대한내과학회지 : 제 71 권부록 3 호 2006 폐출혈을동반한진행성 IgA 신병증 1 예 순천향대학교의과대학내과학교실, 병리학교실 2 이용하 이민우 박무용 최수정 김진국 황승덕 권계원 2 =Abstract= A case of progressive IgA nephropathy with pulmonary hemorrhage Yong Ha Lee, M.D., Min Woo Lee, M.D., Moo Yong Park, M.D., Soo Jeong Choi, M.D., Jin Kuk Kim, M.D., Seung Duk Hwang, M.D. and Gae Won Kwon, M.D. 2 Departments of Internal Medicine and Pathology 2, Soonchunhyang University Medical College, Bucheon, Korea Pulmonary renal syndrome is defined as a combination of diffuse pulmonary hemorrhage and glomerulonephritis. This condition includes Wegener's granulomatosis, Churg-Strauss vasculitis, systemic lupus erythematosus and IgA nephropathy. Although IgA nephropathy is the most common glomerulonephritis, extrarenal manifestations, including pulmonary hemorrhage, are rare complications. Pulmonary renal syndrome requires intensive treatment with corticosteroid and immunosuppressive agents. We report here on a case of Ig A nephropathy with pulmonary hemorrhage. A 17-year-old man was admitted because of hemoptysis. Chest X-ray showed bilateral pulmonary infiltration in the lower lung fields. He had dyspnea and oliguria. He was treated via hemodialysis and intensive therapy with pulse methylprednisolone and cyclophosphamide. Renal biopsy showed IgA nephropathy (grade V). Although the respiratory manifestation was improved, renal failure progressed to end-stage renal disease that required maintenance hemodialysis.(korean J Med 71:1060-1065, 2006) Key Words : IgA nephropathy, Hemoptysis, End stage renal disease 서론폐신증후군이란폐출혈과사구체신염 (glomerulonephritis) 을동반하는질환군을말하며, Goodpasture 증후군, 베게너육아종증, Churg-Strauss 혈관염, 전신성홍반성낭창, IgA 신병증등의여러질환이이에속한다 1). 이들질환들을감별하기위해선항사구체기저막항체 (anti-glomerular basement membrane antibody, 이하 anti-gbm Ab), 항호중구항체 (anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody, 이하 ANCA), 항핵항체 (antinuclear antibody, 이하 ANA), 보체 (complement), 면역글로불린항체등의면역혈청검사와신조직검사를시행해야한다. 이중혈뇨를보이는가장흔한사구체질환인 IgA 신병증은피부이외의장기를침범하는경우가드물다. 폐출혈을동반한 IgA 신병증은매우드물게보고되고있으며, 예후가불량하여스테로이드, 면역억 Received : 2005. 11. 10. Accepted : 2006. 1. 13. Correspondence to : Jin Kuk Kim, M.D., Department of Internal Medicine, College of Medicine, Soonchunhyang University, 1174, Jung-Dong, Wonmi-Gu, Bucheon 420-767, Korea E-mail : medkjk@schbc.ac.kr
