을받았으며국내는 2015 년 9 월 10 일 다른약물과병용하여성인의유전자형 1, 2, 3, 4 형만성 HCV 치 료 에승인받았다. 이로서국내에서만성 C 형간염에대한네번째 DAA 로승인받았다. 소발디의병용요법에권장되는병용투여약물및치료기간은어떤가? 환자군 * 치료기간 유전자형 1 형및 4 형 만성 C 형간염환자 HCV 단독감염 이약 + 리바비린e + 페그인터페론알파 12주a,b 이약 + 리바비린e 페그인터페론알파를투여하기에부적격또는내약성이없는환자에한해사용 ( 사용상의주의사항 3. 다음환자에는신중히투여할것 참조 ) 24주a HIV 동시감염이약 + 리바비린 e 24 주 유전자 2형만성 C형간염환자유전자 3형만성 C형간염환자 이약 + 리바비린 e 이약 + 리바비린 e 12 주 b,c 24 주 c 간이식대기중인이약 + 리바비린 e 48 주또는

7/13 만성 C 형간염환자 간이식시점 중빠른시 점까지 d 임상시험에서는혈장 HCV-RNA 를검출한계는 10IU/mL 이고정량한계는 25IU/mL 인 Roche 의 COBAS TaqMan 으로측정하였다. * 사람면역결핍바이러스 (HIV) 에동시감염환자및대상성간경변환자포함 a 이전치료에실패한유전자형 1형및 4형 C형간염바이러스감염환자에있어이약의병용요법에대한안전성및유효성은평가되지않았다. b 치료기간을 12주이상최대 24 주로연장할가능성에대하여고려해야한다. 특히이전에인터페론기반요법에대한낮은반응률과연관된요인 ( 예 : 진행성섬유화 / 간경변, 높은기저바이러스수치, IL28B 비CC 유전자형, 과거페그인터페론알파및리바비린요법에대한완전무반응 ) 을 1가지이상가지고있는환자의경우치료기간연장이고려되어야한다. c 이전치료경험이없거나, 다른 HCV 프로테아제저해제치료경험이없고이전페그인터페론알파치료에실패한환자 d 아래의 ' 특수환자군 - 간이식대기환자 ' 를참조한다. e 리바비린과병용시리바비린은 1일 2회체중에따라용량을조절하여투여한다. 1일투여용량은 <75kg인경우 1000mg, 75kg인경우 1200mg이며식사와함께투여한다. 소발디의작용기전은무엇인가? 소발디는바이러스복제에필요한 HCV NS5B 뉴클레오사이드중합효소를억제하는피리미딘뉴클레오사 이드유사체 (pyrimidine nucleoside analogue) 이다. 즉간내에서인산화되어뉴클레오사이드와경쟁적으로 NS5B 중합효소부위에결합하여 HCV RNA 복제를중단시키는기전이다. 소발디는어떤특징이있나? 소발디는 HCV 유전자 1, 2, 3, 4 형환자들이치료대상이며간세포암으로간이식을기다리고있는경우와 HIV 에동시감염된경우에도치료가가능하다. 유전자 2 형, 3 형및 4 형에서인터페론을포함하지않는치료 법이가능하다.

8/13 1 일 1 회경구복용, 짧은치료기간 (12 주 ), 좋은내약성이있고페그인터페론을포함하지않는치료법을 통한이상반응발생에따른중단률저하등은환자의복약순응도를향상시킬수있다. 또한간장애, 신장애, 간이식전환자에게사용가능하고약물상호작용이적다. 소발디의임상성적은어떤가? 소발디는주로페그인터페론혹은다른 DAA 와의병합요법으로서연구되었으며, HCV 유전자 1, 2, 3, 4, 6 형 모두를포함한 2 상임상시험에서 87% 이상의좋은 SVR12 를나타냈다. NEUTRINO study : 소발디ᆞ페그인터페론ᆞ리바비린과의 3제병합치료연구결과, HCV 유전자 1, 4, 5, 6형의초치료환자 327명을대상으로 12주간시행하였으며, 90% 의환자에서 SVR12를확인하였다. 유전자형에따라 1a형은 92%, 1b형은 82%, 4형은 96%, 5형과 6형은 100% 로나타났고, 간경변증이동반된환자에서는 80% 의환자에서 SVR12를보였다. 이와같은결과는기존인터페론치료에실패한 HCV 유전자 1형의간경변증환자에서소발디병합치료가효과적일수있음을의미한다. FISSION study : HCV 유전자 2, 3형환자에서 12주간의소발디ᆞ리바비린 2제병합치료와 24주간의페그인터페론ᆞ리바비린병합치료성적을비교하였다. 두치료군에서모두 67% 의 SVR12를보였으나유전자형에따라다른성적을보여 HCV 유전자 2형의경우소발디ᆞ리바비린 2제병합치료가페그인터페론ᆞ리바비린병합치료보다 SVR12이높았으며 HCV 유전자 3형에서는더낮았다. 간경변증이있는환자에서는소발디ᆞ 리바비린병합치료가 47% 의 SVR을보여, 페그인터페론ᆞ리바비린병합치료결과인 38% 보다좋은성적을보였다. 이와같은결과들은 HCV 유전자 2, 3형환자에서인터페론이포함되지않는경구치료가가능하고 HCV 유전자형에맞추어 DAA 사용이개별화되어야한다는것을의미한다. POSITION study : 인터페론치료경험자혹은불응자에대한소발디 ᆞ 리바비린 2 제병합치료에서 SVR12 이 78% 로나타났다. FUSION study: 치료경험이있는 HCV 유전자 2, 3형환자를대상으로소발디ᆞ리바비린을 2제병합하여 12 주또는 16주간치료하였다. HCV 유전자 2형환자에서 12주치료시간경변증이없는경우는 SVR12이 96% 였고간경변증이있는경우는 60% 였다. 16주치료한경우에는각각 100%, 78% 의 SVR을보여주어치료기간이길수록높은완치율을보였다.

