산디문뉴오랄연질캡슐 ( 사이클로스포린 ) - 25mg, 100mg Sandimmun Neoral soft gelatin capsule (cyclosporine) 원료약품의분량 1 캡슐중 주성분 : 사이클로스포린 (USP)... 25 mg, 100 mg 성상 25mg: 기름또는알코올냄새가있는엷은황색 ~ 엷은황갈색의마이크로에멀젼액을함유하는청회색난원형의연질캡슐 100mg: 기름또는알코올냄새가있는엷은황색 ~ 엷은황갈색의마이크로에멀젼액을함유하는청회색장타원의연질캡슐 효능 효과 1. 장기이식신장, 간장, 심장및폐복합, 폐및췌장의이인자형장기이식거부반응예방다른면역억제제를투여중인환자에서의장기이식거부반응치료 2. 골수이식조직이식거부반응예방이식편 - 숙주반응질환 (GVHD) 의예방및치료 3. 건선다른요법이효과가없거나적절하지않은중증의건선 4. 신증후군기존의세포증식억제제치료에실패한특발성스테로이드의존성또는스테로이드저항성신증후군의경우 ( 대부분생검에서 minimal change disease(mcd) 또는 focal segmental glomerulosclerosis(fsgs) 를보임 ) 단, 신기능지수가최소 50% 는정상이어야한다. 이들환자에서완화의유도또는코르티코스테로이드를포함한다른약으로유도된완화의유지에사용될수있다. 이때코르티코스테로이드는중단할수있다. 5. 류마티스관절염표준치료요법으로효과가없거나적절하지않은중증의류마티스관절염 6. 재생불량성빈혈중증또는중등증의경우 용법 용량 페이지 1 / 16
1. 장장기이식 1) 초기용량 : 수술 12시간전, 1일체중 kg당 10 15 mg 2회분할투여 2) 유지용량 : 수술후 1 2주간초기용량과동일, 점차적으로 1일 2회분할투여로체중 kg 당 2 6 mg이될때까지혈중농도에따라감량. 이약의 1일총투여용량은항상 2회분할하여투여한다. 3) 병용용법 : 코르티코스테로이드병용요법또는 3중, 4중면역억제요법으로치료시, 낮은용량 ( 예, 경구체중 kg당 3 6 mg 2회분할 ) 이사용될수있다. 2. 골수이식 1) 최초투여는수술하루전에투여해야하는데되도록이면정맥주사로투여한다 ( 주사제용법용량참조 ). 2) 수술하루전 1일체중 kg당 12.5 15 mg을 2회분할하여투여한다. 유지용량으로 1일체중 kg당약 12.5 mg를이식후 1년이될때까지 0(zero) 용량으로감량하기전에 3 6개월간 ( 가급적 6개월 ) 투여한다. 3) 흡수불량성위장장애를가진환자들에서는더높은경구용량또는정맥주사가필요할수있다. 이약의 1일총투여용량은반드시 2회분할로투여한다. 4) 이약투여중지후 GVHD 가발생할수도있지만일반적으로재투여하면좋은반응을나타낸다. 만성적인경미한 GVHD 치료시에는저용량을투여한다 3. 건선 1) 초기용량체중 kg당 2.5 mg을 1일 2회분할투여하며, 4주후에도개선이없는경우매달체중 kg당 0.5 ~ 1 mg씩증량하여 1일체중 kg당 5 mg까지증량할수있다. 2) 1일체중 kg당 5 mg로 4주간사용후에도병변부위의개선이없거나유효량이다음의안전성정보의내용과부합하지않는경우에는투여를중지한다. 3) 증상의신속한개선이요구되는환자의초기량은 1일체중 kg당 5 mg이다. 유지용량은 1일체중 kg당 5 mg을초과하지않는범위에서최소유효량으로서개인에따라조절한다. 4) 6개월간증상개선이유지된다면비록약물중단에따른재발위험성이매우높다할지라도이약의투여를점차적으로감소시켜야한다. 4. 신증후군 1) 완화의유도를위해 1일성인의경우 5 mg/kg, 소아의경우 6 mg/kg을 1일 2회분복하여투여할것이추천된다. 단, 신기능이제한치이하인환자에서는초회용량이 1일 2.5 mg/kg을초과하지않도록한다 ( 혈청크레아티닌최고수치 : 성인 >200 μmol/l, 소아 >140 μmol/l). 2) 이약에적절히반응하지않는환자 ( 주로스테로이드저항성 ) 는저용량의경구스테로이드와병용하며, 3개월후에도개선이나타나지않으면이약의투여를중단한다. 3) 안전성 ( 주로혈청크레아티닌 ) 및유효성 ( 단백뇨 ) 에따라용량을개인적으로조절한다. 4) 그러나 1일최대용량을초과하지않도록하며점차감량하여최소유효량을유지용량으로한다. 페이지 2 / 16
5. 류마티스관절염 1) 치료초기 6주동안권장용량은 1일체중 kg당 3 mg을 2회분할하여경구투여한다. 6주경과후증상의개선이불충분한경우혈청크레아티닌치가 30 % 이상상승하지않은환자에한하여 1 일체중 kg당 5 mg까지증량이가능하며, 최대 12주까지투여가능하다. 2) 1일최대용량으로 12주간사용후에도증상의개선이없거나, * 안전성정보 의내용과부합되지않는경우에는투여를중단해야한다. 유지용량은최대용량을초과하지않는범위에서최소유효용량으로서개인별로조절되어야한다. 6. 재생불량성빈혈 보통 1 일체중 kg 당 6 mg 을 2 회분할하여투여하며 trough leve 의혈중농도를측정하여 200 ng/ml( 혈청중 ) 이상일때에는 1 일체중 kg 당 4 mg 으로감량하여투여한다. 7. 