Nov 2014 Vol. 22, No. 4 Ser No. 87 Quarterly ISSN1226-1734 Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during July to September, 2014 Antimicrobial resistance rates determined by the Vitek AST system or CLSI disk diffusion test are shown in Tables 1 to 3. The resistance rates did not include intermediate categories. The resistance rates of E. faecalis and P. aeruginosa were not significantly different from those at the same period in 2013. Observed increase in the resistance rates were: 7-12% in S. marcescens to cefotaxime, ceftazidime, cefepime, gentamicin and cotrimoxazole, and 9-13% in P. mirabilis to ampicilin, ampicillinsulbactam, cefotaxime, cefoxitin, amikacin and gentamicin, and 6-9% in E. faecium to tetracycline, teicoplanin and vancomycin. In contrast, decreased resistance rates were observed in E. coli, K. pneumoniae and K. oxytoca to 3rd and 4th-generation cephalosporins by 6-13%, and in S. aureus to oxacillin, clindamycin, erythromycin, telithromycin, tetracycline and ciprofloxacin by 7-11%. Proportions of prevalent organism-antimicrobial agent combinations were: cefotaxime-resistant K. pneumoniae, 40%; cefoxitin-resistant K. pneumoniae, 12%; imipenem-resistant A. baumannii and P. aeruginosa, 59% and 59%, respectively. Fluoroquinolone resistance rates of E. coli, Acinetobacter spp., and P. aeruginosa were 42%, 61%, and 24%, respectively. The proportion of methicillinresistant S. aureus was 57%, and that of vancomycin-resistant E. faecium was 35%. Antimicrobial agents Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated Gram-negative bacilli a ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA c PMI PVU MMO ACI SMP (1330/1041) b (739/509) (34/34) (52/47) (180/149) (110/77) (107/74) (73/59) (8/8) (23/22) (466/223) (286/181) Ampicillin 72/68 100/100 100/100 100/100 99/99 99/99 97/97 59/51 100/100 100/100 - - Ampicillin-SB d 43/39 54/45 12/12 100/100 99/99 97/97 94/95 48/39 13/13 100/100 56/39 - Piperacillin-TZ 5/5 28/21 9/9 8/9 28/25 25/25 3/3 1/2 0/0 5/5 80/63 - Cefazolin 38/33 53/44 29/29 100/100 99/99 83/81 100/100 68/63 100/100 100/100 - - Cefotaxime 31/27 49/40 0/0 37/36 37/34 35/31 32/27 41/31 0/0 48/45 80/62 - Ceftazidime 15/12 40/31 0/0 35/34 34/32 34/30 12/11 12/10 0/0 35/36 75/58 - Aztreonam 19/16 44/35 6/6 33/32 35/32 32/26 13/11 12/10 0/0 30/27 - - Cefepime 11/8 22/15 0/0 2/2 7/5 4/1 7/7 18/10 0/0 4/5 - - Cefoxitin 11/109 16/12 0/0 100/100 99/99 98/99 33/27 27/20 0/0 13/14 - - Ertapenem <1/<10 4/2 0/0 0/0 6/37 0/0 3/1 0/0 0/0 0/0 78/59 e - Meropenem <1/<10 3/1 0/0 0/0 2/2 0/0 4/3 0/0 0/0 0/0 78/59 - Amikacin 1/1 4/3 0/0 0/0 0/0 1/1 4/5 27/19 0/0 4/5 67/52 - Gentamicin 29/26 25/21 6/6 13/13 3/4 8/4 7/9 47/37 0/0 35/32 68/52 - Cotrimoxazole 40/38 42/34 3/3 827/28 14/14 10/5 21/18 42/42 13/13 30/27 65/52 7/6 Levofloxacin 47/42 37/30 0/0 13/9 6/7 2/1 10/7 19/17 0/0 4/5 79/61 8/5 Tigecycline <1/00 9/79 0/0 4/2 3/3 7/1 0/0 86/88 100/100 87/86 6/3 - Minocycline - - - - - - - - - - 16/9 <1/1 Colistin - - - - - - - - - - 4/2 - a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE, E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia; -, Not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Ampicillin-sulbactam.. e Imipenem.
Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 40/21 b 13/11 48/68 Piperacillin-tazobactam 40/23 13/10 47/67 Ceftazidime 26/12 10/68 64/82 Cefepime 19/10 14/79 67/83 Aztreonam 39/21 22/21 39/58 Imipenem 50/27 0/01 50/73 Meropenem 43/21 6/6 51/73 Amikacin 10/89 2/1 87/91 Gentamicin 17/13 8/30 75/84 Ciprofloxacin 43/24 8/69 50/70 Colistin 0/0 0/0 100/100 a Total no. of isolates were 1,094 and no. of isolates excluding multiple isolates were 460. b All isolates/excluding multiple isolates. Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (853/541) CNS (227/208) EFA (338/293) EFM (391/243) Ampicillin - - <1/<1 91/89 Penicillin G 93/91 b 96/96 31/29 92/90 Oxacillin 67/57 84/83 - - Clindamycin 56/47 44/42 - - Erythromycin 58/50 64/63 62/62 81/77 Telithromycin 42/33 32/29 - - Tetracycline 44/37 28/31 80/80 32/34 Tigecycline 8/6 0/0 1/1 <1/0 Cotrimoxazole 2/2 42/41 - - Ciprofloxacin 50/40 52/50 29/27 89/87 Teicoplanin 0/0 0/0 1/<1 39/32 Vancomycin 0/0 0/0 1/<1 41/35 Arbekacin 0/0 0/0 - - Linezolid 0/0 0/0 <1/<1 0/0 Quinupristin-dalfopri. 0/0 0/0-1/1 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; -, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. 