- 이용하외 6 인 : 폐출혈을동반한진행성 IgA 신병증 1 예 - A B Figure 1. (A) Chest X-ray shows bilateral infiltration of the upper and lower lobes on admission. (B) Chest X-ray shows significant improvement of the bilateral infiltration on the 10th day after admission. 제제등을포함한적극적인치료가요망된다 2). 저자들은폐출혈을동반한말기신부전으로진행된 IgA 신병증환자를경험하였기에국내폐신증후군에대한문헌고찰과함께보고하는바이다 3-14). 증례 환자 : 김, 남자, 17세주소 : 내원 3일전부터시작된객혈현병력 :3년전 병원에서고혈압, 혈뇨와단백뇨 (5,843 mg/day) 로사구체신염의심하에신조직검사를권유받았으나거부하고경과관찰하다가소변검사에서단백뇨가감소한소견을보여임의로투약및추적검사도중단하고지내던중내원 3일전부터시작된하루에 60 ml 이상의객혈및호흡곤란으로본원의호흡기내과에입원하였다. 과거력 : 천식, 결핵등의다른질환력은없었고, 흡연력이나음주력은없었다. 가족력 : 특이소견은없었다. 진찰소견 : 내원당시혈압은 140/90 mmhg, 맥박수 75회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.6 이었고, 급성병색소견을보였으나의식은명료하였다. 내원당시진찰소견은결막이창백하였으며, 흉부청진에서라음이양폐야에서청진되고심잡음은들리지않았다. 피부는정상이었고, 전경골함요부종이관찰되었다. 검사소견 : 입원시말초혈액검사에서백혈구 11,600/ mm 3, 혈색소 10.8 g/dl, 헤마토크릿트 31%, 혈소판 Figure 2. HRCT shows diffuse multifocal ground-glass opacities of the lower lobes. 122,000/mm 3, PT (INR) 12.5 sec (1.18), aptt 29.2 sec 이었다. 생화학검사는 total protein 5.5 g/dl, albumin 2.9 g/dl, BUN 92 mg/dl, creatinine 10.9 mg/dl, Ca 8.5 mg/dl, P 6.5 mg/dl, Na 132 mmol/l, K 4.3 mmol/l, Cl 94 mmol/l, total CO 2 13 mmol/l, 총콜레스테롤 179 mg/dl, 중성지방 125 mg/dl이었다. 요검사에서적혈구 10 29개 /HPF, 백혈구 <1개 /HPF, 단백뇨 2+, 24시간소변검사에서양은 600 ml, creatinine 364.2 mg, 총단백 786 mg이었다. 면역혈청검사에서 rheumatic factor가양성이었고, HBsAg, anti-hcv, anti- HIV, VDRL, ANA, Anti-dsDNA, cryoglobulin, anti-
- 대한내과학회지 : 제 71 권부록 3 호 2006 - A 200 B 400 Figure 3. (A, B) Light microscopic findings. The glomeruli show mesangial proliferation and matrix increases with segmental sclerosis and crescent formations. The tubules are markedly atrophic, and this is accompanied by diffuse interstitial infiltration and fibrosis (PAS stain). Figure 4. Immunofluorescence stain shows mesangial IgA deposits (IF, IgA, 400). Figure 5. Electron microscopic findings show mesangial expansion and electron-dense deposits ( 2,500). GBM antibody와 ANCA는모두음성이었다. C3 153 mg/dl, C4 41 mg/dl, IgA 118 mg/dl, IgG 670 mg/dl, IgM 55 mg/dl로모두정상이었다. 