기존의사이클로스포린경구제에서마이크로에멀전화캡슐로의교체 1) 입수된자료에의하면전혈트라프농도 (Trough level) 는동일용량에서기존사이클로스포린제제에서이약으로교체한환자들에서대등하다. 하지만, 최고농도 (Cmax) 와총노출 (AUC) 은많은환자들에서더높았고 ( 각기평균 59 % 와 29 % 만큼 ), 이들중소수에서는그증가가임상적으로유의한것으로나타났다. 이정도의증가는그생체내이용율변화가큰것으로알려진기존제형으로부터의사이클로스포린흡수치와밀접한관련이있다. 2) 이약으로부터의사이클로스포린흡수가더변동적이고혈중트라프농도와사이클로스포린노출 (AUC면에서) 간의관계가기존제형보다훨씬더강하다. 3) 기존사이클로스포린경구제에서이약으로교체시노출이증가될수있으므로다음사항을준수한다. : 처음에는이약을기존제제와동일한용량으로투여한다. 총혈중트라프농도는교체후처음 4 ~ 7일간, 혈청크레아티닌이나혈압과같은임상안전파라미터들은교체후처음 2 달간모니터링해야하고그혈중농도가치료범위밖에있거나안전파라미터들중어떤것에서든이상이있을경우에는그에따른용량조절이필요하다. 4) 의사의감독하에서진행되어야하며주의가필요하다. 새로운제제로교체시이전수준의사이클로스포린혈중농도가얻어질수있도록모니터링되어야한다. 8. 투약시주의 1) 이약의 1일총투여량은항상 2회분할투여한다. 2) 블리스터포장개봉시의독특한향기는정상적인것이며어떤문제가있어서그런것은아니다. 캡슐은통째로삼킨다. 안전성정보 - 이약투여에앞서이약과관련된유익성과위험성그리고이약투여중지시재발에관한 정보를환자에게충분히설명해주어야한다. 페이지 3 / 16
- 이약은신기능장애를유발할수있으므로투약전신뢰할만한혈중크레아티닌수치가확인되어야하며이는최소한 2회의측정결과로부터얻어져야한다. 혈중크레아티닌과혈압은처음 4주간은매주측정하고그이후에는매달측정해야하며용량이증량하는경우에는좀더자주측정한다. - 이약투여중, 혈중크레아티닌수치가기준치의 30 % 를초과하는경우이약의용량을 25 ~ 50 % 감소시켜야한다. 크레아티닌수치가기준치의 20 ~ 30 % 를초과하는경우반복측정에의해일시적인비-신증가 (non-renal increase) 를제거시켜야한다. - 이약투여중, 혈압이유의하게기준치를초과한다면적절한혈압강하요법이시작되어야하며정상화가되지않는경우이약용량을감소하거나중단해야한다. 대부분의경우에서, 혈압은이약의투여를중단하면기저치로회복된다. - 기준치에서신기능치가정상이아닌환자는초회용량을 2.5 mg/kg으로하고주의깊게모니터해야한다. - 혈청크레아티닌치가 > 200 μmol/l인성인환자 ( 소아에서는 > 140 μmol/l) 에는이약을투여하지않는다. - 신증후군자체가신기능부전을포함하기때문에이약에의한신기능변화는발견되기어렵다. 또한이것은이약으로인한신구조의변화에대한보고서가적은이유이기도하다. 따라서 1년이상이약을투여받고있는스테로이드의존성최소변화신증 (minimal change nephropathy) 환자에서는신장생검이고려되어야한다. - 표준용량을투여한 1세이상의소아에대한문제점은보고되지않았지만영아에대한이약의사용경험은거의없다. 몇몇소아연구에서는성인에서보다소아에게이약이더요구되고체중 kg당더고용량에도내성이더좋다는것을보여준다. - 중증의간장애환자는혈청크레아티닌의면밀한모니터링이요구되며필요하다면용량조절을한다. - 건선및피부암의관습적인치료제의투여시뿐아니라이약투여시에도악성종양 ( 특히피부 ) 의진행이보고되어있다. 그러므로이약을투여하기전에비전형적인건선의병소나전악성종양또는악성종양의가능성이있는병소의생검이필요하다. 전악성종양의피부변화를보이는환자에게는적절한치료이후성공적치료를위한대체방안이없는경우에만이약을투여한다. - 류마티스관절염환자에대한특별모니터링 : 치료를시작하기전에최소 2회혈압을측정하고크레아티닌치를두번측정하여기저치를추정하는것을포함하여신중한신체검사가이루어져야한다. 혈압과혈청크레아티닌은초기 3개월간매 2주마다, 그후에는환자가안정적이면매월평가되어야한다. 이약을투여하는동안비스테로이드항염증제를증량하거나새로운비스테로이드항염증제를시작하는경우에는항상혈중크레아티닌과혈압을모니터링하는것이권장된다. 메토트렉세이트와병용하는경우일반혈액검사 CBC(Complete Blood Count) 와간기능검사를매월모니터링하는것을권장한다. - 이약의치료종료 6개월후, 매 4 ~ 8주간격으로안정성을위해크레아티닌수치의측정이필요하다. - 이식편-숙주반응 (GVHD) 질환에사이클로스포린성분을사용할경우초기에는 1일체중 kg당 페이지 4 / 16
