시그니포라르주사 ( 파시레오타티드파모산염 ) - 20, 40, 60mg Signifor LAR (pasireotide pamoate) 원료약품및그분량분말주사제 20mg: 1 바이알중유효성분 : 파시레오타이드파모산염 ( 별규 )...27.42 mg ( 파시레오타이드로서 20mg) 40mg: 1 바이알중 유효성분 : 파시레오타이드파모산염 ( 별규 )... 54.84 mg ( 파시레오타이드로서 40 mg) 60mg: 1 바이알중 유효성분 : 파시레오타이드파모산염 ( 별규 )... 82.26 mg ( 파시레오타이드로서 60 mg) 성상연한노란색내지노란색의서방성가루가든갈색바이알과무색에서연노랑또는연갈색 ( 유럽약전 2.2.2 의 Y5, BY5, B5 보다진하지않아야한다 ) 의투명한용액이들어있는투명한프리필드시린지 효능 효과 수술이적절하지않거나수술로치료되지않은말단비대증치료또는다른소마토스타틴유사체 약물에의해치료되지않거나정상화되지않는말단비대증의치료 용법 용량이약의권장시작용량은 40 mg 으로, 4 주에한번씩근육깊숙이주사한다. 40mg 으로투여를시작하여 3 개월후에 GH 및 / 또는 IGF-1 수치 ( 나이, 성별로환산한수치 ) 가충분히조절되지않는경우최대 60 mg 까지증량할수있다. 투여방법 이약은훈련받은의료인이직접투여직전에조제하고, 주사하여야한다. 투여부위는우측또는 좌측둔부근육에투여한다. 정맥으로투여하여서는안된다. 페이지 1 / 10
동봉된용제로약 ( 총 2mL) 을현탁하였을때, 20, 40, 60mg 의용량은각각 10, 20, 30mg/mL 의농도에해당한다. (10. 적용상의주의참고 ) 적절한이상반응관리가요구되거나, 치료효과가과도한것으로판단되는경우 (IGF-1 수치 < 정상범위의하한치 ) 용량감소가필요할수있다. 용량적정은 20 mg 단위로일시적또는영구적으로감량한다. 투여를놓치게된경우, 가능한가장빨리투여하고다음투여는정상투여간격인 4 주를재개하기 위하여 4 주후로계획되어야한다. 이약투여시작전에는공복혈당및당화혈색소 (HbA1c) 수치, 간기능수치, 심전도, 혈청칼륨및 마그네슘수치를측정하는것이바람직하다. 신기능장애환자 신기능장애환자에대한용량조절은필요하지않다. 간기능장애환자경증의간기능장애환자 (Child-Pugh A) 의경우용량조절은필요하지않다. 중등증의간기능장애환자 (Child-Pugh B) 의경우 20 mg 으로투여를시작하고, 최대 40 mg 을넘지않도록한다. 중증간기능장애환자 (Child-Pugh C) 에는투여하지않는다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약의주성분또는이약의구성성분에과민증환자 2) 중증간장애환자 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 혈당이조절되지않는당뇨환자 2) 심장질환및 / 또는서맥에대한위험인자가있는환자 ( 임상적으로유의한서맥의병력, 고등급의심장차단, 서맥을유발하는것으로알려진약물복용환자 ) 3) QT간격연장위험인자가있는환자 ( 선천성 QT 연장환자, 최근심근경색병력, 울혈성심부전, 불안정협심증, QT 연장을유발하는부정맥치료제또는관련약물복용환자, 저칼륨혈증 / 저마그네슘혈증환자 ) 지속성심실성빈맥, 심실세동의기왕력이있는환자 ) 4) 혈액응고이상환자또는항응고약물투여환자 3. 이상반응 1) 임상시험에서보고된이상반응 491 명의말단비대증환자를대상으로한임상시험에서이약을투여 (419 명은이약의 제형과동일한근육주사로투여받았고, 72 명은피하주사로투여 ) 후안전성을 평가하였다. 이약투여시고혈당발현의빈도및중증도가증가하는것을제외하고는 페이지 2 / 10