21 세기임균의항균제내성 성병의한가지인임질은공중보건학적으로큰문제이다. 지난 70-80년간임질은항균제투여로효과적으로치료할수있었다. 그러나임질치료에사용할수있는항균제에내성인균주감염이흔해짐에따라서치료실패가세계적인문제로되었다. 최근에는 cefixime (FIX), ceftriaxone (CRO) 등제 3세대 cephalosporin에대해고도내성이면서동시에다른항균제에도내성인균주가출현하여더욱큰문제가되었다. 이번 Review Digest에서는항균제내성임균에관한종설 (1) 중특히근래문제되는 extended-spectrum cephalosporin (ESC) 내성을중심으로요약하여소개한다. 임균의항균제내성기전임균은다른세균보다형질전환능력이커서다른세균으로부터내성유전자를획득하기쉬우며, 또한염색체성유전자의돌연변이를잘일으킬수있다. 즉, (i) 효소를생성하여항균제를가수분해하거나수식하여항균제의활성을없애고 ; (ii) 항균제의표적을변화시키거나보호하여표적의항균제친화성을낮추며 ; (iii) 세포외막 porin을변화시켜서항균제의투과를감소시키고 ; (iv) 유출펌프 (efflux pump) 를과발현하여세균세포내로들어간항균제를세포외로유출시킨다. 임균의항균제내성결정인자대부분은염색체에위치하지만, 페니실린고도내성을부여하는 bla TEM 과 tetracycline고도내성을 부여하는 tetm은 plasmid에위치한다. 일부내성인자는단독으로는내성을부여하지못하지만다른내성인자가공존할때는치료를실패케하는수준의내성을나타낼수있다. 항균제내성세균은항균제가없는상태에서는감수성세균보다증식력이낮아지며이를 fitness의저하라고한다. 그러나항균제의표적이변화하여내성을획득한임균중에는 fitness가오히려높아지는경우도있다. 1) Sulfonamide 내성 : Sulfa제는 1940년대에사용되기시작하였는데, 1940년대후기에는 90% 이상의임균이내성이었다. Sulfa제의표적은엽산합성에관여하는 dihydropteroate synthase (DHPS) 이다. Sulfa제는 p- aminobenzoic acid (PABA) 와화학구조가비슷해서세균이 PABA를이용하지못하게하여항균작용을나타낸다. 세균이 PABA를과량생성하면 sulfa제의항균작용이줄어서세균이생존하게된다. Sulfa제내성은 DHPS의유전자인 folp의변이에의해서도일어난다. 2) Penicillin G 내성 : Penicillin은 1943년부터임상에이용되었으며, 임질의 95% 이상은 penicillin 소량 (45 mg, 약 75,000 U) 투여로치유되었다. 미국의연구에따르면 penicillin 사용시작한 10년후에도 penicillin의 MIC가 >0.05 U/ml로감수성이저하된균주가 0.6% 뿐이었으나, 1965년에는그비율이 42% 로높아졌다. 감수성저하균주에의한임질의치료를위해서 penicillin G 투여량을 20만 U에서 480만 U로높였다. 이 penicillin 감수성저하는 β-lactam제의표적이며세포벽합성에필수적인페니실린결합단백질 (peni-cillin-binding protein, PBP) 의변화때문이다 ( 표 1). Penicillin 고도내성임균은 1976년에아시아와아프
리카에서처음보고되었으며, plasmid성 TEM-1 β- 균이내성을나타내게한다 ( 표 1). Tetracycline 고도 lactamase를생성하였다. 이 plasmid는 Haemophilus 내성 (MIC 16 μg/ml) 임균 (TRNG) 은 1974년에처음로부터전달되었다고추정된다. bla TEM 유전자를가진검출되었다. Plasmid성 tetm은임균에서안정적으로 plasmid의형은그임균이처음검출된지역과 plasmid 유지되며, 다른임균균주나다른균종인수막알균, 크기로구별한다. Asia형plasmid (7,426 bp) 가원형으대장균및 H. influenzae로전달될수있다. 로추정되고, 일부 nucleotide 결손으로 Africa형 (5,599 또다른 tetracycline 내성기전인염색체성 tetracycline 내성은 penb 유전자의변이에의한 tetracycline bp), Toronto형 (5,153 bp), Rio형 (5,153 bp) 및 Johannesburg형 (4865 bp) 이생겼으며, 1883 bp의중복의세포막투과감소및 mtr (multiple transferable 으로 New Zealand형 (9309 bp) 이생긴것으로추정된 resistance gene) 의변이로인한 tetracycline 유출다. 아직까지는 extended-spectrum β -lactamase 증가때문이다. (ESBL) 생성임균이보고되지않았지만, 근래검출되는 4) Spectinomycin 내성 : Spectinomycin은30S 리보임균의 bla TEM-135 유전자는 bla TEM-1 과 1개의 nucleotide 솜에결합하여단백질합성을저해하는정균성항균제가다르며, 하나의변이만추가되어도 ESBL이될수있이다. 임균의고농도 spectinomycin 내성 (MIC >1,024 다. μg/ml) 은표적인 16S rrna helix 34의 C1129U 변이임균은염색체의유전자변이에의해서도내성을때문으로알려졌다. 또한유전자 rpse 변이로인한 30S 획득할수있다. 즉, 항균제의표적인 PBP의변화로리보솜단백질인 S5의 Val25 결손과아미노산치환 penicillin과결합하지않기때문이다. 임균의 PBP2 (Lys26Glu) 도이항균제에대한고도내성을일으킴이유전자는 pena인데, 이유전자의변이는 PBP2의 acyl 보고되었다. S5의 Thr24Pro 치환은 spectinomycin 화 (PBP와 β-lactam제가공유결합을이룸을뜻함 ) 를저농도내성을일으키며, S5 N 말단의아미노산치환도감소시켜서임균의 penicillin에대한감수성이 6-8배 spectinomycin 내성과유관함이보고되었다. 낮아진다. Penicillin 내성임균에서가장흔한 PBP2 돌연변이는 β-hairpin loop의 345번아미노산위치에 5) Quinolone 내성 : Quinolone은 DNA gyrase와 topoisomerase IV 를저해하는살균성항균제이다. aspartate가삽입되는것 (Asp345a) 이다. Penicillin에고도내성인일부임균에서는 PBP1 의유전자인임균은 quinolone의표적인이들효소의아미노산치환 pona에단일미스센스변이 (missens mutation, 1개의으로내성을나타낸다. DNA gyrase 는각각 2개 nucleotide가바뀌어서 1개의아미노산이바뀌는의GyrA 및 GyrB subunit로이루어진 4분자체 (heterotetramer) 이며, topoisomerase 역시각각 2개의대한감수성을약 16배낮게한다. ParC와 ParE로이루어진 4분자체이다. gyra의 1개한편 penicillin 내성은세포막의투과성감소나유출 nucleotide가변이되었을때는저도내지중등도점돌연변이 ) 가관찰되며, 이변이균주의 penicillin에펌프의과발현을통해서도나타낸다. 즉, 일부임균은내성을보이며, 추가로 parc에 1개이상의변이가 MtrCDE 유출펌프의과발현으로 penicillin의유출을증있으면고도내성을발현한다. 가시키거나, penb 유전자의변이로생긴 PorB1b에의 6) Macrolide 내성 : Macrolide는 50S 리보솜 subunit에해세포외막투과도를감소시켜서 penicillin의 MIC를결합하여단백질합성을저해해서항균력을나타낸다. 높인다. 세균은 methylase 혹은 23S rrna 유전자의변이로 3) Tetracycline 내성 : Tetracycline은세균의 30S 리인해 macrolide 에대한내성을나타낸다. 또한보솜 subunit에결합하여단백합성을저해한다. TetM 유출펌프 MtrCDE와 MacAB 펌프혹은 mef가 encode하는펌프의과량발현으로도내성을나타내는데은리보솜보호단백질 (ribosome protection protein, RPP) 이고그유전자는 tetm이다. TetM은리보솜에결이에관해서는아래에서설명한다. 합하여 tetracycline을결합부위로부터유리시켜서세세균의 rrna methylase 유전자인 macrolide- 항균제 내성 PBP2 (pena) PEN G 저도내성 + 표 1. 임균의 tetracycline 과 β-lactam 제에대한주요항균제내성기전 a PBP1 (pona) 표적변화투과감소유출증가 기타 PorB1b (penb) 저도내성증가 + + + + FIX 저도내성 모자이크 CRO 고도내성 새모자이크 TET 저도내성 리보솜단백질 S10 변화 (rpsj의 SNP) + + 고도내성 Plasmid성 TET-M이 TET 결합저해 MtrCDE (mtrr) a 내성기전이비교적간단한 sulfa 제, spectinomycin, macrolide 및 quinolone 내성은본문참조. 괄호안은내성별유전자또는관련유전자임. 약어 : CRO, ceftriaxone; FIX, cefixime; PEN G, penicillin G; TET, tetracycline; SNP, single nucleotide polymorphism.