12.5 15 mg 의용량을 50 일간투여한후 1 주일간격으로 5 % 씩감량하여 1 일체중 kg 당 2 mg 의수준을유지하며이용량에서투여를중지할수도있다. 만약경구투여가용이치않 을때에는경구투여의 1/3 용량으로주사제를사용할수있다. 사용상의주의사항 1. 경고 ( 주사제에한함 ) 앰플주사제는용기절단시유리파편이혼입되어이상반응을초래할수있으므로사용시유리파편혼입이최소화될수있도록신중하게절단사용하되, 특히어린이, 노약자사용시에는각별히주의할것 ( 유리앰플주사제에한함 ). 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약및이약의다른성분에과민증및그병력이있는환자 2) 다음환자중각항의질환을가진환자 (1) 신장질환환자 1 비조절성감염증 2 악성종양 (2) 건선환자 - 신부전, 비조절성고혈압, 비조절성감염증, 악성종양 (3) 아토피성피부염, 다발성류마티스관절염환자 1 신부전, 비조절성고혈압 2 비조절성감염증, 악성종양 (4) 포도막염, 형성부전골수환자 - 신부전, 비조절성고혈압 (5) 기타 - 포도막염환자중악성종양이있는환자 3) 50% 이상의신장애가있는신증환자 4) 중증의간질환, 요산증가또는고칼륨혈증환자 5) 18 세미만의류마티스관절염환자 6) 임부및임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 7) 알리스키렌, 보센탄또는다비가트란을투여받고있는환자 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고령자 2) 24 개월미만영아 4. 이상반응 신장애, 진전, 다모증, 고혈압, 설사, 식욕부진, 구역, 구토와같은주요이상반응이임상시험과 사이클로스포린투여에서관찰되었다. 페이지 5 / 16
이상반응들은보통용량의존성으로감량에의해소강된다. 여러가지적응증에서이상반응의전반적인스펙트럼은본질적으로같다. 그러나, 발현율과정도에차이점이있다. 이식후필요한고용량의개시용량과긴유지요법의결과로서, 다른적응증으로인해이약을투여받는환자에서보다이식환자에서이상반응은더욱더빈번하고보통더심하다. 유사아나필락시스반응이정맥투여후에관찰되었다. 1) 감염및침습사이클로스포린및사이클로스포린을함유하는처방등면역억제제를투여받고있는환자는감염 ( 바이러스성, 세균성, 진균성, 기생충성 ) 의위험이높다. 전신또는국소감염모두발생할수있다. 이전부터있었던감염은악화될수있으며폴리오마바이러스감염의재활성화는폴리오마바이러스관련신장병증 (PVAN) 또는 JC 바이러스관련진행성다초점성백질뇌병증 (PML) 이유도될수있다. 중대하고 ( 또는 ) 치명적인결과가보고된바가있다. 2) 양성, 악성및비특이성 ( 낭종및폴립포함 ) 종양사이클로스포린및사이클로스포린을함유하는처방등면역억제제를투여받고있는환자는임파종또는임파증식성질환및다른악성종양 ( 특히피부 ) 발달위험성이높다. 악성종양의빈도는면역억제요법의정도와기간에따라증가한다. 일부악성종양은치명적일수있다. 3) 이상반응은빈도순서에따라나열하였고단회보고도포함된다. : 매우흔하게 ( 1/10), 흔하게 ( 1/100, <1/10), 흔하지않게 ( 1/1,000, <1/100), 드물게 ( 1/10,000, <1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000) 혈액및림프계 흔하게 흔하지않게 드물게 백혈구감소 빈혈, 혈소판감소증 세관이상용혈성빈혈, 용혈성요독증후군 대사및영양계 매우흔하게 흔하게 고지혈증, 고혈당증, 식욕부진 고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 신경계 매우흔하게흔하게흔하지않게드물게매우드물게 진전, 편두통을포함한두통반복성경련, 감각이상경련, 혼돈, 지남력장애, 반응성감소, 초조, 불면증, 시각장애, 피질시각상실, 혼수, 불완전마비, 소뇌성운동실조등의뇌병증증후운동다발신경병증양성두개강상승에따른시신경유두부종을포함한시신경원반부종및그로인해생길수있는시각장애 혈관계 매우흔하게 흔하게 고혈압 홍조 페이지 6 / 16
소화기계 매우흔하게 흔하게 드물게 구역, 구토, 위부불쾌감, 설사, 잇몸증식증 복통, 소화성궤양 췌장염 간및담도계 흔하게 간독성, 간기능이상 피부및피하조직 매우흔하게 흔하게 흔하지않게 다모증 여드름, 발진 알레르기성발진 근골격계 흔하게 드물게 근육연축, 근육통 근력저하, 근육병증 신장및비뇨기계 매우흔하게 신장애 생식기및유방계 드물게 월경장애, 여성형유방 일반적장애및투여부위 흔하게 흔하지않게 피로, 발열, 부종 체중증가 4) 기타 (1) 혈액계 : 백혈구 혈소판감소증, 림프종, 비출혈, 임파선병증, 혈액응고질환이나타날수있다. 아주드물게세관이상용혈성빈혈및신부전 ( 용혈성요독증 ) 환자에서혈소판감소증이나타날수있으므로이와같은경우에는감량또는투여를중지하고적절한처치를한다. 사구체모세혈관혈전증이나타날수있으며이러한증상은용혈성요독증후군 ( 신장모세맥관계혈전증, 사구체모세혈관이나구심성세동맥을막는혈소판섬유혈전, 미세혈관병성용혈성빈혈, 혈소판감소증, 신기능저하 ) 과유사하다. (2) 소화기계 : 위부불쾌감, 식욕부진, 치은염, 치통, 위염, 딸꾹질, 위궤양, 고창, 직장출혈, 구내염, 잇몸출혈, 설염, 침샘비대, 구강건조, 연하곤란, 식도염, 위장관염, 복부팽창, 드물게상위장관출혈, 변비, 대장염등이나타날수있다. (3) 심혈관계 : 매우흔하게고혈압 ( 특히, 심장이식환자 ), 드물게심근경색증, 흉통, 심부전, 말초허혈이나타날수있다. (4) 간및담도계 : 담즙정체, 간염, 간부전, AST ALT ALP LDH 총빌리루빈의상승, 황달, 간독성등간장애가나타날수있으며이러한증상이나타나는경우에는감량하는등적절한처치를한다. (5) 신장및비뇨기계 : 혈청크레아티닌및혈청 BUN 의상승, 신우염, 배뇨곤란, 빈뇨, 다뇨, 혈뇨, NPN 상승, 요도감염, 때때로용혈성요독증증후군등신장애가나타날수 페이지 7 / 16