이상반응의양상은다른소마토스타틴계열의약물과유사하였다. 약물치료경험이없는말단비대증환자를대상으로실시한임상시험 (C2305) 및이약을제외한소마토스타틴유사약물에불충분한반응을보이는말단비대증환자를대상으로실시한임상시험 (C2402) 결과를통합하였을때, 가장흔하게발생하는 ( 1/10) 이상반응은빈도가높은순서대로나열하면설사 (C2305에서가장흔하게발생 ), 담석증, 고혈당 (C2402에서가장흔하게발생 ), 당뇨순으로발생하였다. CTCAE v. 3.0 등급 3, 4에해당하는이상반응은대부분고혈당과관련이있었다. 다음표는 2건의 3상임상시험 (C2305 및 C2402) 에서일정기간동안보고된이상반응을통합한결과로, 발생빈도 5% 이상또는 5% 미만이지만주목할만한이상반응을다음의기준에따라분류하였다 : 매우흔하게 ( 1/10), 흔하게 ( 1/100에서 <1/10), 흔하지않게 ( 1/1,000에서 <1/100). 각각의빈도그룹내에서, 이상약물반응은중증도가감소하는순으로나타낸다. 기관 매우흔하게 ( 1/10) 흔하게 ( 1/100 에서 <1/10) 흔하지않게 ( 1/1,000 에서 <1 /100) 혈액및림프계 빈혈 내분비계 부신저하 ( 혈중코티솔감소 대사및영양계 고혈당, 당뇨 제 2 형당뇨, 내당능장애, 식욕감소 신경계 두통, 어지러움 심장계방실차단 ( 서맥포함 ), QT간격연장 소화기계 설사 오심, 복부팽창, 복부통증, 구토 간담도계담석증담낭염 ( 급성담낭염포함 ) 피부및피하조직계 탈모 전신및투여부위이상투여부위반응 ( 통증, 병변, 불편감, 멍, 가려움, 붓기포함 ), 피로 임상실험실적수치 당화혈색소증가, ALT 수치증가, AST 수치증가, 혈당증가, 혈중크레아틴포스포키나제 (CPK) 증가, 리파아제증가 혈중아밀라아제증가 GGT 수치증가 2) 고혈당이약은혈당수치를증가시킬수있으며, 때때로심각할수있다. 약물치료경험이없는말단비대증환자임상시험 (C2305) 에서 5 명의환자 (2 명은이약개시시점에서혈당정상수치 ) 가 359~506mg/dL 의혈당수치로인하여입원하였다. 추가로활성대조약에서이약으로전환한 2 명의환자가이약투여기간동안혈당수치증가로입원하였고, 1 명은당뇨병성케톤산증으로악화되었다. 페이지 3 / 10
약물치료경험이없는말단비대증환자 (C2305) 에서이약투여후방문시점별평균 공복혈당수치는다음그림과같았다. X 축의숫자는이약 / 활성대조약각각환자수를의미함 : 이약 ( 파시레오타이드 ) : 활성대조군 ( 옥트레오타이드 ) 3) QT 간격연장 C2305 임상시험에서주목할만한 QT/QTc 간격연장이새로발생된환자의비율은이약투여군과활성대조군 ( 옥트레오타이드 ) 간유사하게나타났으며, 특이할만한수치변화는관찰되지않았다. QTcF 값이 500 ms 를초과하는환자는없었다. QTcF 가 480 ms 가넘는환자는이약투여군에서 3 명, 활성대조군에서 2 명으로보고되었고, QTcF 가베이스라인으로부터 60 ms 넘게연장된환자는이약투여군 2 명, 활성대조군 1 명이었다. C2402 임상시험의경우, 주목할만한수치변화로 QTcF 가 480 ms 를초과한환자는 1 명이었다. 4) 간수치증가 3 상임상시험에서 ALT 또는 AST 수치가정상상한치 (ULN) 3 배초과한환자는 3% 였고, 정상상한치를 5 배초과하는환자는 1% 로관찰되었다. 