동맥혈검사에서 ph 7.429, PaCO 2 25.5 mmhg, PaO 2 76.6 mmhg, 산소포화도 95.6% 이었다. 방사선검사소견 : 흉부 X-선소견에서양측폐부의다발성음영소견이보였다 ( 그림 1A). 컴퓨터단층촬영에서양폐야에변연이불규칙한간유리모양음영소견으로폐출혈에합당하였다 ( 그림 2). 신조직소견 : 신생검광학현미경소견에서광범위한경화소견을보였다. 사구체분절의경화및활동성반월상소견을보이고, 사구체간질은간질세포의증식으로인하여팽창되어있었다. 세뇨관은간질성침윤과섬유화로인하여위축되고몇개의세뇨관에서적혈구원주 (RBC cast) 가관찰되었다 ( 그림 3). 면역형광현미경소견에서사구체간질에 IgA 항체가침착되었고, 일부에서는 C3도침착되었으며, 전자현미경검사에서세포간질에전자고밀도물질의침착이관찰되어 IgA 신병증
- 이용하외 6 인 : 폐출혈을동반한진행성 IgA 신병증 1 예 - Table 1. Clinical characteristics and the outcomes of patients with pulmonary renal syndrome in Korea Ref Disease Sex Age Pulmonary hemorrhage at presentation Renal syndrome at presentation Treatment Outcome 3 Improved IgA 29 F Y Hematuria None pulmonary nephropathy hemorrhage 4 Goodpasture's syndrome 20 M Y ARF Steroid, Cyclophosphamide CRF 5 Wegener's granulomatosis 46 F Y ARF Steroid, Cyclophosphamide Death 6 Microscopic polyangitis 26 F Y ARF Steroid, Cyclophosphamide Death 7 Improved Microscopic 54 M Y ARF Steroid, Cyclophosphamide pulmonary polyangitis hemorrhage 8 Polyarteritis Steroid, Cyclophosphamide 66 M N ARF nodosa Plasmapheresis Death 9 RPGN 68 M N ARF Steroid, Cyclophosphamide Death 10 Unknown 69 M N ARF Steroid Death 11 SLE All F 7 patient ARF 4/7 Death 4/7 12 Goodpasture's Steroid, Cyclophosphamide 34 M Y ARF syndrome Plasmapheresis CRF 13 Goodpasture's Steroid, Cyclophosphamide 71 F Y ARF syndrome Plasmapheresis Death 14 Microscopic polyangitis 49 F Y Hematuria Steroid, Cyclophosphamide Death Ref, references (grade V) 으로진단하였다 ( 그림 4, 5). 치료및경과 : 환자는소변량이감소하고호흡곤란이악화되어입원 2일째신장내과로전과되었고, 응급혈액투석을시작하였다. 입원 7일째신조직검사를시행하였으며, 메칠프레드니솔론 (methylprednisolone) 충격요법과싸이클로포스파마이드 (cyclophosphamide) 치료를시작하였다. 입원 8일째폐출혈은감소하였고, 호흡곤란도호전되었으며, 입원 10일째부터는소변량이증가하였고, 흉부방사선사진이호전되었다 ( 그림 1B). 입원 19일째에시행한혈액검사에서 BUN 103 mg/dl, creatinine 11.2 mg/dl, K 6.0 mmol/l, total CO 2 20 mmol/l 이었고, 24시간소변양은 840 ml, creatinine 810.6 mg, 총단백 765 mg이었다. 입원 22일째에퇴원하였으나, 신부전은호전되지않아유지혈액투석치료를주 3회지속하였다. 처음의싸이클로포스파마이드투여후에 1개월간격으로총 3회의싸이클로포스파마이드펄스와경구스테로이드치료를받았다. 3회의면역억제치료후시행한혈액검사에서 BUN 70 mg/dl, creatinine 9.4 mg/dl, K 5.4 mmol/l, total CO 2 19 mmol/l 이었다. 환자는이후면역억제치료를중단하였으며, 유지혈액투석치료를받으면서외래추적관찰중이다. 고찰폐신증후군이란폐출혈과사구체신염을동반하는질