있다. (6) 췌장 : 급성췌장염 ( 초기증상 : 혈당상승, 아밀라제상승등 ) 이나타날수있으며이러한경우감량또는투여중지등적절한처치를한다. (7) 피부및부속기계 : 알레르기성피진, 여드름, 탈모, 피부궤양, 비정상색소침착, 혈관부종, 피부염, 피부건조, 습진, 손톱질환, 두드러기, 머리카락끊어짐, 각화증, 발진, 드물게가려움이나타날수있다. (8) 정신신경계 : 착감각, 전신경련및착란, 졸음, 기면, 어지러움, 저림, 불안, 우울, 성욕감퇴, 성욕증가, 집중곤란, 신경과민. 특히간이식환자에서는그원인이이약에의한것인지또는기타다른원인에의한것인지확실하지않으나뇌질환, 시각및운동장애, 부분적의식상실이나타날수도있다. 또한가역성후백질뇌증증후군, 고혈압성뇌증등의중추신경계장애가나타날수있으므로방향감상실, 전신경련, 의식장애, 착란, 운동마비, 소뇌성운동실조, 시각장애, 시신경유두부종, 불면등의뇌증증후가나타난경우에는 CT, MRI 에의한화상진단과함께감량또는중지등적절한처치를한다. 드물게다발성신경병증이나타날수있다. (9) 베체트병환자에있어서중추신경계부증상 ( 두통, 운동실조, 정동실금 ( 情動失禁 ), 추체외로증상, 의식장애, 수액세포증대, 진전, 저림, 발열등 ) 의악화가나타날수있으므로이러한경우에는감량또는중지등적절한처치를한다. (10) 감염합병증 : 세균, 진균, 바이러스에의한감염증 ( 폐렴, 패혈증, 농양, 연조직염, 모낭염, 사이토메갈로바이러스감염, 상처및피부감염, 신장농양, 모닐리아증, 편도염, 요로감염증, 단순포진, 대상포진등 ) 이나타날수있다. (11) 혈전성미소혈관장애 : 때때로용혈성요독증증후군 (HUS : 혈소판감소, 미소혈관성용혈성빈혈, 신부전을주증상으로한다 ) 드물게혈전성혈소판감소성자반병 (TTP) 형증상 ( 혈소판감소, 미소혈관성용혈성빈혈, 신기능장해, 정신신경증상을주증상으로한다 ) 등이나타날수있으며이러한경우에는감량또는투여를중지하고적절한처치를한다. (12) 감각기관계 : 때때로시각장애, 난청, 이명, 백내장, 결막염, 안통, 미각도착증, 전정질환이나타날수있다. (13) 호흡기계 : 부비강염, 기관지염, 기침, 호흡곤란, 인두염, 폐렴, 비염, 상기도감염, 기관지경련이나타날수있다. (14) 근골격계 : 관절통, 경직, 골절, 윤활낭염, 하지통증, 드물게근장애가나타날수있다. 하지통증은칼시뉴린억제제유도통증증후군 (CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrom) 의한증상으로보고된바있다. (15) 전신 : 권태감, 허약, 발열, 조홍, 인플루엔자양증후군, 발한증가, 안면홍조, 상기, 수족의작열감 ( 보통투여첫주동안 ) 이나타날수있다. (16) 생식기계 : 질분비물, 월경장애, 자궁출혈, 유방통 ( 여성 ) 이나타날수있다. (17) 대사및영양 : 당뇨병, 저혈당증, 중성지방 콜레스테롤증가, 체액저류, 드물게통풍이나타날수있다. (18) 내인성포도막증에있어서가역적인월경곤란증 / 무월경, 체중증가, 경미한빈혈및근경련, 페이지 8 / 16
출혈 ( 눈및기타부위 ) 의예가보고된바있다. (19) 종양과임파증식성질환이약투여중인환자에서악성종양과임파증식성질환의예가보고되었으나이증례들의빈도와분포는종래의면역억제제를투여한이식환자에서관찰된것과크게차이가나는것으로보이지않는다. (20) 간이식환자에게서뇌질환, 시각및운동기능이상, 지각능력저하가보고된바있다 ( 정확한원인을규명할필요가있다 ). (21) 횡문근융해증 : 근육통, 무력감, CK(CPK) 상승, 혈중및뇨중미오글로빈상승을특징으로하는횡문근융해증이나타날수있으므로이와같은경우에는감량또는투여를중지하고적절한처치를한다. 5) 시판후조사로부터보고된이상반응이약은용량의존적, 가역적인혈청빌리루빈과간효소의상승을유발한다. 계획된자료수집체계를통한조사및자발적인시판후조사에의하면이약으로치료된환자에서담즙정체, 황달, 간염및간부전을포함하는간손상및간독성이보고되었다. 대부분의보고가유의한동반질환, 기저질환및감염성합병증, 간독성의잠재성이있는병용투여약물을포함하는기타혼동요인이있는환자를포함했다. 일부경우에서, 주로이식환자에서, 치명적인결과가보고되었다. 6) 국내시판후조사결과 ( 캡슐제에한함 ) : 국내에서 4 년동안류마티스관절염 재생불량성빈혈 신증후군환자 1,098 명을대상으로실시한시판후조사결과새롭게보고된알려지지않은이상반응은다음과같다. 흑색변, 알부민뇨, 질출혈, 범혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 파종성혈관내응고 (DIC) 5. 일반적주의 1) 면역억제치료의경험이있고필수적인검사 ( 전반적인신체검사, 혈압측정, 실험실검사 ) 를규칙적으로실시할수있는의사만이이약을처방해야한다. 