5) 췌장소화효소증가및췌장염 무증상성의리파아제및알파아밀라제의수치증가가약물치료경험이없는말단비대증환자에이약투여후각각 30%, 20% 관찰되었다. 약물치료경험이있는환자에서는각각 1%, 3% 관찰되었다. 약물치료경험이없는말단비대증환자를대상으로한임상시험에서는이약을투여받은 2 명의환자가췌장염으로악화되었다. 담석증과급성췌장염간의상관관계로인하여, 소마토스타틴유사체로인해췌장염이발생할가능성이있다. 4. 일반적주의 1) 당대사이상파시레오타이드를투여받은건강한지원자및환자에서혈당수치변화가관찰되었다. 혈당의상승은이약투여시작 2~3 개월이내관찰되었다. 당뇨발생율비교시약물치료경험이없는환자에서는투여전 30% 의당뇨발생율이이약투여 12 개월후 60% 로관찰되었고, 기존소마토스타틴유도체치료경험이있는환자에서는 40mg 투여군은 6 개월 페이지 4 / 10
후 71% 에서 87%, 60mg 투여군은 60% 에서 84% 증가되었다. 임상시험에서파시레오타이드를투여받은피험자에서고혈당증과덜빈번하게저혈당증이관찰되었다. 고혈당증의발병은인크레틴호르몬 (GLP-1 과 GIP) 및인슐린분비감소와연관이있는것으로보인다. 고혈당증이발병한말단비대증환자의경우, 전반적으로항당뇨병용제에반응을잘하는것으로나타났다. 이약에대한임상연구에서고혈당증으로인하여용량을감소하거나투여를중단하는경우는드물었다. 파시레오타이드투여시작전에혈당상태 ( 공복혈당 (FPG)/HbA1c) 를평가하여야하며, 투여기간동안에는확립된가이드라인에따라 FPG/HbA1c 를모니터링하여야한다. 자가혈당모니터링및 / 또는 FPG 평가를첫 3 개월동안은매주, 용량을증량한후 4~6 주동안및임상적으로적절히정기적으로실시하여야한다. 투여종료후에는임상적관행에따라혈당모니터링 (FPG/HbA1c) 을실시하여야한다. 이약투여환자에서고혈당증이나타나는경우, 고혈당증관리에대한확립된치료가이드라인에따른당뇨치료시작또는조절이권장된다. 적절한약물관리에도불구하고조절되지않는고혈당증이지속되는경우, 이약의용량을감소시키거나투여를중단하여야한다. 혈당조절이잘되지않는경우 ( 당뇨치료를받아도 HbA1c > 8% 인경우 ) 에는심각한고혈당증및합병증 ( 예. 케토산증 ) 이나타날위험성이더높을수있다. 혈당조절이잘되지않는환자의경우, 이약투여시작전과투여하는동안당뇨관리및모니터링을강화하여야한다. 2) 심혈관계이상 서맥파시레오타이드사용으로인한서맥이보고되었다. 심장질환및 / 또는서맥에대한위험인자가있는환자 ( 임상적으로유의한서맥의병력, 고등급심장차단, 서맥을유발하는것으로알려진약물복용환자 ) 의경우주의깊은모니터링이필요하다. 베타차단제, 칼슘채널차단제또는전해질균형조절제의용량조절이필요할수있다 QT 간격연장이약피하제형으로건강한시험대상으로실시한 2 건의임상시험에서 QT 간격연장이관찰되었다. 이러한간격연장의임상적유의성에대해서는알려지지않았다. 정량적심전도심박분석 (Quantitative ECG beat to beat restitution) 을포함하여 QT 연구결과에대한추가분석결과, 이약은 QT 간격을연장시켜부정맥 (pro-arrhythmia) 을일으키는기존의약들과는달리, 심장재분극에변화를일으키지는않는것으로나타났다. 말단비대증환자를대상으로한 3 상임상시험에서비교약제인소마토스타틴유사체군과이약투여군간에는 QT 연장측면에서임상적으로유의한차이가나타나지않았다. QT 와관련된모든이상반응은일시적이었으며, 치료적개입없이저절로해결되었다. 