lincosamide-streptogramin B resistance gene (erm) 은접합성 transposon에위치할수있다. 임균에서는 rrna methylase 유전자인 ermf 를가진균주와 ermb 및 ermf를동시에가진균주가보고되었다. Methylase는 50S 리보솜 subunit 2058 위치의그림 1. Cefixime 감수성임균 ( 위 ) 과내성임균 ( 아래 ) 의 PBP2 유전자 pena의모형도. Cefixime 내성균주의 pena adenosin을 methyl화하여 macrolide 친화도를낮춘다. 에는 N. cinerea 및 N. perflava의 pena 서열과같은부분이 erm 유전자는임균에게 erythromycin 고도내성 (MIC 있음을보인다. 4-16 μg/ml) 과 azithromycin (AZI) 저도내성 (MIC 1-4 μg/ml) 을부여한다. 그러나근래분리되는임균 penicillin에대한감수성은변함이없었다. 이아미노산에서는 erm 유전자가극히드물게검출된다. 치환위치는 penicillin 내성과유관한위치와는비교적 Macrolide의표적인 23S rrna의 C2611T 돌연먼곳에있었다. 그치환된아미노산을야생형으로변이는낮은수준의, A2059G 변이는높은수준의되돌린바 CRO과 FIX의 MIC가 1/2로낮아졌다. macrolide 내성을부여한다. 이들변이를가진임균에모자이크 pena는없으면서 ESC에대한감수성이대한 macrolide의 MIC는 4개의 23S rrna 유전자저하된임균에서주로관찰되는 Ala501Val 치환을 allele 중몇개가변이되었는지에따른다. 즉, A2059G 모자이크 PBP2 균주에삽입한바 CRO과 FIX의 MIC가돌연변이가 4개의 allele 중 3개이상에있으면 AZI에 2-4배높아져서 PBP2의 β3-β4 loop가 ESC 내성에고도내성 (MIC 256-4,096 μg/ml) 을나타낸다. 그러나중요한역할을함을보였다. 변이가한 allele에만있는균주에대한 AZI의 MIC는 Kyoto에서보고된 XDR 임균은모든 ESC에고도내성감수성인야생주에대해서와비슷하다. 이러한균주는 (CRO 2-4 μg/ml, FIX 8 μg/ml) 이었고, 위에설명한것 MIC 미만의 macrolide를넣은배지에서계대배양하면과다른새로운모자이크 pena allele (pena41) 이있었 AZI 고도내성 (MIC 256 μg/ml) 으로변한다. 다 ( 표 1). 형질전환으로 pena41을획득한 FA19 균주에대한 MIC는 CRO이 300배, FIX가 570배높아졌다. 7) Cephalosporin 내성 : Cephalosporin은다른 β lactam제와마찬가지로 PBP에결합하여세포벽합성을 pena41 염기서열로추정한새모자이크 PBP2의아미노산은모자이크 pena allele X ( 일본에서초기에보고저해하는살균성항균제이다. 임균은 PBP의변화나된 FIX에내성이고치료실패균주대부분에서관찰된항균제의투과감소혹은유출증대로내성을나타낸다. 형 ) 와비교할때 12개의아미노산치환이있었다. 그후임균의 ESC 내성기전은염색체성 penicillin 내성의연구에서이 12 치환중 3개치환 (Ala311Val, 임균과마찬가지로주로 PBP2의유전자인 pena의 Val316Pro 및 Thr483Ser) 은 CRO와 FIX의 MIC를현변이때문이다 ( 표 1). 그러나 penicillin 내성임균은저하게높임이확인되었다. Ala311과 Val316은 Ser310 pena의 345 위치 nucleotide GAC가 ( 아미노산은와마찬가지로 PBP2의 α2 helix에위치하였다. Asp) 추가 (Asp345a) 된변이를보일뿐이지만, ESC 프랑스와스페인에서분리된 XDR이며 ESC 내성인내성임균대부분에는모자이크 pena로인해서 60- 임균 2주는다른여러나라에서분리된 ESC 내성 70개의아미노산이치환되어있으며, Asp345a 의균주와마찬가지로 multilocus sequence type 삽입은없다. 모자이크 pena allele는비병원성 Neisseria에서형질전환에의해서획득한것으로추정된다 ST1901와 N. gonorrhoeae multiantigen sequence type ST1407에속했는데, 두균주모두는모자이크 ( 그림 1). pena allele type XXXIV 유전자에추가하여 Ala- 모자이크 pena allele은 CRO보다 FIX에더내성을 501Pro 치환이있어서 CRO과 FIX에고도내성을부여한다. FIX에내성이거나감수성이저하된균주의보였다. 이밖에도 mtrr 내성인자에의한 ESC 유출 PBP2 에는 3 개의아미노산치환 (Gly545Ser, 증가와 penb 내성인자에의한 ESC 투과감소는 ESC의 Ile312Met, Val316Thr) 이있는데이들이특히 FIX에 MIC를높인다. mtrr과 penb는 FIX보다 CRO의 MIC를대한감수성저하와유관함이추정되었었다. ESC에더높임이흥미롭다. 근래분리되는임균에있어서는대한감수성이저하된균주의 PBP2 의 3 가지 pona와 pilq 변이 ( 각각 Leu421Pro와 Glu666Lys 아미노산을감수성인야생형으로바꾸면 ESC에대한치환 ) 는 ESC의 MIC를높이지않는듯하다. ESC 내성내성수준이현저히낮아졌으나 (MIC가 CRO은 1/16로, 균주대부분에는 PBP1의유전자인 pona의변이형 FIX은 1/25로저하 ), 감수성인야생주의 PBP2에이들 pona1 allele이있는데이는 penicillin에이미내성인 3가지아미노산치환을도입했을때는 CRO과 FIX의균주가모자이크 PBP2의유전자인 pena를획득한결 MIC가 2-3배높아질뿐이었다. 이결과는모자이크과로 ESC 내성을나타내게된것으로추정된다. pena에있는이들 3가지변이이외에 epistasis의역할을하는다른변이가추가되어야고도내성을 8) 항균제의유출증가와투과감소 : 유출펌프는아래의나타내게됨을시사한다. Epistasis는 2개이상의 5가지그룹으로분류된다 : (i) major facilitator (MF) 유전자가한가지표현형을조절함을뜻한다. family, (ii) small multidrug resistance (SMR) family, 또한모자이크 PBP2의 Asn512Tyr 치환도 ESC에 (iii) resistance-nodulation-cell division (RND) family, (iv) multidrug and toxic compound 대한감수성저하에관여됨이보고되었는데, 이경우 extrusion
