대한내과학회지 : 제 권제 호 다약제내성 Pseudomonas aeruginosa 에대한항생제병합효과 한양대학교의과대학감염내과학교실 배현주 In Vitro Effects of Combined Antibiotics against Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa HyunJoo Pai, M.D. Infectious Diseases, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: The inhibitory effects of the combination of β-lactam with ciprofloxacin or amikacin against clinical isolates of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa were evaluated. Methods: This study examined ten isolates with variable levels of resistance to ceftazidime, cefepime, piperacillin/tazobactam, meropenem, ciprofloxacin, and amikacin. The efficacy of the combined antibiotics was studied using a checkerboard method or in vitro killing assay. Results: The combination of ceftazidime, cefepime, aztreonam, piperacillin-tazobactam, or meropenem with amikacin showed synergistic effects for all of the strains regardless of the minimum inhibitory concentration (MIC) of amikacin, but combination with ciprofloxacin showed a synergistic effect for the isolate with a low MIC of ciprofloxacin by the checkerboard method. The isolates with a high MIC of ciprofloxacin showed an indifferent effect in combination with β-lactam and ciprofloxacin. The in vitro killing assay showed that meropenem with ciprofloxacin acted synergistically for the isolates with a MIC of μg/ml of ciprofloxacin. However, amikacin showed synergistic effects with meropenem for the isolates with high-level resistance against amikacin, i.e., up to an MIC of μg/ml. Contrary to the checkerboard method results, no synergy was observed for the combination of ceftazidime/piperacillin-tazobactam and amikacin. Conclusions: Meropenem with amikacin can be the first choice for infections caused by multidrug-resistant P. aeruginosa when the level of resistance is not known. (Korean J Med :-, ) Key Words: Multidrug-resistant P. aeruginosa; Checkerboard; In vitro killing assay 서 Pseudomonas aeruginosa 는중환자실에서흔히분리되는 론 균으로서인공호흡기- 관련폐렴, 요로감염및혈관카테터- 관련감염의중요한원인균이다 ). P. aeruginosa는 β-lactamase 외막투과의변화및 efflux pump 등의기전으로여러약제에 Received:.. Accepted:.. Correspondence to HyunJoo Pai, M.D., Hanyang University, Haengdang -dong, Seongdong-gu, Seoul -, Korea E-mail: paihj@hanyang.ac.kr * This work was supported by Chung Ram research grant. - -
- The Korean Journal of Medicine: Vol., No., - 본태적으로내성이면서플라스미드매개로 aminoglycoside 분해효소, β-lactamase 및 carbapenemase 유전자를획득하여사용할수있는모든항생제에내성인전약제내성 (pandrugresistance) 을보이곤한다 ). 따라서 P. aeruginosa 다약제내성균감염의치료를위하여혹은치료중내성균이발현되는것을억제하기위하여항생제상승효과를이용한항생제병합요법이많이연구되었고임상적으로이용되고있다 -). P. aeruginosa 감염증의치료에서병합요법으로흔히이용되는항생제는 β-lactam과 aminoglycoside 혹은 β-lactam과 fluoroquinolone이다. 일반적으로 β-lactam 과 fluoroquinolone 혹은 aminoglycoside 의병합시항생제에감수성이있는경우상승효과를보인다고알려져있으나균이항생제에내성인경우에는항생제병합요법의효과, 살균력및내성의억제에관한자료가불충분하다,-). 