파시레오타이드임상시험에서 Torsade de Pointes 는보고된바없다. QT 연장위험인자가있는환자 ( 선천성 QT 연장환자, 최근심근경색병력, 울혈성심부전, 불안정협심증, QT 연장을유발하는부정맥치료제또는관련약물복용환자, 저칼륨혈증 / 저마그네슘혈증환자 ) 지속성심실성빈맥, 심실세동의기왕력이있는환자 ) 에는이약투여에따른유익성및위험성을주의깊게고려하여야한다. 이약투여시작전에베이스라인심전도 (ECG) 측정이권장된다. QT 연장위험소인환자에대해서는이약투여 21 일후 ( 최대혈중농도시점 ) 에모니터링하도록한다. 이약투여전에저칼륨혈증및저마그네슘혈증은정상화되어야하며, 투여하는동안정기적으로모니터링하여야한다. 3) 간기능검사이약을투여받은건강시험대상자및말단비대증환자에서간효소의상승이관찰되었다. 또한, 소수의환자에서알라닌아미노전이효소 (ALT) 의정상상한치 (ULN) 대비 3 배이상증가및빌리루빈수치의 ULN 대비 2 배이상증가가동반되어나타났다. 이약투여시작전및투여시작 2~3 주후, 그리고투여도중 3 개월동안은매달간기능을모니터링하는것이권장된다. 그이후에는임상적으로필요한경우간기능을모니터링하여야한다. 트랜스아미나제수치상승환자의경우, 수치가투여이전수준으로회복될때까지모니터링하여야한다. 환자에게황달이나기타임상적으로유의한간손상징후가나타나거나 AST 나 ALT 가 ULN 대비 5 배이상상승한경우, 또는 AST 나 ALT 가 ULN 대비 3 배이상상승함과동시에빌리루빈이 ULN 대비 2 배이상상승한경우에는이약투여를중단하여야한다. 투여중단후문제증상이사라질때까지환자를모니터링하여야한다. 간기능장애가이약과 페이지 5 / 10
관련있는것으로의심되는경우, 이약을다시투여해서는안된다. 4) 담낭이상담석증은소마토스타틴유사체의장기간사용과관련된이상반응으로간주되며, 이약의임상시험에서도종종보고된바있다. 따라서이약투여전과투여하는동안 6~12 개월간격으로담낭초음파검사를실시할것이권장된다. 이약투여환자에서담석이생기는경우대체로무증상인경우가많다. 증상을동반한담석인경우임상적관행에따라관리하여야한다. 5) 뇌하수체호르몬경접형동수술후에뇌하수체호르몬분비부족현상이흔하게나타나며, 이는뇌하수체방사선치료후에더욱빈번히나타난다. 따라서말단비대증환자들은한가지또는여러가지뇌하수체호르몬부족을나타낼수있다. 이약의약물학적활성이소마토스타틴활성을모방하는것임에비추어볼때, GH/IGF-1 이외뇌하수체호르몬을억제할가능성을배제할수없다. 따라서, 이약투여시작전및투여하는동안뇌하수체기능 ( 예. TSH/free T4, ACTH/ 코르티솔등관련호르몬 ) 을정기적으로모니터링하여야한다. 6) 저코티솔증이약투여로인해 ACTH 분비억제가급격히나타날수있다. 말단비대증환자를대상으로한임상시험에서, 파시레오타이드를투여받은환자에서드물지만저코티솔증이보고된바있다. 따라서환자들에게저코티솔증관련징후및증상 ( 예. 허약, 피로, 식욕부진, 오심, 구토, 저혈압, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저혈당증 ) 에대해미리교육하고모니터링할것이권장된다. 진단된저코티솔증의경우에는일시적으로외인성스테로이드 ( 당질코르티코이드 ) 대체치료및 / 또는투여용량감소또는투여중단이필요할수있다. 7) 혈액응고이상프로트롬빈시간 (PT) 및부분트롬보플라스틴시간 (PTT) 이유의적으로연장되거나, 쿠마린계열또는헤파린계열항응고제투여환자에서이약의안전성은확립되지않았다. 