(MATE) family 및 (v) ATP-binding cassette (ABC) 감염부위임균의내성수준이더높을수있음을 family. 임균에서는 MtrCDE, MacAB, NorM, FarAB의뜻한다. 최근의연구에의하면내성에관여하는 feta 4가지유출펌프가관찰되며이들은각각 RND, ABC, (enterobactin 양 siderophore 수용체의유전자 ) 와 MATE, MF family에속한다. 이들중 MATE family를 mper (MpeR은 feta의발현을높임 ) 의발현이철이제외한 3 family가임균치료에사용되는항균제를유출부족한대식세포중에서증가됨이밝혀졌다. 또한한다. MtrCDE은 macrolide 등소수성항균제와 penicillin, ESC, ciprofloxacin, tetracycline 등을유출 mine과 spermidine으로세포표면을둘러쌈으로써혈청임균은남성의요도에존재하는생리학적수준의 sper- 하며, NorM 은 fluoroquinolone, MacAB 는 macrolide를유출한다. 임균의항균제내성에관련된펌프 timicrobial peptide에대한내성을높이게된다. 또한중에있는보체가매개하는살균작용이나 cationic an- 중에서는 MtrCDE 펌프가가장많이연구되었다. Mtr- 임균은실험실환경에서균막 (biofilm) 을형성할수 CDE 유출펌프 operon은 cis- 및 trans-로작용하는있는데, 균막형성은감염시에도일어날수있다. 균막인자들에의해서발현이활성화또는억제된다. 중의세균은균막을형성안한 (planktonic) 세균보다 Penicillin, tetracycline, ESC 등항균제는그람음성항균제내성수준이더높은경우가있다. 흥미롭게도세균외막의 porin을통해서원형질막공간 (periplasm) spermine과 spermidine은임균의균막형성을저해할으로들어간다. 임균균주에따라서두가지형태의수있음이보고되었다. porin인 PorB1a 및 PorB1b 중한가지를발현시킨다. 내성진화와치료가안되는임질출현가능성에 PorB1a를발현하는균주가 PorB1b를발현하는균주보대한국제적반응다 penicillin과 tetracycline에대한감수성이높음이보고되었다. 또한 PorB1b의 loop 3의아미노산치환은임균의항균제내성진화와특히 CRO 내성균의 penicillin, tetracycline 및 ESC에대한감수성을낮춘출현은큰우려로되었다. 항균제내성인무합병증다. 가장많이연구된 penb의돌연변이는 Gly120Lys 단임질과인두임질치료를위하여약제의동시투여독또는 Gly120Asp와 Ala121Asp의동시치환인데흥 (dual-antimicrobial regimen) 가유럽과미국등지에서미롭게도현저한투과감소는 mtrr 돌연변이로 MtrCDE 권장되고있다. 이치료지침은무합병증임질치료를펌프가과발현된균주에서만관찰된다. 위해서 CRO (250 mg 또는 500 mg 1회근주 ) 와함께경구 AZI (1 g 또는 2 g), 또는 doxycycline (100 mg 항균제내성임균의 fitness 1일 2회씩 7일간 ) 을사용하도록권장한다. 또한세균이항균제내성유전자를획득하면세균에게 WHO는전세계가취할방침을발표하였고, 이에따라서부담이되어서세대시간 (2분열에필요한시간 ) 이미국 CDC, 유럽 ECDC 는 MDR 임균의확산을감수성균주보다길어지는것을 fitness cost라고한다. 관리하고감소시키기위한방침을발표하였다. 그일반적으로항균제내성세균은항균제가있는환경지침의핵심은지역적, 국가적및국가간항균제내성에서는항균제에감수성인균주보다생존에유리감시와새로운치료지침으로치료한결과조사를하지만, 항균제가없는환경에서는감수성인균주보다강화하는것이다. WHO의 Gonococcal Antimicrobial 생존에불리하다. 그러나임균의경우항균제에 Surveillance Programme (GASP) 은 1990년대초에내성이어도생존에반드시불리하지는않으며따라서시작되었다. WHO GASP 의목표는여러나라의항균제가없는환경에서도항균제내성균주및 GASP와긴밀한연락체계를구성하는것이다. 이렇게 MDR/XDR 균주가계속해서존재할수있다. 또한일부향상된임균내성감시는임균의내성양상과새로운항균제내성인자 ( 예, mtrr 및 gyra) 는임균의 fitness를오히려향상시킨다고추정된다. 결과적으로도움이될것이다. 내성출현의감시, 새치료법을적기에권장하기에 penicillin, tetracycline 및 fluoroquinolone 이임질임질치료의미래전망치료에사용이중단된뒤여러해가지났지만이들항균제에내성인균주가여전히전세계에서흔히관찰 CRO 과 AZI 의동시투여를미국과유럽에서된다. 추천하고있지만이들약제에대한내성이보고되고있다. CRO에감수성인균주가전세계적으로감소하고임균의항균제내성에대한환경조건의영향있으며, AZI에고도내성 (MIC 256 µg/ml) 인균주가임균은환경으로부터의스트레스에적응하기위하여여러나라에서보고되고있다. 또한두가지약제를물질대사나세포외피구조에관여하는유전자의발현을동시에사용할만큼자원이충분하지않은나라가적지변경시킨다. mtrcde 유출펌프유전자의발현은 MIC 않아서항균제내성임균이널리퍼질것이염려된다. 미만의펌프기질 ( 항균제 ) 이있는환경에서세균을그러므로단일요법용유효한새로운항생제의배양할때높아진다. 또한유리철 (free iron) 의양이개발이나, 병합요법을위한새로운약제가필수적이다. 적은환경에서는 mtrcde 발현이증가되며 MtrCDE 최근의메타분석에서 gentamicn 단독투여의치유율은펌프에의한내성수준을높인다. 결과적으로실험실에 91.5% 에불과하였다. 새로운경구용 fluoroketolide인서철이풍부한배지로배양한임균보다철이부족한 solithromycin은 ESC에내성인 XDR 및 MDR 균주에
시험관내에서항균력을보였고, 무합병증임질 22명에대한평가에서 1회투여로모든환자가치유되었으나 AZI에고도내성 (MIC 256 μg/ml) 인균주에대한 solithromycin의 MIC는 4-32 μg/ml로내성이었다. Ertapenem은 XDR 및 MDR 균주에대해시험관내에서항균력이크지만모자이크 pena allele, mtrr 그리고 penb로인해 ESC에내성인균주에대한 ertapenem의 MIC 는높음이보고되었다. 따라서 gentamicin, solithromycin 및 ertapenem은임질치료에사용될수있겠으나, 일차단일치료제나새로운병합요법용약제로사용되기는어려울것이다. 기존의표적에작용하는 약제들이외에도새로운표적에작용하는약제들역시개발중이다. 이러한새로운약제들의유효성, 안정성, 독성, 가격, 용량, 약력학적 / 약동학적성상을규명하기위한연구가필요하며더욱이현재존재하는및장차출현이예측되는이들항균제에대한내성유전자에대한지속적인연구가필요하다. [ 참고문헌 ; (1) Magnus U, William MS: Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21th century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 2014;27;587-613.] Ceftaroline 의 MRSA 에대한항균력 표 1. 