국내중환자실에서분리되는 P. aeruginosa 균들은 aminoglycoside 와 fluoroquinolone에내성이높아서임상적으로병합요법을사용하기어려운경우가많다. 특히 carbapenem 단일약제에만감수성이있는균주가흔히발견되고 carbapenem 단독요법으로치료할경우짧은기간내에 carbapenem 내성이발현되어전약제내성균으로균이바뀌는것을흔히경험하게된다. 한편, 전약제내성균감염에사용되는 polymyxins은국내수급이불안정하고신장독성이과도하게높아서중환자에서사용시주의를요한다 ). 이에저자들은 P. aeruginosa 임상분리균주들중 β-lactam, carbapenem, aminoglycoside 및 fluoroquinolone에다양한내성을보이는균들을선택하여 checkerboard 방법및 in vitro kinetic 모델을이용하여 β-lactam과 amikacin 혹은 ciprofloxacin의항균제병합요법효과를관찰하고각항균제의 MIC (minimum inhibitory concentration) 과의상관관계를분석하여다약제내성균의적절한치료지침을제시하고자하였다. 대상및방법대상균주 : β-lactam에다양한내성을보이며내성기전이밝혀진 ) 임상균주 주중 amikacin의 MIC가 ~ μg/ml 로다양하고 ciprofloxacin의 MIC도.~ μg/ml까지다양한 개의균주를선택하였다. 이들은 년중단국대학교병원, 삼성의료원, 아산병원및한림대학교병원의환자들에서동정된균주들이었다. 항생제및감수성검사 : 실험에이용한항생제는 meropenem (Yuhah Co., Seoul, Korea), ceftazidime (GSK Korea, Seoul, Korea), piperacillin/tazobactam (Wyeth Korea, Inc., Seoul, Korea), ciprofloxacin (Bayer Korea, Seoul, Korea) 및 amikacin (Yungjin Pharm, Co., Seoul, Korea) 이었다. MIC는 CLSI의표준지침대로 agar dilution test로측정하였다 ). P. aeruginosa ATCC 균주를정도관리균주로이용하였다. Checkerboard 법을이용한항생제병합효과의측정 : Checkerboard 방법은기존의방법에따라수행하였다 ). Mueller- Hinton agar에밤새배양한집락을따서 McFarland.에맞추어접종에이용하였다. well plate에병합요법을시험할두종류의항생제를최고농도에서 배씩연속적으로희석하여한약제는수평축으로다른약제는수직축으로각 well 에연속적인희석액을. ml씩접종하였다. 이후균접종액. ml 를넣어최종용량이 ml 가되게하고이를 에 시간배양한후바닥의균배양여부에따라 isobologram을그렸다. Fractional inhibitory Index (FIC): FIC index 는기존의방법대로 FIC=(A)/MIC A+(B)/MIC B 의공식을이용하여구하였다 ). 여기서 A는 A 희석열에서억제효과를보이는최소농도이고 B는 B열에서억제효과를보이는최소농도이며 MIC A 와 MIC B 는각각 A와 B의최소억제농도이다. FIC index 가.이면 synergism, >.~ 이면 indifference, >이면 antagonism 으로정의하였다. In vitro time kill assay: Checkerboard법에서확인된항생제상승효과를확인하기위하여 amikacin과 ciprofloxacin에다양한 MIC를보이는 균주를선택하여각각 ceftazidime, piperacillin/tazobactam, meropenem 단독약제와 ciprofloxacin 혹은 amikacin을병합한후의항균제상승효과를 in vitro time kill assay 방법으로관찰하였다,). 각각의항생제농도는일반적인용량단일투여시혈중최고농도와항균제감수성검사의기준을참조로하여정하였다,,-). Amikacin과 ciprofloxacin은각각 와 μg/ml 에서실험하였고, cephalosporin μg/ml, piperacillin/tazobactam / μg/ml, meropenem μg/ml 의농도를이용하였다. 접종균이로그성장기에있을때균을취하여 CFU 을최종접종하였다. 각각항생제를포함한배지에서배양하면서,,,, 시간에균액을취하였다. 이를.% 생리식염수로적당배수희석하여 μl씩두쌍의 TSA배지에잘펴서접종하였고, 이를 에 ~시간배양후균집락수를세어서평균값을구하였다. 모든실험에항생제를포함하지않는배지에균을접종한대조군을포함시켰다. 각값 - -
- Hyunjoo Pai. Effect against P. aeruginosa - 은 log CFU/mL 과시간을축으로그래프를그렸고 시간에 log 이하의감소를보일때상승효과로판정하였다. tazobactam, meropenem에내성이었고. ciprofloxacin과 amikacin 에대해서는다양한내성양상을보였다. Checkerboard 법에의한항균제병합요법의효과측정 : 결과항균제감수성결과 : 각균의 ceftazidime, cefepime, piperacillin/ tazobactam, meropenem, ciprofloxacin 및 amikacin의 MIC는 table에있다. 모든균주가 ceftazidime, cefepime, piperacillin/ 표 은 ceftazidime, cefepime, piperacillin/tazobactam, aztreonam 및 meropenem을각각 ciprofloxacin 및 amikacin과병합하였을때효과를 checkerboard법으로측정하여 FIC index를구한값이다. 