- 대한내과학회지 : 제 71 권부록 3 호 2006 - 환군을말하며 1919년 Goodpasture 에의하여인플루엔자감염후폐출혈과신부전으로사망한환자에서처음기술되었다. 이에속하는질환은 Goodpasture 증후군, 베게너육아종증, Chung-Strauss 혈관염, 전신성홍반성낭창, IgA 신병증등의다양한질환이있다 1). 또한, 폐신증후군의발병율과예후에대해서는명확하지않으며, 국내에도상기질환들에대한증례보고만있을뿐이다 3-14). Gallagher 등 15) 에따르면폐신증후군의남녀비는차이가없었고, 평균연령은 65세이었다. 총 14명환자의대부분이전신성혈관염환자이었고, ANCA와 anti- GBM 항체가양성이었다. 86% 의환자가투석을필요로하였고, 57% 의환자가인공호흡기치료를요하는심한임상양상을보였다. 환자들은모두코르티코스테로이드 (corticosteroid) 를사용하였고, 13명에서싸이클로포스파마이드, 12명에서혈장교환술까지시행하는적극적인치료를받았으나생존율은 36% 에불과하였다. 국내에는폐신증후군으로모두 18명의환자가보고되었다 3-14). 이중전신성홍반성낭창이 7명, 현미경적다발혈관염 (microscopic polyangiitis) 이 3명, Goodpasture 증후군이 3명이었고, 베게너육아종증, IgA 신병증, 급속진행성사구체신염, 결정성다발성동맥염이각각 1예씩관찰되었다 ( 표 1). 남녀비는남자 6명, 여자 12명으로여자가많았으나, 전신성홍반성낭창은모두여자로질환별로성이편중되었다. 진단당시임상증상을보면신부전을보인경우가 13명으로, 대부분신기능이악화되었다. 치료는대부분의환자가스테로이드및싸이클로포스파마이드등의적극적인면역억제치료를받았고, 11명이사망하였고, 2명이만성신부전으로진행하여예후가불량하였다. 국내에서가장흔한사구체질환인 IgA 신병증은점막면역체계의장애로인하여 B 세포가활성화되고이로인해 IgA1의분비가증가하여 IgA 신병증이발생한다고알려져있으나명확히확립된것은아니다. 병인이밝혀지지않아 IgA 신병증의치료도아직은명백하게정립되지않았다. 단백뇨소견을보이는경우혈압이정상이라하더라도안지오텐신전환효소억제제등의고혈압약제를사용하는것이 IgA 신병증이신부전으로진행하는것을늦추는데도움이된다. 스테로이드의사용은과거에는논쟁의여지가있었으나, 현재는신증후군범위의단백뇨에서사용하고있다. 급속진행성사구 체신염양상을보이는경우를포함한진행성 IgA 신병증에서메칠프레드니솔론충격요법, 싸이클로포스파마이드와 mycophenolate 등의면역억제제치료는좋은결과를보였다는보고가있다 16, 17). IgA 신병증은피부이외의장기를침범하는경우가드물다. 폐출혈을동반한 IgA 신병증은외국에서매우드물게보고되어있으며국내에도 1예만보고되었다 3). IgA가신장이외의기관을침범한경우는혈관에면역복합체가침착하여발생하는 Henoch-Schonlein 자반증에서관찰되며, 이경우는피부, 위장관, 관절, 신장뿐아니라폐도침범하여폐출혈을일으킬수있다. 국내보고에서 Henoch-Schonlein 자반증환자의 4% 에서폐출혈이발생하였고, 모두사망하여폐신증후군증례중에서 Henoch-Schonlein 자반증은제외하였다 18). 본환자에서양쪽폐야의미만성의병변은감별진단으로폐부종을고려하였다. 흉부컴퓨터단층촬영에서양측성간유리음영의중심부에정상폐음영소견이보였고, 또한입원 2일째투석시작후폐음영변화는특별히없었으나 7일째메칠프레드니솔론충격요법과싸이클로포스파마이드치료후폐음영의호전을보여폐부종의가능성보다는폐출혈에의한것으로생각할수있었다. IgA 신병증과동반된폐출혈은정확한기전과예후가알려져있지않으나, 폐조직검사에서폐포의모세혈관에 IgA 침착이관찰되어면역복합체에의한모세혈관염과관련이있는것으로사료된다 19). 지금까지보고된 IgA 신병증과병발한폐출혈환자의 11예중 8명의환자에서스테로이드를사용하였고, 3명은싸이클로포스파마이드를 1명은혈장교환술을시행하였으나, 4명은사망하고, 2명은만성신부전으로진행하는나쁜예후를보였다 3, 18-20). 또한, 치료받지않은환자 3예중 1예는사망하였다. 본증례의폐신증후군은메칠프레드니솔론과싸이클로포스파마이드충격치료를받고, 신조직검사후진행성 IgA 신병증에대한지속적인면역치료에도불구하고만성신부전으로진행하였으며, 이는 Travis 등 20) 이보고한증례와유사하였다. 폐출혈과급성신부전이진단당시에동반된 IgA 신병증 5예중스테로이드, 싸이클로포스파마이드와혈장교환술등의면역치료후에 3예에서신부전이호전되고 2예에서만성신부전으로진행하였기에폐신증후군으로발생한진행성 IgA 신병증에서는적극적인면역치료가필요하다.