주요세균에대한 ceftaroline의시험관내항균력 세균 ( 시험균주수 ) MIC (μg/ml) 50% 90% 범위 MSSA (3480) 0.25 0.25 0.12-1.0 MRSA (3776) 0.5 1 0.12-2.0 hvisa, VISA (215) 1 2 0.25-4.0 MRSA 감염이병원뿐아니라지역사회에도출현해서치료가문제되고있다. MRSA 감염치료에유효한 β- VRSA (70) S pneumoniae 0.5 1 0.12-2.0 lactam제는없었고, 혹시 β-lactam제가시험관내에서 Penicillin 감수성 (1061) 0.008 0.015 0.008-0.5 Penicillin 내성 (637) 0.12 0.120 0.008-0.5 감수성을보일지라도임상효과는없다고판단했었다. 그 A군 Streptococcus (318) 0.03 0.0300 0.008-0.06 러나 MRSA 에도항균력이있는 cephalosporin 인 B군 Streptococcus (184) 0.016 0.0160 0.008-0.03 ceftaroline (CPT) 이사용되기에이르렀다. 이번 Drug Evaluation 에는 MEDLINE (1966-2011 년 ) 에실린 Viridans Streptococcus Penicillin 감수성 (119) 0.008 0.030 0.008-1.0 CPT의미생물학적및임상적평가문헌을분석한종설 Penicillin 내성 (66) 0.25 100 0.015-8.0 E. faecalis (185) 2 800 0.25-16 을요약하여소개한다. 특성 : CPT fosamil (Teflaro, Forest Laboratories) 은비경구용광범위 oxyimino-cephalosporin 이고, Vancomycin 내성 (73) E. faecium (69) Vancomycin 내성 (66) 4 >64 32 400 >1280000 >32000 0.12-16 2->128 2->32 MRSA, penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSP), 여 E. cloacae (176) 0.12 3200 0.12->128 E. coli (1174) 0.12 0.5 0.12->128 러가지그람음성막대균 (GNB) 에대해시험관내항균력이있다. 미국 FDA는 2010년에 CPT fosamil을지역사회획득폐렴과급성피부및연조직감염치료용으로 ESBL 생성 (41) K. pneumoniae (416) Haemophilus influenzae >32 0.12 >32000 0.5 0.06->32 0.12-128 β-lactamase 음성 (343) 0.008 0.016 0.008-1.0 승인하였다. β-lactamase 양성 (202) 0.016 0.03 0.008-2.0 CPT은 4세대 cephalosporin인 cefozopran으로부터 Moraxella catarrhalis 만든반합성살균성항균제이다. 그구조는 cephem환의 β-lactamase 양성 (111) 0.06 0.25 0.015-0.5 3 위치에 1,3-thiazole ring이추가된것이고, CPT의항 N. meningitidis (10) 0.016 0.016 0.016 MRSA 활성은이구조때문으로추정된다. 이항균제자 A. baumannii Imipenem 감수성 (47) 4 >16 0.03->16 체는쌍성이온 (zwitterion) 구조때문에수용성이낮아서주사제로쓸수없으나전구약물 (N-phosphono prodrug) 인 CPT fosamil은수용성이높아서주사제로 P. aeruginosa (573) S. maltophilia (116) Peptostreptococcus (26) 16 >64 0.5 >64 >64 4 0.25->128 0.12->32 0.125-8.0 사용할수있게되었다. C. perfringens (20) 0.125 0.25 0.008-0.5 Bacteroides fragilis (50) 16 >32 4->32 작용기전 : CPT은페니실린결합단백질 (penicillinbinding Prevotella spp. (36) 2 32 0.008-32 protein, PBP) 과결합하여 PBP의효소작용을약어 : hvisa, hetero-vancomycin-intermediate S. aureus; 불활화해서세포벽합성을저해한다. 이로서세포벽이 heteroresistant; VRSA, vancomycin-resistant S. aureus. 약해져서세포가터지게된다. CPT 은다른항 Staphylococcus β-lactam제와마찬가지로 PBP 1-3와의결합친화성이크다. MRSA에는염색체성 DNA인 낸다. CPT은 S. pneumoniae의 PBP 1a, 2a, 2b및 2 와결 mec이있다. mec 중의 meca 유전자는변화된 PBP2인합친화성이있다. PBP2 는폐렴구균의 β-lactam제 PBP2a ( 별명 PBP2 ) 를만든다. PBP2a는 β-lactam제내성의주된원인이다. 와의친화성이낮기때문에 methicillin에내성을나타낸다. 그러나 CPT은 PBP2a와의친화성이높아서다른 β CPT 의항균력 : CPT은 methicillin 내성균을포함한 Staphylococcus, vancomycin-intermediate 및 vancomycin-resistant S. aureus (VISA, VRSA) 에 -lactam제와는달리 MRSA에대해서도항균력을나타대해