9/13 하보니는언제어떻게승인되었나? 하보니 (Harvoni) 는 NS5B 뉴클레오사이드중합효소억제제소포스부비르 (Sofosbuvir, 소발디 ) 와 HCV NS5A 복제복합체억제제인레디파스비르 (Ledispasvir) 가함유된복합제로미 FDA에서 2014년 10월승인후유럽연합에서는 2014년 11월에승인되었으며국내서는 2015년 9월 이약또는이약을다른약물과병용하여성인의유전자형 1형만성 C형간염치료 에승인되었다. 하보니는어떤특징이있나? 하보니는페그인터페론ᆞ리바비린병합요법치료시 SVR이높지않았던유전자형 1형의치료에있어높은 SVR 도달률을보인다. 하보니는식사와관계없이 1일 1회 1정경구복용의편리성과더불어 8주 ~24주간의짧은치료기간, 좋은내약성은환자의복약순응도를향상시켜줄수있다. 또한중등도의신기능장애및중증의간기능장애환자에서도용량조절없이투여가능하다. 하보니에권장되는환자군과치료기간은어떤가? 유전자 1 형만성 C 형간염환자 * 환자군치료기간 이전치료경험이없 는환자 간경변없음 이약 12주 이전치료경험이없는환자에서기저시점의 HCV RNA 6,000,000 IU/mL인경우 8주치료기간이고려될수있음 간경변있음이약 12 주 이전치료경험이있 는환자 간경변없음이약 12 주 임상적인질환진행위험이높고이후사 용할재치료법이명확하지않은환자에게는 24 주치료기간이고려될수있음.

10/13 간경변있음 이약 24주 임상적인질환진행위험이낮고이후사용할재치료법이있는환자에게는 12주치료기간이고려될수있음 비대상성간경변환자또는간이식전 / 후환자 이약 + 리 바비린 a 24 주 임상시험에서는혈장 HCV-RNA 를검출한계는 10IU/mL 이고정량한계는 25IU/mL 인 Roche 의 COBAS TaqMan 으로측정하였다. * 이전치료경험이없는환자및이전치료경험에실패한환자 ( 페그인터페론알파 / 리바비린또는 HCV 프로테아제저해제 + 페그인터페론 / 리바비린요법포함 ) a 비대상성간경변환자에서리바비린과병용시리바비린의초회투여용량은 600mg을 1일 2회나누어투여하고, 내약성이좋을경우체중에따라용량을조절하여 1일투여용량은 <75kg인경우 1000mg, 75kg인경우 1200mg 투여한다. 초회투여용량에내약성이좋지않을경우헤모글로빈농도및기타리바비린이상반응에따라감량한다. 리바비린은식사와함께투여한다. 하보니의임상성적은어떤가? ION study 등을통해하보니의고정용량으로하루한알씩투여하며, 간경화가없는환자는리바비린없이 12주간병합약제로치료하고, 대상성간경화를동반한환자는하보니를 24주간투여해야한다고하였다. 유럽의경우미국과달리체중에따른용량의리바비린을 12주간병용투여할수있도록인정하고있고, 치료경험이있고대상성간경화를동반한환자는하보니ᆞ리바비린병합요법을 24주로연장할수있다. SIRIUS study : 무작위배정 2 상으로진행된연구에서 HCV 유전자 1 형대상성간경변증이있는치료무반응 환자들에서하보니 ᆞ 리바비린 3 제요법과하보니 2 제요법을 12 주, 24 주 SVR 을비교하였다. 결과적으로두 군에서모두 90% 이상의높은 SVR 을보임을확인할수있었다. ELECTRON study : 하보니 ᆞ 리바비린 3 제요법을각각 6 주, 12 주투여한것을비교하였는데 SVR12 는각각 100%, 92% 였다. 하지만 6 주투여한경우에는치료성공률은 68% 로감소하였다. 간경변증이동반되지않은