이약을투여중인장기이식환자는필수적인실험실과의학장비가갖추어진의료센터에서치료해야하고환자의치료및사후관리에대한책임이있는의사는환자의적당한치료에필수적인모든정보를제공받아야한다. 2) 과량투여에의한이상반응의발현및저용량투여에의한거부반응의발현을방지하기위해서는혈중 Trough Level 은 50-200ng/mL( 혈청중 ) 또는 300-800ng/mL( 전혈중 ) 을표준으로하여혈중농도를반복측정하여투여량을조절해야한다. 3) 이약투여후초기수주동안에발생하는빈번하고잠재적으로심각한이상반응은혈청크레아티닌치와요소치의상승으로이들은용량의존적이고가역적이므로대개용량을감소시키면회복될수있다. 장기투여시신장의구조적변화 ( 예 : 유리질세동맥경화증, 요세관위축, 장관섬유종 ) 가발생될수도있는데이것은신이식환자의만성거부증으로인한변화와는구분되어야한다. 4) 이약은또한혈청빌리루빈과간효소치에있어서용량의존적이고가역적인상승을일으킬수있다. 그러므로필요시용량감소와더불어적당한간기능과신기능지표에대한장기적인 페이지 9 / 16
검사가요구된다. 고령환자의경우신기능은특별한관리와더불어모니터링되어야한다. 5) 혈액중약물농도는특이적단일클론항체를사용할경우가장잘측정된다. 대안으로 HPLC 가사용될수있으며이때는미변화약물또한측정된다. 혈장이나혈청에서의분석을위해서는표준분리방법 ( 시간및온도 ) 이사용되어야한다. 간이식환자에서적절한면역억제효과를나타낼수있는용량임을확인하기위하여수술직후의혈중농도를측정하는경우특이적인단일클론항체만을단독으로이용하거나또는면역억제의적정도를보장하기위해비특이적항체와특이적항체를병행하여측정해야한다. 사이클로스포린의혈액, 혈청, 혈장에서의농도는환자의임상적상태를반영하는많은요소중하나일뿐이므로다른임상적실험실적지표도함께고려하여용량을결정해야한다. 6) 혈액, 혈장, 혈청중이약의농도는환자의임상적상태에영향을미치는많은요인들중의하나이므로기타임상적, 생화학적측정기준들과연관지어치료상의지표로서참고해야한다. 7) 다른면역억제제와같이이약은환자에게기회감염균에의한다양한박테리아성, 진균성, 기생충성, 바이러스성감염증을유발시킬수있다. 이약을투여받은환자에서폴리오마바이러스잠복기의활성화로인한폴리오마바이러스관련신장병증 (Polyomavirus associated nephropathy, PVAN), 특히 BK 바이러스관련신장병증 (BKVN) 이발생할수있으며, JC 바이러스관련진행성다초점성백질뇌병증이관찰되었다. 이러한상황은종종전체적으로고용량의면역억제제를사용한것과관련이있으며신기능또는신경계증상이악화된면역억제환자들에서감별진단이고려되어야한다. 중대하고치명적인결과가보고되었다. 특히장기간여러면역억제제요법으로치료받는환자들에게효과적이고예방적인치료전략이세워져야한다. 8) 가끔신장의기능이나조직에대한이상반응의위험을줄이기위한방법으로아자치오프린과코르티코이드또는기타면역억제제 ( 저용량으로 ) 를이약과병용투여하지만, 원칙적으로이약은코르티코이드를제외한기타면역역제제와병용투여하지않는다. 병용투여하면염증으로서의이환성과임파종형성을증가시키는과도한면역억제의위험이발생될수있다는것을명심해야한다. 다른면역억제제와같이, 이약은임파종과다른악성종양, 특히피부암발생의위험을증가시킨다. 이는특별한제제의사용때문이라기보다는면역억제의정도와기간과관련이있는것으로보인다. 그러므로, 복합의면역억제제 ( 사이클로스포린포함 ) 를포함하는치료요법은이것이임파증식성질환이나고형암 ( 이중몇몇은치명적이라보고됨 ) 을유발할가능성이있다는것을주의해야한다. 피부암의잠재적위험성의관점에서이약을복용하는환자에게과도한자외선노출을피하도록경고해야한다. 이러한증상을보다일찍발견하기위하여, 이약으로장기간치료받는환자들은면밀하게관찰되어야하며만약어떠한종양전단계또는악성종양의상태라도감지될경우, 이약의사용을중단해야한다. 9) 이약투여시스테로이드유지량의감량이가능하지만, 스테로이드제의이상반응발현에대해서는계속해서관찰한다. 10) 이약은때때로고칼륨혈증을일으키거나기존의고칼륨혈증을악화시킬수도있기때문에특히현저한신기능장애환자에서는혈청칼륨의모니터링이권장된다. 이약을칼륨저류성 페이지 10 / 16
약물 ( 예를들어칼륨저류성이뇨제 ), 안지오텐신전환효소저해제, 안지오텐신Ⅱ수용체길항제, 칼륨을함유하고있는약제, 칼륨이풍부한식이요법을하는환자에게병용투여시주의를요한다. 이러한경우에는칼륨의농도를조절하는것이좋다. 이약은마그네슘의소실을증가시킨다. 이것은특히이식전후시기의환자들에게증상적인저마그네슘혈증을유발할수있다. 그러므로혈중마그네슘농도의조절이이식전후시기, 특히신경학적인증상 / 징후가있는경우에필요하다. 만약필요하다고판단되면, 마그네슘을보충해주도록한다. 11) 이약투여기간에는혈압을규칙적으로측정한다. 고혈압이발생되면적절한항고혈압처치를실시한다. 이약의약동학에영향을주지않는적절한항고혈압약제 ( 예. 니페디핀또는이스라디핀 ) 의사용이선호될수있다. 만약적절한항고혈압약제의사용으로혈압이조절되지않는다면이약의감량또는중단을권장한다. 