시험관내항균력이탁월하다. 그러나 MRSA에대한장기능이정상인사람에게는이약제가 14일간반복투 CPT의 MIC는 MRSA에대해서보다 2-4배높다 ( 표 1). 여되어도축적되지않는다. 신부전으로인해 CPT의 CPT 는 penicillin, macrolide, fluoroquinolone 및 Cmax와 time to Cmax가달라지지는않지만, 신부전환 cephalosporin 내성 S. pneumoniae에도항균력이크 자중에는항균제의반감기가신장기능이정상인사람 다. 그러나 E. faecalis, E. faecium 및 Corynebacterium 에비해 1.2배-2배증가한예가있었다. CPT의단백질 jeikeium에대한항균력은약하다. CPT은 Moraxella catarrhalis 및 H. influenzae에대 결합비율은낮아서약 20% 이다. 약역학 (pharmacodynamics): 다른 β-lactam제와마찬 한항균력이있다. Ceftazidime에감수성인 E. coli 및 K. 가지로 CPT의살균작용은시간의존성 (time dependent) 이고농도비의존성 (concentration-independent) pneumoniae에대해서도항균력이있으나, ESBL이나 AmpC 생성균주및 Pseudomonas spp., Stenotrophomonas 이다. 항균제복합효과를 checkerboard법으로시험한 maltophilia 및 Acinetobacter spp. 등포도바 meropenem과 CPT이지역사회획득 MRSA와 당비발효 GNB에대한항균력은없거나약하다. 무 ESBL 생성 K. pneumoniae에대해상승효과를보였고, 산소성세균에대한항균력도약하다. 다른 cephalosporin과 amikacin과 CPT은 P. aeruginosa와 마찬가지로그람양성무산소성세균인 ESBL 생성 E. coli에대해상승효과를보였다. 그러나 Propionibacterium spp. 와 Peptostreptococcus spp. 에 CPT과 vancomycin, linezolid, daptomycin, tigecycline, levofloxacin 혹은 azithromycin 의복합은대해서는항균력이있으나, Bacteroides fragilis와 Prevotella spp. 등에대해서는항균력이없다. CPT 내성 : 표준접종균수의세균을 MIC 이상의 CPT Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus 및 K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa, H. 에노출시킬때, 혹은 MIC 미만의농도에서세균을계대 influenzae에대한항균력에영향이없었다. 배양했을때 MSSA, MRSA, VISA, penicillin 감수성및임상적유효성 : 임상적평가에는각환자의상태가큰영 내성 S. pneumoniae, amoxicillin 감수성 H. influenzae, 향을미친다. 즉, 급성세균성피부연조직감염을 CPT이 β-lactamase 음성이고 amoxicillin에내성인 H. influenzae, 나 vancomycin + aztreonam으로치료하면전체환자의 혹은 M. catarrhalis에서 CPT 내성이검출되지임상적치유율은각각 91.6% 와 92.7% 이었고, MRSA 감 않았다. Vancomycin-sensitive E. faecalis (VSE) 및 resistant E. faecalis (VRE) 는 MIC 미만의농도에서계대배 염환자의치유율은각각 93.4% 와 94.3% 로비슷하였다. 그러나그람음성막대균감염치유율은전자가 85.3% 로후자 100% 보다현저히낮았는데이는감염균중에 P. 양한바 MIC가 4배높아졌다. VSE는 CPT MIC의 4배 mirabilis와 P. aeruginosa가있기때문이었다. 농도에노출시켰을때내성세균세포가 1.25 10 7 의비율로생겼으나, MIC의 8배농도 ( 16 μg/ml) 에노출시켰을때는내성세포가생기지않았다. β-lactamase 생성 Enterobacteriaceae가 CPT에대한내성을획득하는것은 β-lactamase의양과혹은특 지역사회획득폐렴환자를 CPT이나 ceftriaxone으로치료한임상적치유율은전체환자가각각 84.3% 와 77.7%, S. pneumoniae 감염환자는 85.5% 와 68.6%, MDR S. pneumoniae 감염환자는 100% 와 22.2%, S. aureus 감염환자는 72.0% 와 60.0% 로 CPT이좋은성적 이성의변화때문으로추정된다. β-lactamase 음성인을보였다.[ 참고문헌 : (1) Jorgenson MR, DePestel DD, Enterobacteriaceae의 CPT 내성은투과성감소나유출증가때문으로추정된다. CPT은 ESBL이아닌 classic TEM/SHV β-lactamase 에의해서는약간만분해되지만, TEM, SHV 및 CTX-M Carver PL: Ceftaroline fosamil: a novel broadspectrum cephalosporin with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Ann Pharmacother 2011;45:1384-98] 형 ESBL, 탈억제로생성된 AmpC, plasmid성 AmpC, 다 량의 K. oxytoca K1 β-lactamase, carbapenemase에 표 2. Ceftaroline과대조항균제의임상적치유율비교 의해서는항균력이소실된다. β-lactamase 저해제인임상적치유 (%) ( 치유 / 전체환자 ) 감염과병원체 clavulanic acid를추가하면 ESBL이아닌 TEM/SHV β Ceftaroline VAN + ATM -lactamase, ESBL 및 K1 β-lactamase 생성세균에대 ABSSSI 전체환자 91.6 (559/610) 92.7 (549/592) 한 CPT의항균력을회복시킨다. CPT과새로운 β- MRSA 93.4 (142/152) 94.3 (115/122) lactamase 저해제인 NXL104를복합하면 ESBL, K1 β- 그람음성막대균 85.3 (29/34) 100 (24/24) lactamase, AmpC β-lactamase 및 KPC 등 class A Ceftaroline Ceftriaxone carbapenemase와 class D OXA carbapenemase의활 CABP로입원전체환자 84.3 (387/459) 77.7 (349/449) 성이저해된다. 그러나이저해제가 VIM과 NDM-1 등 S. pneumoniae 85.5 (59/69) 68.6 (48/70) MBL을저해하지는못한다. MDR S. pneumoniae 100 (4/4) 22.2 (2/9) CPT와그대사산물은주로신장을통해배출된다. S. aureus 72.0 (18/25) 60.0 (18/30) CPT 50-1000 mg를 1회투여시의 maximum concentration (Cmax) 과 area under the concentrationtime curve (AUC) 는투여량에비례하여증가한다. 신 약어 : ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infection; CABP, communityacquired bacterial pneumonia; VAN. vancomycin; ATM, aztreonam.