11/13 기존치료무반응자에게는하보니ᆞ리바비린 3제요법은 100% 의치료성공을보였으며, 간경변증이동반된경우에도 100% 의성적을보였으나리바비린이제외된경우 70% 의감소된치료성적을보였다. 또한, HCV 유전자 1형초치료환자 647명을대상으로한임상시험을통해서하보니 8주치료, 하보니ᆞ리바비린 3제요법 8주치료, 하보니 12주치료를비교하였을때, 각각 SVR은 94%, 93%, 95% 로확인되어초치료인 HCV 유전자 1형환자의경우 8주치료도가능함이제시되고있다. 최근 2015 년 HCV 가이드라인은 2013 과비교하여어떤부분이개정되었나? 첫째, 표준치료인 ' 페그인터페론 ' 및 ' 리바비린 ' 은초치료약제로남겨놓고권고수준을낮춘채재치료약 제로는삭제되었다. 둘째, DAA 약제에대한내용이자세히추가되었고, 국내에승인되지않은 옴비타스비르 + 파리타프레비르 + 리토나비르 (OPR) 등이포함되었다. 셋째, 선별검사부분에서고위험군뿐아니라 HCV 유병률이증가하는 40 대이상의인구에서도시행할것 을고려해야한다는점과유전자아형검사가필요하다는점이추가되었다. 기타일부약제를사용하는경우엔치료전약제내성검사가필요하다는점등이추가되었다. 유전자 1 형 HCV 의 DAA 병합요법가이드라인은어떤가?

12/13 유전자 1 형 HCV 의 DAA 병합요법가이드라인은어떤가? 결론 지금까지만성 HCV 치료는페그인터페론과리바비린병합요법을근간으로하였다. 하지만상대적으로치료반응이차이가있었고, 비교적긴치료기간, 그리고약물치료중동반되는부작용등의문제점이있어왔다. 또한약제독성등으로인해진행성간질환환자및일부환자에서는매우제한적사용할수밖에없었다. 2013년미 FDA로부터기존항바이러스의기전과달리바이러스가증식되는과정중한곳에직접작용해바이러스증식을억제하는기전의 DAA가신약으로승인되면서만성 HCV 치료에새로운전기를마련하게되었다. 특히 DAA는기존치료제에비해첫째유의하게높은치료반응률과짧은기간동안의치료를가능하게했다는점, 둘째내성을줄였다는점과치료에제한적이었던환자들에서좀더자유로운접근을가능하게되었다는점, 셋째경구제로복약순응도가높이고투여중단률이적어치료성적을높였다는점등이다. 더군다나 DAA 는 HIV, 소아등특수상황으로분류된환자들에게완벽한치료는아니더라도제한적이던 치료영역을좀더확대했다는점에서유의적인의미를갖는다고볼수있다. 그중소발디와하보니는기존표준치료의제한점으로알려진비대상성간경변증, 인터페론부적합, 과거 치료실패, 만성신부전, 간이식후, 비만, 인슐린저항성등의경우에새로운치료방법의역할이기대된다. 또한간암과간이식의주요원인으로꼽히는만성 HCV 를치료하여삶의질을높이는큰역할도기대된다. 두약제는높은완치율을기대할수있고내성장벽이높으며부작용등을대폭개선했다는점이가장획 기적이라평가할수있다. 앞으로리바비린병용이없는요법과치료기간을좀더단축시키는약제가개발될 것을예상한다. 그러나 DAA 와마약등주사제를남용한경우마약과의약물상호작용, HIV 중복감염자에서항레트로바

13/13 이러스제와의약물상호작용등에따른안전성과유효성에대한자료는아직충분치못한편이다. 또한사구 체여과율 30 ml/min 이하의심한콩팥기능장애환자에서는 DAA 효과와안전성자료도아직충분치못한 편이다. 따라서특수상황의환자들을대상으로한임상연구들이더진행되어야할것이다. 소발디와하보니는현재 91 개국에제네릭 (1 정 10 달러 ) 판매를허용했지만, 많은비판을받고있다. 91 개국 에포함되지않는국가들과 10 달러도그나라여건에선여전히비싸기때문이다. 우리나라의경우에도급여적정성을평가해임상적유용성과비용효과성을고려한정부와제약사간의협상 을통해가장합리적인가격이책정되기를기대한다. 참고자료 식약처허가사항 Korean J Gastroenterol Vol. 62 No. 1, 78-81, 2013 2014년대한간학회춘계 Single Topic Symposium 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호 2015 기타국내ᆞ외인터넷자료