12) 이약투여는때때로경미하고가역적인혈액지질의증가를일으킬수있기때문에투여개시전과투여개시후 1 개월후에지질농도를측정한다. 지질농도가증가되면용량및식이성지방의양을감량한다. 13) 이약은신장기능을해칠수있기때문에신장기능을자주측정해주어야한다. 만약한번이상의측정에서혈중크레아티닌이기저치에서 30% 이상증가되면, 이약의용량을 25-50% 감소시킨다. 만약기저치에서 50% 증가되면, 용량은최소 50% 까지감소되어야한다. 이러한혈중크레아티닌증가에따른감량은환자의크레아티닌수치가여전히실험실적정상범위내에들더라도적용되어야한다. 이약의감량으로도 4 주이내에크레아티닌수치를줄이는데성공적이지못한환자에서는이약의사용을중단해야한다. 14) 이약은첨가제로아나필락시양반응을일으키는것으로보고된폴리옥실카스터유 (Polyoxyl 35 castor oil) 를함유한다. 이러한아나필락시양반응에는얼굴및상부흉곽의홍조와급성호흡곤란 (acute respitory distress), 호흡곤란 (dyspnoea), 천명, 혈압변화, 빈맥을동반한비-심인성폐부종이포함된다. 따라서폴리옥실카스터유가포함된주사제를투여받은적이있는환자와알레르기소인이있는환자에게는각별한주의가필요하다. 따라서이약을투여받는환자는정맥주입후적어도처음 30 분간은지속적으로관찰하고그이후에도자주관찰한다. 만약아나필락시양반응이발생하면주입을중단하고일반적인보조요법에따라처치한다 ( 처치시 1:1000 아드레날린수용액및산소공급이즉시가능해야한다 ). 항히스타민전처치가아나필락시양반응의발생을예방할수도있다 ( 첨가제로폴리옥실카스터유를함유하는주사제에한함 ). 15) 레르카니디핀과병용투여시주의가요구된다. 사이클로스포린은알리스키렌, 다비가트란또는보센탄과같은다중약물유출수송체 P-당단백질또는유기음이온수송체단백질 (OATP, Organic anion transpoter proteins) 의기질인약물과병용투여시, 병용약물의혈중농도를증가시킬수있다. 알리스키렌, 다비가트란또는보센탄과사이클로스포린은병용투여해서는안된다. 이러한권고사항은이들상호작용의가능성있는임상적영향에기초한다. 16) 이약의운전과기계조작능력에의영향에대한자료는존재하지않는다. 17) 고뇨산혈증환자에서주의가요구된다. 페이지 11 / 16
18) 신기능모니터링 : 이약은신기능을손상시킬수있기때문에치료전최소 2 번의측정을통하여믿을만한혈청크레아티닌기저농도가정립되어야하며혈청크레아티닌은첫 3 개월치료기간동안 2 주간격으로모니터링되어야한다 ( 허용가능한수준의신기능손상이있는신증후군환자에서첫치료기간동안에는매주간격의매우주의깊은모니터링이요구된다 ). 만약, 크레아티닌농도가허용범위내에있고안정적이면, 모니터링간격이좀더길어질수있다. 그러나, 류마티스관절염환자에서모니터링간격은 4 주를초과하지않도록한다. 이약의용량이증가되거나비스테로이드성항염증제가병용투여혹은용량증가되었을때에는좀더자주측정하도록한다. 건선의치료에서, 모니터링간격은이약 2.5mg/kg/day 를투여받는환자에서최대 8 주까지연장될수있으나만약더높은용량이사용될경우 4 주를초과해서는안된다. 19) 신증후군환자에서의신장생검 : 신증후군자체와관련된신장기능의변화때문에일부환자에서는이약으로인한신기능부전을발견하기어려울수있다. 이는드문경우이지만이약의사용으로동반되는신장의구조적변경이혈청크레아티닌의증가없이발생할수있음을설명한다. 따라서, 이약을 1 년이상사용하고스테로이드의존성최소변화형신장병증이있는환자들에대해신장생검이고려되어야한다. 20) 건선환자에서의피부병변 : 건선환자에서의이약의사용은고식적인치료방법으로서, 피부암을발생시킬수있음이보고되어왔다. 건선에전형적이지않은피부병변이지만악성종양또는암전단계의상황이의심되는경우이약의치료를시작하기전에생검을수행해야한다. 악성종양또는암전단계로피부변형이있는환자들은만약다른치료방법이없다면그러한병변의적절한치료후에이약을투여해야한다. 21) 특수부형제에탄올 : 임산부나수유부, 간질환이나간질환자, 알콜중독환자, 또는어린이에게이약을투여할때는이약에에탄올성분이들어있음을고려해야한다. 6. 상호작용 1) 타크로리무스와병용투여하지않는다.( 신독성을증가시킬우려가있다 ) 2) 멜파란 : 이약과멜파란고용량을병용투여시림프세포증식, 특히항림프구글로불린증식의위험이있으며신기능이훼손될수있으므로병용투여하지않는다. 3) 다음과같이신독성이있는약물과병용투여시에는신기능에대한세심한모니터링 ( 특히혈중크레아티닌 ) 이행해져야한다. 만약현저한신기능장애가일어난다면병용투여된약물의용량을감소시키거나, 대체치료법이고려되어야한다. : 아시클로비르, 아미노글리코시드 ( 겐타마이신, 토브라마이신 ), 암포테리신 B, 시프로플록사신, 인도메타신, 콜키신, 설파메톡사졸, 트리메토프림, 반코마이신, 비스테로이드성소염진통제 ( 디클로페낙, 나프록센, 설린닥 ), 히스타민 H2 수용체길항제 ( 시메티딘, 라니티딘등 ), 메토트렉세이트등 4) 푸로세미드나만니톨과의병용투여시에도이약의신독성을증가시킬수있으므로주의한다. 5) 이약과비스테로이드성면역억제제와의병용투여시또는증량시가역적인신기능장애 ( 사구체독성 ) 를유발시킬수있으므로이때에는반드시세심하게모니터링한다. 6) 이약은디곡신, 콜키신, HMG-CoA 환원제저해제 ( 스타틴류 : 로바스타틴, 프라바스타틴, 페이지 12 / 16