이약투여기간동안항응고제를투여받는환자에서는혈액응고시간 (PT 및 PTT) 을정기적으로모니터링하고, 결과에따라항응고제의용량을조절하여야한다. 5 상호작용건강대상자에이약피하주사제형과 p-gp 저해제인베라파밀을병용투여시베라파밀에의한이약의약동학 ( 흡수속도및노출량 ) 의변화는관찰되지않았다. 이약은사이클로스포린의상대생체이용률을감소시킬수있다. 이약과사이클로스포린을동시투여할때는사이클로스포린의치료농도유지를위해사이클로스포린투여량조절이필요할수도있다. 이약과브로모크립틴을동시에투여할경우브로모크립틴의혈중농도를증가시킬수있으므로브로모크립틴의용량감량이필요할수있다. 항부정맥약및기타 QT 간격연장가능성이있는약 ( 아래예시 ) 과동시에투여할때는이약을신중히투여한다. - Class Ia 항부정맥제 : 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드 - Class III 항부정맥제 : 아미오다론, 드로네다론, 소탈롤, 도페틸리드, 이부틸리드 - 일부항생제 : 에리트로마이신주사제, 펜다미니딘주사제, 클래트로마이신, 목시플록사신 - 일부항정신병약 : 클로프로마진, 티오리다진, 플루페나진, 피모지드, 할로페리돌, 페이지 6 / 10
티아프리드, 아미설프리드, 서틴돌, 메타돈 - 일부항히스타민제 : 테르페나딘, 아스테미졸, 미졸라스틴 - 항말라리아제 : 클로로퀸, 할로판트린, 루메판트린 - 일부항진균제 : 케토코나졸 ( 외용제제외 ) 서맥을일으킬수있는가능성이있는약 ( 아래예시 ) 와동시에투여할때는박동수 모니터링을이약투여전후에실시하는것이권장된다. - 베타차단제 : 메토프롤롤, 카르테올롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 - 아세틸콜린에스터라제효소저해제 : 리바스티그민, 피소스티그민 - 일부칼슘채널차단제 : 베라파밀, 딜티아젬, 베프리딜 - 일부항부정맥제 (QT 간격연장관련내용참고 ) 인슐린및혈당강하제 ( 메트포르민, 리라글루타이드, 빌다클립틴, 나테글리니드 ) 와병용시 이들약물에대한용량조절 ( 증량또는감량 ) 이요구될수있다. 6. 임부, 수유부, 가임여성에대한투여 1) 임부이약의임부에대한연구결과는제한적이다. 이약을동물에피하투여하였을때, 생식독성이관찰되었다. 사람에서의잠재적위험은알려지지않았다. 이약은임신중인여성에투여하는것은권장되지않으며, 임신가능성이있는여성의경우이약투여동안에는피임하도록한다. 2) 수유부이약이여성의유즙으로분비되는지의여부는알려지지않았다. 동물시험에서랫트에이약을피하투여하였을때유즙배설이관찰되었다. 이약을투여하는동안에는모유수유하는것을중단하도록한다. 3) 수태능이약을랫트에피하투여한연구결과, 암컷생식능력에대한영향이나타났다. ( 예, 비정상적생리주기, 황체수및착상수감소 ). 이와같은효과에대한임상적연관성은알려지지않았다. 말단비대증여성환자에서의이약의치료적효과인 GH 수치의감소와 IGF-1 수치의정상화는수태능의증가로이어질수있다. 4) 가임여성동물시험에서, 이약이발달중인태아에게유해함이관찰되었다. 이약의투여가수태능의증가로이어질수있으므로가임여성의경우이약투여동안에는피임하도록한다. 또한이약의투여가수태능의증가로이어질수있다는것에대해안내받아야한다 ( 수태능 참조 ) 7. 소아에대한투여 이약은소아에대한안전성 유효성이확립되지않았다 8. 고령자에대한투여 이약에대한젊은환자와의반응차이를관찰할수있을만한충분한고령자환자가임상시험에 페이지 7 / 10