전반적으로 ciprofloxacin에비하여 amikacin을병합하였을때상승효과가높았다. Ciprofloxacin은 MIC가 μg/ml Table. The MICs using broth microdilution and checkerboard synergy results FIC index MIC (µg/ml) Isolate ciprofloxacin amikacin FEP PIP/TAZ AZT CIP AMK FEP PIP/TAZ AZT FEP PIP/TAZ AZT......... mean.................. mean......................... mean......... ND ND... ND ND...... mean...... > IND.. SYN......... mean................... mean......... > > IND IND SYN SYN....... mean.... > > IND SYN... IND... mean... > > > > SYN SYN SYN. SYN SYN SYN SYN. SYN.. mean.. > > IND IND. SYN SYN...... mean..... AMK, amikacin; AZT, aztreonam;, ceftazidime; CIP, ciprofloxacin; FEP, cefepime;, meropenem; PIP/TAZ, piperacillin/tazobactam; ND, the FIC index was not calculated because low-level dilution was not performed because of the low MIC values of cefepime and piperacillin/tazobactam. The SYN isobologram showed synergy, but the FIC index was not calculated because the MIC value was > μg/ml. The IND isobologram showed indifference, but the FIC index was not calculated because the MIC value was > μg/ml. - -
- 대한내과학회지 : 제 권제 호통권제 호 - 이었을때는 (번균주 ) 실험에포함된모든 β-lactam과상승효과를보이지만, MIC가 μg/ml이었을때는실험에포함된 β-lactam의 MIC가낮은경우상승효과를보이는반면 ( 번균주 ) 실험에포함된 β-lactam의 MIC가높은경우 indifference 효과를보였다 (번균주 ). Ciprofloxacin MIC 가 μg/ml 이상인균주에서는모두 indifference 효과를보였으나 antagonism 효과는관찰되지않았다. 반면에 amikacin은 MIC가 μg/ml인경우도실험에포함된모든 β-lactam과병합시상승효과를보였다. In vitro time kill assay: Checkerboard법에서상승효과를보인균주들도상승효과를보인약물농도가임상적으로혈중농도에도달할수없는높은경우가많아서체내에서과연상승효과를보일지확실하지않았다. 혈중농도에서상승효과가발생하는지를확인하기위하여각각 amikacin과 ciprofloxacin 의 MIC가다양한 균주를선택하여항생제의혈중농도에서두약제를병합할때어떤상호작용을보이는지 killing curve를그려서관찰하였다. Ceftazidime μg/ml, piperacillin/tazobactam / μg/ml, meropenem μg/ml, ciprofloxacin μg/ml 혹은 amikacin μg/ml 농도의배지에단독배양한경우와 ceftazidime, piperacillin/tazobactam 및 meropenem과 ciprofloxacin 혹은 amikacin을병합한경우의배양액내시간별균의밀도를확인하였다. 결과는그림 과그림 와같다. Ciprofloxacin과 ceftazidime, piperacillin/tazobactam 혹은 meropenem을병합하여배양한결과는그림 과같다. Ciprofloxacin의 MIC가 μg/ml 이었던 번과 번균주모두 meropenem 과 ciprofloxacin을병합하였을때상승효과를보였고, checkerboard법에서 equivocal한효과를보였던 번균주는 ceftazidime과 ciprofloxacin 병합한배지에배양할때상승효과를보였다. 두균주모두 checkerboard법에서상승효과를보이지않았다. 번균주는 ciprofloxacin MIC 가 μg/ml 로배양액내 ciprofloxacin 농도보다낮아서 ciprofloxacin 단독혹은 ciprofloxacin과 meropenem병합배지에서 시간에균이살균되어상승효과를확인할수없었고, 번균주는 meropenem MIC 가배양액내농도보다낮아서역시 meropenem CIP +CIP +CIP A hours B hours Figure. Killing curve at ciprofloxacin μg/ml for isolates (A) and (B). Either μg/ml of ceftazidime or μg/ml of meropenem was added., ceftazidime; CIP, ciprofloxacin;, meropenem. CIP +CIP +CIP P/T AMK +AMK P/T+AMK +AMK A hours B hours Figure. The killing curve at amikacin μg/ml for isolates (A) and (B). Thirty-two μg/ml of ceftazidime, / μg/ml of piperacillin/tazobactam, or μg/ml of meropenem were added. AMK, amikacin;, ceftazidime;, meropenem; P/T, piperacillin/ tazobactam. - - P/T AMK +AMK P/T+AMK +AMK