심바스타틴, 아토바스타틴 ), 프레드니솔론, 에토포사이드, 알리스키렌, 보센탄또는다비가트란의소실율을감소킬수있다. (1) 디곡신을복용하는환자가이약으로치료를시작한지수일내에심각한디기탈리스독성이나타났으며, 특히신기능부전환자에서근병증및신경병증과같은콜키신독성을더증강시킬수있다는보고가있으므로, 세심한임상적관찰을통하여디곡신또는콜키신의독성을파악하고필요시약물을중단하거나용량을감소시켜야한다. (2) 이약과로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 그리고드물게플루바스타틴과병용투여시근육통, 근육약화, 근염, 때때로횡문근변성을포함한근육독성을촉진시킬수있으므로이들약물과의병용투여시스타틴류의용량을감소시켜야하며, 병용투여로인해근육독성의증상및징후를보이는환자또는횡문근변성으로인하여 2 차적으로신부전을포함한심각한신장손상을일으킬수있는환자에게는투여를보류하거나중단하여야한다. 디곡신, 콜키신또는 HMG-CoA 환원제저해제 ( 스타틴류 ) 를이약과병용할때에는독성증상발현시빨리발견하고이약을감량하거나중지하기위해세심한임상적관찰이요구된다. 7) 다양한약물들이이약의대사에관여하는효소들 ( 특히, CYP3A4) 을저해하거나유도함으로써이약의혈장또는혈중농도를상승시키거나감소시키는것으로알려져있다. 사이클로스포린또한 CYP3A4 와다중약물유출수송체 P-당단백질의저해제이므로이효소및 / 다른수송체의기질인병용약물의혈장농도를증가시킬수있다. 다음약물과병용투여를피할수없을경우에는이약의혈중농도를규칙적으로측정하여이약의용량을적절히조절하는것이중요하다 ( 특히병용약물의투여시작시기나중지시기 ). (1) 이약의혈장또는혈중농도를상승시키는약물 : 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 특정마크로라이드계항생물질 ( 에리트로마이신, 조사마이신, 클래리트로마이신, 아지트로마이신등 ), 독시사이클린, 경구피임제, 프로파페논, 특정칼슘길항제 ( 딜티아젬, 니카르디핀, 베라파밀등 ), 플루복사민, 아세타졸아미드, 메토클로프라미드, 다나졸, 메틸프레드니솔론 ( 고용량 ), 알로푸리놀, 아미오다론, 콜린산과그유도체, 프로테아제저해제, 이매티닙, 콜키신, 네파조돈 (2) 이약의혈장또는혈중농도를감소시키는약물 : 바르비탈계약물, 이소니아지드, 메타미졸나트륨, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 페니토인, 메타미졸, 리팜피신, 나프실린, 시메티딘, 설파디미딘정맥주사, 트리메토프림정맥주사, 트로글리타존, 프로부콜, 옥트레오티드, 오르리스타트, 히페리시 ( 학명 : Hypericum perforatum) 함유제제, 티클로피딘, 설핀피라존, 테르비나핀, 보센탄 8) 이약과니페디핀과의병용투여는이약단독투여시와비교하여치육증식의발현율이높아질수있으므로치육증식을보이는환자에게는병용투여하지않는다. 9) 이약은프레드니솔론의청소율을감소시켜쿠싱증후군, 내성감소를일으킬수있으며, 반면고용량의메틸프레드니솔론은이약의혈중농도를증가시키는것으로알려져있다. 10) 메토클로프라미드는이약의흡수를증가시키나이약의마이크로에멀젼화된제제의흡수에 페이지 13 / 16
영향을미치는지는밝혀지지않았다. 11) 이약을투여받는환자는고식이성칼륨섭취를피하고칼륨함유약물이나칼륨저류성이뇨제를병용투여하지않는다. 12) 이약투여기간중의백신투여는효과가감소될수있으므로생균백신은사용하지않는다. 13) 건선환자의경우, PUVA 또는 UVB 요법, 메토트렉세이트또는다른면역억제제, 콜타르또는방사선치료와이약의투여를병행하지않는다. 14) 고지방식이또는자몽 (grapefruit) 주스를함께복용한후, 생체이용률증가가보고되었다. ( 경구제에한함 ) 15) 이약과디클로페낙과의병용투여는가역적인신기능장애의가능성과더불어디클로페낙의생체이용율을현저히증가시킨다. 디클로페낙의생체이용율의증가는높은초회통과효과의감소에의해야기된다. 이약과디클로페낙을병용투여시에는병용투여하지않는환자에서의용량보다낮은용량의디클로페낙을투여한다. 만약낮은초회통과효과를가진비스테로이드성소염진통제 ( 아세틸살리실산 ) 를이약과병용하면, 생체이용율은증가되지않는다. 16) 이약과에베로리무스또는시롤리무스를병용투여시혈청크레아티닌이상승되며이는이약의용량을감소시키면회복이가능하다. 이약과의병용투여로에베로리무스및시롤리무스의혈중농도는유의하게증가한다. 17) 이식편수혜자에서피브린산유도체 ( 베자피브레이트, 페노피브레이트등 ) 의병용투여로심각하지만회복가능한신기능손상이한건보고되었다. 이러한환자들에서는신기능이주의깊게모니터링되어야한다. 심각한신기능의손상이있으면병용투여는중단해야한다. 18) 강력한초회통과효과를갖는비스테로이드성항염증약을이약과병용투여시투여량을감소시켜야한다. 19) 이약의생체이용율을증가또는감소시키는약물과병용투여시이식환자들에서이약의혈중농도를자주측정 ( 특히약물병용을시작하거나, 병용약물을중단할때 ) 하고필요시이약의용량을조정해야한다. 