- 이용하외 6 인 : 폐출혈을동반한진행성 IgA 신병증 1 예 - 임상에서폐신증후군환자의정확한감별진단까지는상당한시간이필요하므로, 우선적으로면역억제제를포함한적극적치료를시행해야하며, IgA 신병증이호발하는국내에서는폐신증후군의원인으로 IgA 신병증도감별진단에고려해야하겠다. 요약 폐신증후군은높은사망률및임상에서정확한감별진단에상당한시간이필요하므로스테로이드, 면역억제제, 혈장교환술등을포함한적극적인치료가우선적으로요망된다. 저자들은폐출혈을동반한말기신부전으로진행된 IgA 신병증환자를경험하였기에보고하는바이다. 중심단어 : IgA 신병증, 객혈, 말기신질환 REFERENCES 1) Rodriguez W, Hanania N, Guy E, Guntupalli J. Pulmonary-renal syndromes in the intensive care unit. Crit Care Clin 18:881-895, 2002 2) Fung M, Churchill D, Alexopoulou I, Ingram A. IgA nephropathy and pulmonary hemorrhage in an adult. Am J Nephrol 21:318-322, 2001 3) 김영민, 김양기, 전진석, 노현진, 한동철, 이희발, 진소영. 성인에서폐출혈을동반한 IgA 신증 1 예. 대한신장학회지 24:481-484, 2005 4) 김한숙, 김희진, 황유철, 이태원, 김명재, 양문호, 성동욱, 이상호, 임천규. 미만성폐출혈을동반한 Goodpasture 증후군 1 예. 대한내과학회지 63:85-91, 2002 5) 박광주, 안철민, 이홍렬, 윤영원, 이승용, 김형중, 장준, 김성규, 이원영, 조상호. 폐출혈및뇌의출혈성종괴를동반한 Wegener 씨육아종증 1 예. 대한내과학회지 53:121-127, 1997 6) 배지연, 임상순, 이윤석, 인광호, 유세화, 안태훈. 반복성폐출혈을일으킨현미경적다발성동맥염 1 예. 결핵및호흡기질환 38:389-395, 1991 7) 이재웅, 김혜진, 이상진, 백종해, 박혜정, 신경철, 정진홍, 이관호. 폐출혈을동반한현미경적다발혈관염 1 예. 대한결핵및호흡기학회추계학술대회초록집 S142, 2003 8) 이영모, 이한규, 박상은, 최대은, 이상주, 나기랑, 이강 욱, 신영태. 폐출혈을동반한결정성다발성동맥염 1예. 대한신장학회지춘계대회초록집 S251, 2003 9) 장미경, 이영호, 김난희, 차대룡, 권영주, 조원용, 김형규. 폐출혈및뇌출혈을동반한특발성급속진행성사구체신염 1예. 대한신장학회지 13:327-332, 1994 10) 최용우, 김광중, 김귀완, 김민철. Anti-GBM Ab와연관없이미만성폐출혈과사구체신염을동반한 1예. 대한신장학회지 6:380-384, 1987 11) 정우경, 이중건, 나기영, 오지은, 주권욱, 김연수, 안규리, 한진석, 김성권, 이정상. 미만성폐출혈을보인전신성홍반성낭창에서신질환의동반시임상상과예후인자분석. 대한내과학회추계학술대회초록집 S306, 1999 12) 이상희, 방병욱, 이승우, 김철현, 이승원, 송준호, 김준미, 김문재. Goodpasture 증후군 1예. 대한신장학회지 24:631-637, 2005 13) 안동직, 정경채, 김지언, 박관규, 안기성. 핵주위항중성구세포질항체양성 Goodpasture 증후군 1예. 대한신장학회지 24:644-649, 2005 14) 김희규, 신호식, 정연순, 고지호, 목칠호, 장태원, 임학, 정만홍. 부비동염및폐포출혈로나타난현미경적다발성혈관염 1예. 대한신장학회지 24:832-837, 2005 15) Gallagher H, Kwan JT, Jayne DR. Pulmonary renal syndrome: a 4-year, single-center experience. Am J Kidney Dis 39:42-47, 2002 16) Tumlin JA, Lohavichanproliferative IgA nephropathy: clinical and V, Hennigar R. Crescentic, histological response to methylprednisolone and intravenous cyclosphosphamide. Nephrol Dial Transplant 18: 1321-1329, 2003 17) Maes BD, Oyen R, Claes K, Evenepoel P, Kuypers D, Vanwalleghem J, van Damme B, Vanrenterghem YF. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study. Kidney Int 65:1842-1849, 2004 18) 권은희, 김성진, 나민아, 정유석, 이동원, 이수봉, 곽임수. 성인 Henoch-Schonlein 자반증의임상적, 병리학적고찰. 대한내과학회지 65:323-334, 2003 19) Lai FM, Li EK, Seun MW, Lui SF, Li PK, Lain KN. Pulmonary hemorrhage: a fatal manifestation in IgA nephropathy. Arch Pathol Lab Med 118:542-546, 1994 20) Travis WD, Colby TV, Lombard C, Carpenter HA. A clinicopatholigic study of 34 cases of diffuse pulmonary hemorrhage with lung biopsy confirmation. Am J Surg Pathol 14:1112-1125, 1990