- 배현주. 녹농균에대한항생제효과 - 단독혹은 meropenem과 ciprofloxacin 병합배지에서 시간에살균되어상승효과를확인할수없었다. Amikacin 과 ceftazidime, piperacillin/tazobactam 혹은 meropenem 의병합배양의결과는그림 와같다. 번균주와 번균주는 checkerboard법에서상승효과를보였던 ceftazidime 이나 piperacillin/tazobactam 에서는상승효과를보이지않은반면, meropenem과병합할때상승효과를보였다 ( 그림 ). 번과 번은 amikacin 단독배양에서살균효과가발생하여병합배양의효과를확인할수없었다. 고찰다약제내성그람음성균은병원감염의중요한원인균이다. 그중 P. aeruginosa는특히중환자실을중심으로여러병원감염의가장중요한원인균이다 ). P. aeruginosa의 β -lactam에대한내성기전은 β-lactamase의생산, 외막투과성의변화및다약제내성펌프의활성화등이고이들기전이단독으로혹은병합하여내성을일으킨다. 다약제내성펌프의활성화는 fluoroquinolone 등에의하여유도되는데, 다른계열의여러가지약제에동시내성을일으켜서문제이다 ). 국내중환자실에서분리되는 P. aeruginosa의항균제내성은매우높다. 년 ~월국내 개병원중환자실을대상으로수행한전향적연구의결과, P. aeruginosa의 ceftazidime 및 imipenem 내성률은각각 % 및 % 였고, Acinetobacter spp. 의 ceftazidime 및 imipenem 내성률은각각 % 및 % 였다 ). P. aeruginosa는항생제를단독으로사용하는경우항생제내성이쉽게발현하여 β-lactam을사용할때 aminoglycoside 나 fluoroquinolone을병합할것을권장한다 ). 그러나국내의중환자실의경우 P. aeruginosa의 fluoroquinolone이나 aminoglycoside 내성률이높아서병합요법이용이하지않다. Fluoroquinolone 이나 aminoglycoside에내성인균에서 fluoroquinolone이나 aminoglycoside를다른약제와병합하여투여할때내성균발현의억제나상승효과를보일지는아직알려져있지않다. 년 in vitro killing assay를통하여 fluoroquinolone이나 carbapenem에내성인 P. aeruginosa에서도두약제를병합투여하면내성균발현이억제된다는논문이출판되었다 ). 본연구자의결과에서도 in vitro killing assay 를수행한두균주모두가 meropenem 과 ciprofloxacin 에내성인균주인데도 meropenem 과 ciprofloxacin 혈중농도에서상승효과를보였다. 또한 CLSI 기준상 meropenem에내성이지만일반적인용량을투여할때혈중농도에서단독으로혹은역시내성인 ciprofloxacin이나 amikacin을동시에투여할경우균이억제된다는것을확인할수있었다. 반면에 ceftazidime 이나 piperacillin/tazobactam 은내성기준이나혈중농도에비하여내성의수준이매우높은균들이많아서일반적인용량의약물투여로는내성이극복되지않는것으로생각된다. 본실험에서 checkerboard법과 in vitro killing assay 의결과가일치하지않는균주가많았다. Checkerboard에서보면많은균주들이 amikacin의 MIC에상관없이 cephalosporins, piperacillin/ tazobactam 및 meropenem과좋은상승효과를보였다. 그러나 in vitro killing assay 를수행한 균주중병합요법을볼수있었던 균주에서는 checkerboard 결과와는달리 meropenem과만상승효과를보여주었다. Checkerboard 방법은 well plate에 배간격으로희석하여검사하므로저농도에서고농도까지실험이가능하지만 in vitro killing assay에서는실험약물농도를환자에게일반적인용량을투여하였을때도달할수있는혈중농도에맞추었기때문에두검사가다른결과를보인것으로생각되었다. 즉, checkerboard 방법에서는 cephalosporin은 μg/ml까지, piperacillin/tazobactam은 μ g/ml까지실험하여항생제권장량을투여할때혈중에도달하기어려운고농도까지실험하였고, 대부분의균주가 MIC보다높은고농도에서 synergy를보였기때문이다. P. aeruginosa는여러내성기전을가지고있고한약물에여러내성기전이작용하기도하지만 cephalosporins과 penicillins 의내성기전은주로 AmpC β-lactamase의생산에의하여발생하고 AmpC β-lactamase 생산량에따라 cephalosporins과 penicillins의 MIC 수준이결정된다 ). 이번실험에이용한균주들은내성기전이확인된균주들로서특히균주,, 는 AmpC β-lactamase 생산이표준균주인 PAO보다 배이상인효소과다생산균들이었고균주,, 및 은플라스미드매개효소를생산하여서 MIC 수준이 cephalosporins 및 penicillins 약물혈중도달농도에비하여매우높다 ). 따라서혈중농도에서과연 checkerboarder 방법의결과처럼 synergy 를보일것인가를확인하기위하여 in vitro killing assay 를할때 penicillins 혹은 cephalosporins 의내성수준이높은균들을선택하여실험하였으므로두검사의일치정도가낮았을것으로생각된다. 반면에, 모든실험균주들의 meropenem 내성기전은 OprD 소실에의한것이었고, 이중 과 은 OprD 소실과더불어 MexAB-OprM efflux의과잉표현이있었다. OprD 소실에의한 carbapenem 내성기전은 penicillins이나 cephalosporins에비하여혈중약물농도와비교하여보면내 - -