Penicillin binding protein 의분류 PBP 에는 transpeptidase 혹은 carboxypeptidase 활 성이있어서세균세포벽의 peptidoglycan 합성에관여 한다. 이들효소에는 penicillin 을인지하는 SXXK, (S/Y) XN 및 (K/H)(S/T)G 의 3 가지 motif 가있는데, 이점은 class A 와 C β-lactamase 와비슷하다. 세균의 PBP 에 β -lactam 제가결합하면세포벽합성이저해되어서세균 이죽게된다. PBP 의가지수는균종에따라서다르다 ( 표 1). PBP 는분자량에따라서고분자 (high molecular mass, HMM) PBP 와저분자 (low molecular mass, LMM) PBP 의 2 가지로구별한다 (1). HMM PBP 는 N 말단 (terminal) 영역의구조와효소활성에따라서 class A 와 class B로구별한다. class A와 class B PBP의 C말단표지 penicillin G와항온하고이어서 SDS-PAGE gel 전 penicillin 결합영역에는 transpeptidase 활성이있다. 기영동후에 X선필름에노출하여관찰하였었다 ( 그림 Class A PBP의 N말단영역은 glycosyltransferase 활 1). 그러나이방법은복잡하므로 BOCILLIN FL ( 형광성성이있고, class B PBP의 N말단은세균의형태를결정인 penicillin) 을쓰는방법이개발되었다. 하는역할을한다고추정된다. N. gonorrhoeae, H. influenzae, S. pneumoniae는형 LMM PBP는 class A LMM, class B LMM 및 class C 질전환에의해서다른세균으로부터 DNA획득을잘한 LMM으로구별하기도한다. 그러나 LMM PBP 전체를다. 모자이크 PBP로인한임균의 β-lactam제내성에관 C1, C2, C3로구별하기도한다. Sauvage 등 (1) 은 LMM 해서는이번호의 Review Digest에서설명하였다. β- PBP를 E. coli의 PBP4, PBP5, PBP7 및 AmpH와비슷 lactam제에내성인 S. pneumoniae 에는모자이크한다른세균의것을각각 type-4, -5, -7 및 -AmpH PBP2b, PBP2x 및 PBP1a가있다. Cephalosporin에내로부르고있다 ( 표 1). 성이지만 penicillin에감수성인 S. pneumoniae 균주에 PBP의이름 ( 번호 ) 은 sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) 를변이가없었음이보고되었다. 서는 pbp 2x와 pbp 1A의변이가있었으나 pbp 2B에는하여분자량이큰것부터순서대로붙였었다. 표 1의분 β-lactamase 음성인 E. faecalis의 ampicillin 내성은류는아미노산서열을기초로하고있다. 따라서 S. PBP의과량생성이나 pbp4의변이때문이고, E. faecium의 ampicillin 내성은주로 pbp5의변이 aureus의 PBP와 E. coli의 PBP를비교할때, S. aureus 때문임이 의 PBP2는 E. coli의 PBP1a와, S. aureus의 PBP3는 E. 밝혀졌다. [ 참고문헌 : (1) Sauvage E, Kerff F, Terrak coli의 PBP2와, S. aureus의 PBP1은 E. coli의 PBP3과 M, Ayala JA, Charlier P: The penicillin-binding 비슷하다. proteins: structure and role in peptidoglycan biosynthesis. FEMS Microbiol Rev 2008; PBP를검출하기위해서는세균막을처리하여 14 C 32:234 58] 표 1. 주요세균의 PBP 및유전자와분류 그림 1. MRSA 의 PBP. (A) PBP 의이름 ( 번호 ) 은분자량이큰 것부터순서대로붙인다. PBP2 이 MRSA (lane 1) 에는있고, MSSA (lane 2, 3) 에는없다. (B) MRSA 의 PBP2 은 methicillin (DMPPC) 과결합하지않으므로나중에다량으로넣은 14 C 표지 penicillin 과결합할수있으며따라서 band 가보인 다. PBP2 는 methicillin 과결합하므로작용시킨 methicillin 의 양이많을수록 14 C 표지 penicillin 과결합하는양이줄어서 band 가흐리게보인다. Class A Class B Class C a 세균 A1-A7 b B1-B5 b Type 4 5 7 AmpH ECO PBP1a PBP1b PBP1c PBP2 PBP3 PBP4 PBP5 PBP7 Amp pona ponb pbpc pbpa ftsi dacb daca pbpg amph NGO PBP1 PBP2 PBP3 PBP4 pona ftsi Pbp3 pbp4 MRSA PBP2 PBP2a PBP1 PBP3 PBP4 pbp2 meca pbpa pbp3 pbp4 EFA PBP1a PBP2a PBP1b PBP4 PBP2 PBP2b DacF PBP EF_1148 EF_0680 EF_1740 EF_2476 EF_0991 EF_2857 EF_3129 EF_0746 SPN PBP1a PBP2a PBP1b PBP2x PBP2b PBP3 pbpa pbp2a pbp1b pbpx pbp2b pbp3 a Class C type 5 인 PBP6, PBP6b, type AmpH 인 PBP4b 는싣지않았음. b ECO 의 PBP type 에맞추어서다른세균의 PBP 를 싣지않았음. 약어 : ECO, E. coli; NGO, N. gonorrhoeae; EFA, E. faecalis; SPN, S. pneumoniae.
새로운 MBL 인 TMB 의출현 bla OXA-48 이 Salmonella 와염색체에도확산 이었으나그 MIC 는약간상승한것이었다. 또한이균주 는높은병독성인자수치를나타내었고, 8 개의 pathogenic island (I536, II536, III536, IV536, VI536, 리비아트리폴리의병원환경에서분리한 Achromobacter xylosoxidans 에서새로운 MBL 인 TMB-1 sepsis model에서높은치사율을보였다. 이연구에서 ICFT073, IICFT073및 IIJ96) 가검출되었으며, 생쥐 (Tripoli metallo-β lactamase) 을발견하였음이 2012 분리된 E. coli (Sequence type 127) 는여러가지병독년에보고되었다. 성인자들을가졌고, 또한 OXA-48 carbapenemase를일본에서는 2009년과 2012년에 2환자의혈액에서분생성하여 carbapenem에대한감수성이낮아진점은향리한 A. baumannii와 A. calcoaceticus 각 1주에서후이러한 E. coli에대한감염관리에중요한문제가될 TMB-1을검출하였다. 또한일본에서 2011년에요검것이라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Le Hello S, Harrois D, 체에서분리한 A. pittii와 2012년에괴사조직에서분리 Bouchrif B, Sontag L, Elhani D, Guibert V, et al.: 한 Acinetobacter genomospecies 14BJ 각 1주에서 Highly drug-resistant Salmonella enterica serotype TMB-2가검출되었다. TMB-2는 TMB-1과비교할때 Kentucky ST198-X1: a microbiological study. Lancet Infect Dis 2013;13:672 79; (2) Seiffert SN, 1개의아미노산이달랐다.TMB-1과 TMB-2가검출된일본환자들은외국을여행한일이없었다. Perreten V, Johannes S, Droz S, Bodmer T, Endimiani A: OXA-48 carbapenemase-producing Sal- TMB 유전자는 class 1 integron에위이들연구에서 bla 치하였고, 이 integron은염색체에있음을추정하였다. monella enterica serovar Kentucky isolate of sequence type 198 in a patient transferred from Libya TMB-1 양성형질전환 E. coli에대한 MIC는 imipenem bla 이 1 μg/ml이지만 meropenem은 32 μg/ml로현저히높 to Switzerland. Antimicrob Agents Chemother 았다. 그러나 bla 2014;58:2446-9; (3) Beyrouthy R, Robin F, TMB-2 양성형질전환 E. coli에대한 MIC 는두항균제모두가 2 μg/ml이었음이흥미롭다. [ 참고 Cougnoux A, Dalmasso G, Darfeuille-Michaud A, 문헌 : (1) Shizuo Kayama S, Shigemoto N, Shimizu W, Mallat H, et al.: Chromosome-mediated OXA-48 Kuwahara R, Ikeda M, Ikebe K, Maeda K, Hisatsune carbapenemase in highly virulent Escherichia coli. J J, Ohge H, Sugai M: Tripoli metallo-β-lactamase-1 Antimicrob Chemother 2013; 68:1558-61.] (TMB-1)-producing Aci-netobacter spp. with decreased resistance to imipenem in Japan. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2477-8] Penicillin 감수성, cephalosporin 내성 GBS Group B Streptococcus (GBS) 는신생아균혈증과수 막염의주된병원체이고, 임신부에게도감염을일으킬 수있는데그감염치료에는 penicillin G 투여가권장되 bla OXA-48 은대부분이 K. pneumoniae와 E. coli에서검고있다. 출되었었고 ( 참조 : 내성소식지 2013;21, No. 3), Salmonella에서검출된것은없었다. 그러나 2009년과디스크법이나미량희석법으로는어렵지만, ceftizoxime Penicillin 내성 GBS (PRGBS) 를검출하기가 penicillin 2011년에이집트환자 2명에서분리된 S. enterica 과 ceftibuten 디스크법이나 MIC법으로는선별하기에 serovar Saintpaul과 Kentucky에서 bla OXA-48 이검출되좋다. 그러나 ceftibuten 디스크법에내성을보인균주었다 (1). 또한 2012년에리비아에서스위스재활병원으중에는 penicillin susceptible (PS) GBS (PSGBS) 가있로전원된다발성외상인남자의항문면봉검체에서분었다. Penicillin의 MIC가 ceftibuten에내성 (CTBr) 인리된 S. enterica serovar Kentucky (sequence type PSGBS에대해서는 0.06-0.12 μg/ml, PRGBS에대해서 198) 에서 bla OXA-48 이검출되었다 (2). 이균주에대한는 0.5 μg/ml이었고, ceftizoxime의 MIC는 CTBr MIC가 ertapenem은 1 µg/ml (I) 이었고, imipenem은 PSGBS에대해서 0.75-1.5 μg/ml, PRGBS에대해서는 0.25 µg/ml (S) 이었다. bla OXA-48 은약 60 kb 크기의 >32 μg/ml 이었다. 이연구자들은 penicillin 혹은 IncL/M형 plasmid에있는 transposon, Tn1999.2에위 cephalosporin 내성 GBS의 PBP 2X와 PBP 2B의아미치하였다. 노산치환도규명하였다. 일본에서는 GBS의 penicillin bla OXA-48 은 plasmid에서만검출되었었다. 그러나비감수성률이 2012년에 6.6% 이었다. Penicillin 혹은 2011년에호흡곤란으로레바논병원에입원한 1개월 cephalosporin에내성인 GBS의출현은신생아나임신된남자미숙아의기관지흡인액에서 >10 6 CFU/ml의부의 GBS 감염치료전에감수성시험이필요함을뜻한 E. coli가분리되었고, 이균주에서 bla OXA-48 유전자가다. [ 참고문헌 : (1) Nagano N, Nagano Y, Toyama M, 검출되었는데 bla OXA-48 은염색체에삽입된 transposon Kimura K, Shibayama K, Arakawa Y: Penicillinsusceptible group B streptococcal clinical isolates Tn1999.2에위치하고있었다. 이균주에대한 MIC가 ertapenem과 imipenem은각각 0.5 µg/ml, meropenem과 doripenem은각각 0.25 µg/ml로감수성수준 Microbiol 2014; with reduced cephalosporin susceptibility. J Clin 52:3406 10]
Penicillin의표적을 PBP로부르게된까닭세균세포에있는 penicillin의표적을 penicillin-binding protein (PBP) 으로부르게된까닭을물은분께다음회신을드립니다. Penicillin 결합단백질 (PBP) 이라는이름은그단백질이세균의생존에필요한역할을위해 penicillin과결합하려고존재한다는뜻처럼들리기쉽습니다. 그러나사실은그반대입니다. 이단백질은세균이세포벽을만들기에필요한효소이고, 사람이만든 penicillin은이효소의역할을억제해서세균을죽이게됩니다. 현재는항균제의표적이라는용어가쓰이고있고, 따라서 penicillin의표적단백질 이이해하기쉬 운이름일것같습니다. Penicillin이임상에사용되기시작한초기부터그작용기전에관한연구가시작되었습니다. 낮은농도의 penicillin G에노출된 E. coli는형태가길어지고, 높은농도에노출되면 E. coli가용균됨이관찰되었습니다. 이어서 penicillin이세균세포막의형성을저해함이보고되었고, penicillin G의살균작용은세포벽에있는단백질과결합하기때문임이밝혀졌습니다. 이로서 PBP이라는이름이생겼습니다. PBP는 penicillin G뿐아니라다른모든 β-lactam제의표적입니다. PBP의이름 ( 번호 ) 은분자량이가장큰것을 PBP1 으로하고차례대로번호를붙였습니다. 그러나 S. aureus의 PBP1이 E. coli의 PBP1과염기서열이같은것은아닙니다. PBP의분류에대해서는이번호 Minidictionary를참고바랍니다. 항균제내성소식제 22 권제목별찾아보기 Breakpoint - 변경된 2014 년 CLSI 감수성시험방법 No. 1:2 Drug Evaluation -Carbapenemase 생성 Enterobacteriaceae 감염증의 치료 No. 3:5 -Ceftolozane-tazobactam 의무산소성세균에대한시 험관내항균력 No. 2:6 -Ceftaroline 의 MRSA 에대한항균력 No. 4:6 Focal Point Data -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria in 2013 No. 1:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during January to March, 2014 No. 2:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria in April to June, 2014 No. 3:1 -Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during July to September, 2014 No. 4:1 Method Evaluation -Xpert MDRO 를이용한 carbapenemase 생성그람음 성간균의정착검출 No. 1:7 - 환경관리를위한 dipslide 배양법의평가 No. 2:7 -S. aureus 의 β-lactamase 검출을위한표현형시험 No. 2:7 Minidictionary - 근래장알균에서검출된 vane, vang, vanl, vanm 및 vann No. 3:6 -A. baumannii 의 tigecycline 내성기전 No. 1:8 - 세균의세포막 No. 2:9 -Daptomycin 내성관여유전자 liaf, gdpd 및 cls No. 3:7 -Enterococcus 의 cephalosporin 내성에관여하는 irek 와 irep No. 3:8 -Penicillin binding protein의분류 No. 4:8 Review Digest -무산소성세균의항균제감수성시험. No. 1:5 -Carbapenemase 생성장내세균의전세계확산과관리의어려움 No. 3:2 -장알균의항균제내성기전 No. 2:2-21세기임균의항균제내성 No. 4:2 Topic News -미국의 13번째 VRSA No. 1:9 -새로운 MBL인 TMB의출현 No. 4:9 -세균의항균제내성억제를위한 RNAi 현상의이용 No. 3:9 -에어로졸화 ( 연무화 ) Acinetobacter baumannii에의한중환자실공기오염 No. 2:10 -항균제내성세균에관한미국의전략 No. 3:9 -bla CTX-M-15 등유전자를가진동물분리 K. pneumoniae의 IncH형 plasmid No. 2:10 -bla OXA-48 이 Salmonella와염색체에도확산 No. 4:9 -KPC-2 생성 K. pneumoniae의국내첫집단감염 No. 3:9 -IMP-8 생성 R. planticola의첫검출 No.1:10 -IS1R로인한 plasmid에위치한 bla OXA-48 의대장균염색체내전이 No. 2:10 -Penicillin 감수성, cephalosporin 내성 GBS No. 4:9 -vana와 vanb 두가지보유 E. faecium No.1:10 -Response from the Editor -A. baumannii의 tigecycline에대한내성기전 No. 1:10 -Daptomycin 감수성시험 No. 3:10 -S. aureus의 β-lactamase 생성시험No. 2:10 -Penicillin의표적을 PBP로부르게된까닭 No. 4:10