포함되지않았다. 고령자와젊은환자간의반응의차이가있음이확인된바는없으나, 고령자에 투여시일반적으로간, 신장, 심장기능이저하되어있고, 다른약물을복용하고있을가능성이 있음을고려하여용량설정시가장낮은용량에서시작하는등주의깊게투여하여야한다. 9. 과량투여시의처치 과량투여시환자의임상적상태에따른적절한보조요법을실시하고, 증상이사라질때까지 치료하여야한다. 10. 적용상의주의 1) 이약은일회용제품으로, 다른제품과함께희석하지않는다. 다른제품과의호환성자료는없다. 2) 이약을조제할때두가지중요한단계를거쳐야한다. 이를따르지않는경우약제가적절히투여되지않을수도있다 : - 주사세트가상온에도달하도록해야한다. 조제하기전주사세트를냉장고에서꺼내최소 30 분이상상온에놓아둔다. 이시간이 24 시간을초과해서는안된다. - 첨부된용제로녹인후, 균질한현탁액이형성될때까지최소 30 초동안수평방향으로바이알을부드럽게흔들어준다. 3) 주사세트에포함된내용물 a 주사용분말이포함된바이알병 b 용제가들어있는프리필드시린지 c 바이알어댑터 d 안전주사침 (20GX1.5 ) 4) 이약현탁액은투여직전에다음의지시사항에따라주의깊게조제한다. 5) 주사용현택액준비및주사냉장고에서주사세트를꺼낸다. 1 주의 : 반드시주사세트가상온에도달한후조제하여야한다. 조제하기전에 30분이상상온에놓아두어야하며, 이시간이 24시간을초과해서는안된다. 2 바이알에서플라스틱뚜껑을벗겨내고, 알코올솜으로고무마개를깨끗이닦는다. 페이지 8 / 10
바이알어댑터포장에서뚜껑필름을제거한다. 이때바이알어댑터를포장용기밖으로꺼내서는안된다. 바이알어댑터포장지를잡은상태에서바이알어댑터를바이알위에놓고 찰칵 소리가날때까지아래쪽으로누른다. 수직방향으로포장용기를들어올려바이알어댑터와분리한다. 3 용제프리필드시린지의뚜껑을제거한후바이알어댑터에돌려서끼워준다. 용제프리필드시린지의플런저를천천히밀어넣어용제를바이알로옮긴다. 4 주의 : 플런저를꼭누른상태에서현탁액이형성될때까지최소 30 초동안수평방향으로부드럽게흔들어준다. 분말이완전히현탁액으로변하지않은경우 30 초간흔들기를반복한다. 5 주사기와바이알을거꾸로들고플런저를천천히당겨바이알속의현탁액을주사기로옮긴다. 주사기를돌려바이알어댑터로부터분리한다. 6 안전주사침을주사기에돌려끼운다. 페이지 9 / 10
주사침보호커버를벗긴다. 침전물형성을예방하기위해주사기를조심스럽게흔들어현탁액의상태를유지한다. 주사기를부드럽게톡톡두드려눈에띄는공기방울을제거한다. 조제된현탁액을주사한다. 7 8 이약은반드시근육주사로깊숙이투여하여야하며, 정맥주사로투여해서는안된다. 알코올솜으로주사부위를깨끗이소독한다. 주사침을오른쪽또는왼쪽둔부에피부와 90 각도로완전히찔러넣는다. 천천히플런저를당겨혈관이관통된곳은없는지확인한다 ( 혈관이관통된경우다시찔러넣는다 ). 주사기에남은것이하나도없을때까지플런저를천천히민다. 주사부위에서주사침을잡아당기고안전조치를취한다 ( 아래 8단계참조 ). 주사침에안전가드를씌운다. 다음두가지방법중택일하여진행한다 : 안전가드의경첩부위를딱딱한바닥에대고누른다 ( 그림 A). 또는경첨부위를손가락으로바닥쪽을향해눌러준다 ( 그림 B). 딸깍 소리가나는것을확인한다. 사용한주사기및주사침은날카로운물건을담는용기에폐기한다. 사용하지않은제품이나폐기물은관련법령에따라처리하여야한다. 11 보관및취급상의주의사항이약은 2~8 에서보관하되, 냉동보관하지않는다. 저장방법 밀봉용기, 냉장 (2~8 ) 보관, 얼리지말것 최종개정년월일 2017-07-11 페이지 10 / 10