- The Korean Journal of Medicine: Vol., No., - 성수준이비교적낮은편이다. 따라서이러한균들은 CLSI 기준에내성이어도다른약제와병합하여사용하면치료에어느정도효과를거둘것으로생각된다. Amikacin 은 checkerboard법에서는 MIC에상관없이 ceftazidime, cefepime, aztreonam, piperacillin-tazobactam 및 meropenem과병합투여시상승효과를보여주었는데, in vitro killing assay 에서는 meropenem 과유일하게상승효과를보여주었다. 사용한균주중 번균주는 amikacin의 MIC가 μg/ml로매우높았고 meropenem도 μg/ml으로중등도내성이었지만두약제사용시 시간에균밀도가 배이하로감소하였다. 번균주는 amikacin의농도는 μg/ml로중등도내성이었지만 meropenem의 MIC가 > μg/ml로높았고, 이균주역시두약제사용시상승효과를보여주었다. Amikacin은고도내성균에서도 meropenem과병합시상승살균효과를보이므로내성수준을모르는경우에도 meropenem과병합사용할수있을것으로사료되었다. 이번연구에서는상승효과의측정을주로 checkerboard법으로하였는데, 혈중도달농도등을고려할때 in vitro killing assay 가좀더임상적용이좋을것으로생각된다. 추후 ciprofloxacin과 amikacin에대하여다양한수준의내성을보이는여러균들로 in vitro killing assay 를하여서상승효과를보이는대략적인 MIC의기준을정할수있을지연구가필요하다. ciprofloxacin 및 amikacin에다양한수준의내성을보이는임상균주 주를대상으로 checkerboard법과 in vitro killing assay로항생제의병합요법의효과를판정하였다. 결과 : Checkerboard법의결과로는 ciprofloxacin에비하여 amikacin을병합하였을때상승효과가높았다. Ceftazidime, cefepime, piperacillin/tazobactam 및 meropenem과의상승효과는 ciprofloxacin의 MIC가낮을수록저명하였고, MIC 가 μg/ml 이상인균주에서는모두 indifference 효과를보였다. 반면에, amikacin은 MIC가 μg/ml인경우도 ceftazidime, cefepime, piperacillin/tazobactam 및 meropenem과병합시상승효과를보였다. 그러나 in vitro killing assay 에서는 meropenem 내성이면서 ciprofloxacin의 MIC가 μg/ml인균주에서도 meropenem과 ciprofloxacin의병합요법에상승살균효과를보였다. Amikacin 은 checkerboard법의결과와달리 ceftazidime 혹은 piperacillin/ tazobactam과상승효과를보이지않았고 meropenem과상승효과를보였으며 MIC가 μg/ml인고도내성균도같은상승효과를보였다. 결론 : 임상적으로내성수준을알수없는다제내성 P. aeruginosa 감염시일단은 meropenem과 amikacin 병합요법을써볼수있을것으로사료되며이후실험적으로 checkerboard 법이나 in vitro killing assay 결과를확인한후약을수정하는것이좋겠다. 결론적으로, 임상에서다약제내성 P. aeruginosa에의한감염이발생했을때내성수준을측정할수없을경우 meropenem 과 amikacin을병합하여쓰는것이안전할것으로사료되며, 신장기능이상등으로 amikacin 사용이어려운경우는 fluoroquinolone을병합하여투여하는것이좋을것으로생각된다. 임상미생물실험실에서도전약제내성 P. aeruginosa 감염증이발생하는경우는 checkerboard법등으로 MIC와상승효과를보이는약제를대략적으로선택한후필요하면 in vitro killing assay 로확인해주는것이필요할것으로사료된다. 요약목적 : β-lactam, fluoroquinolone 및 amikacin에내성인다약제내성 Pseudomonas aeruginosa 임상균주를대상으로여러항생제의단독혹은병합투여의균억제효과를실험적으로확인하고자하였다. 방법 : Ceftazidime, cefepime, piperacillin/tazobactam, meropenem, 중심단어 : 다약제내성녹농균 ; 체커보드 ; 시험관내살균측정 REFERENCES ) Paterson DL. The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis (Suppl ):S-S, ) Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis (Suppl ):S-S, ) Cappelletty DM, Rybak MJ. Comparison of methodologies for synergism testing of drug combinations against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother :-, ) Tunney MM, Scott EM. Use of breakpoint combination sensitivity testing as a simple and convenient method to evaluate the combined effects of ceftazidime and tobramycin on Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia complex isolates in vitro. J Microbiol Methods :-, - -
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