이식환자이외의환자에서이약이사용될때에는, 이러한환자들에서혈중농도와임상적효과의관련성이잘정립되어있지않으므로이약의혈중농도모니터링에대한필요성은명확하지않다. 이약의혈중농도를증가시키는것으로알려진약물을병용투여하는경우신기능을자주검사하고이약과관련된이상반응을주의깊게모니터링하는것이혈중농도를측정하는것보다더적절할수있다. 20) 이약과레르카니디핀을병용투여시레르카니디핀의 AUC 가 3 배증가하였으며이약의 AUC 가 21% 증가하였다따라서두약물의병용투여시주의가요구된다. 21) 칼륨저류성약물 ( 칼륨보존성이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신Ⅱ수용체길항제 ) 및칼륨함유약물과병용투여시혈청칼륨농도가유의하게증가할수있으므로주의가요구된다. 22) 이약은레파글리나이드의혈장농도를증가시킬수있고이로인해저혈당의위험을증가시킬수있다. 23) 류마티스관절염환자에게메토트렉세이트와사이클로스포린을병용할때에는신독성상승작용의위험이있으므로주의해야한다. 페이지 14 / 16
24) 건강한지원자에게보센탄과이약을병용투여하니보센탄의노출이거의 2 배가량증가했고, 사이클로스포린의노출은 35% 감소했다. 25) 이약과알리스키렌의병용투여시, 알리스키렌의 C max 가약 2.5 배증가하고 AUC 는약 5 배증가하였다. 그러나사이클로스포린의약물동력학적프로파일은현저하게변화하지않았다. 26) 이약과다비가트란의병용투여는다비가트란의혈장농도를증가시키며, 이는사이클로스포린의 P-당단백질저해때문이다. 다비가트란은좁은치료역을나타내며, 혈장중농도증가는출혈위험성의증가와연관이있을수도있다. 27) 암브리센탄과이약을병용투여하니암브리센탄의노출이거의 2 배가량증가한반면, 사이클로스포린의노출은 10% 정도증가했다. 28) 높은용량의사이클로스포린을투여받는종양환자에게안트라사이클린계항생제 ( 예 : 독소루비신, 미토잔트론, 다우노루비신 ) 를정맥투여하니안트라사이클린계항생제의노출이현저히증가했다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 토끼와랫트의동물시험에서생식독성이나타났다. 2) 임부에대한이약의경험은제한적이다. 이식후사이클로스포린과사이클로스포린을포함한면역억제제를투여받은임신부는 37 주미만의미숙아출산의위험성이높았다. 3) 이약에노출된소아에대한최대 7 세까지제한된관찰결과이소아환자들에게서신기능및혈압은정상이었다. 4) 이약의임부에대한임상시험이수행되지않았으므로임부또는임신하고있을가능성이있는부인에는투여하지않는다. 5) 이약은모유중에분비되므로이약을투여중인부인은수유를중단한다. 8. 고령자에대한투여 1) 고령자에대한투여경험은제한적이나추천용량으로투여시특별한문제는보고되지않았다. 2) 류마티스관절염임상시험에서 65 세이상의환자들에서수축기고혈압이더많이발생하였고, 치료 3~4 개월이지난시점에서기저치보다혈청크레아티닌수치가 50% 이상증가한경우가더많이보고되었다. 3) 대체로노인환자의투여용량은간기능, 신기능, 심장기능저하및병용질환혹은병용투약의빈도가보다빈번함을고려하여투여량을최저용량에서시작하여조심스럽게설정하여야한다. 4) 건선및아토피성피부염에대해, 고령자는반드시병리적장애 (disabling pathology) 가있는경우에만이약으로치료되어야한다. 9. 유 소아에대한투여 신증후군의치료를제외하고, 유 소아에대한이약의적절한치료경험은없다. 따라서, 16 세 이하의어린이에서이식및신증후군이외의질환에이약의사용은권장되지않는다. 페이지 15 / 16
10. 과량투여시의처치이약의급성과량투여에대한경험은제한적이다. 사이클로스포린최대 10g( 약 150mg/kg) 의경구투여용량에서상대적으로경미한반응 ( 예, 구토, 어지러움, 두통, 빈맥, 몇몇환자에서다소중증의가역성신기능장애 ) 으로내약성이나타났다. 그러나조산한신생아에우발적인비경구과량투여후중독의중대한증상이보고된바가있다. 과량투여시신기능장애가일어날수있으나이는이약을중단하면해결될수있다. 과량투여시에는반드시일반적인보조요법과증상치료를시행한다. 경구투여직후및몇시간이내에는강제적구토와위세척이효과적이다. 이약은투석이나활성탄혈액관류법으로는제거되지않는다. 11. 적용상의주의 1) 희석된주사용액은 24 시간후에는폐기되어야한다 ( 주사제에한함 ). 2) 이약은카스터유를포함하고있으며, 카스터유는 PVC 로부터프탈레이트를벗겨낼수있으므로, 투여시가능한유리용기를사용하여야한다 ( 주사제에한함 ). 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 13. 기타이약의경구투여시 LD50 는마우스에서 2,329mg/kg, 랫트에서 1,480mg/kg, 토끼에서>1,000mg/kg 이었다. 정맥주사시 LD 50 는마우스에서 148mg/kg, 랫트에서 104mg/kg, 토끼에서 46mg/kg 이었다. 저장방법 25 C 이하보관, 기밀용기. 최종개정년월일 2017-01-12 페이지 16 / 16