권장치료기간 유전자형 이전치료경험 간경변없는경우 대상성간경변있는 경우 1,2,4,5,6 형 1 형 3 형 인터페론, 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르이전 NS5A 저해제치료경험이없고, NS3/4A 단백분해효소저해제 1 치료경험이있을경우이전 NS3/4A 단백분

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1 마비렛 TM 정 전문의약품 Maviret TM (Glecaprevir/Pibrentasvir) 분류번호 : [06290] 기타의화학요법제 [ 성상 ] 분홍색의양면이볼록한장방형필름코팅정 [ 원료약품및분량 ] 이약 1 정 (963.8mg) 중주성분 : 글레카프레비르 ( 별규 ) mg 주성분 : 피브렌타스비르 ( 별규 ) mg [ 효능효과 ] 만성 C 형간염바이러스 (hepatitis C virus; HCV) 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 형에감염된성인환자의 치료 [ 용법용량 ] 이약은글레카프레비르와피브렌타스비르가함유된고정용량복합정제이다. 이약의권장경구투여용량은 1 일 1 회, 3 정을음식과함께복용하는것이다. 이약은씹거나, 부수거나, 자르지말고통째로삼켜야한다. 표 1 과 2 에간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반하고신장애 ( 투석환자포함 ) 가있거나없는 HCV 단독감염환자집단및 HCV/HIV-1 동시감염환자집단에근거한이약에대한권장치료기간이제시되어있다. 표 1. 치료경험이없는환자들에대한권장치료기간 유전자형 간경변없는경우 권장치료기간 대상성간경변있는경우 1, 2, 3, 4, 5, 6 형 8 주 12 주 표 2. 치료경험이있는환자들에대한권장치료기간 1 / 25

2 권장치료기간 유전자형 이전치료경험 간경변없는경우 대상성간경변있는 경우 1,2,4,5,6 형 1 형 3 형 인터페론, 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르이전 NS5A 저해제치료경험이없고, NS3/4A 단백분해효소저해제 1 치료경험이있을경우이전 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이없고, NS5A 저해제 2 치료경험이있을경우인터페론, 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르 8 주 12 주 12 주 16 주 16 주 1. 임상시험에서, 시메프레비르및소포스부비르또는시메프레비르, 보세프레비르또는텔라프레비르와페그인터페론및리바비린의병용요법으로투여받음 2. 임상시험에서, 레디파스비르및소포스부비르또는다클라타스비르와페그인터페론및리바비린의병용요법으로투여받음 간장애환자에대한투여 경증간장애 (Child-Pugh A) 가있는환자들의경우, 이약의용량조절은필요하지않다. 이약은중등증간장애 (Child- Pugh B) 환자에권장되지않으며중증간장애 (Child-Pugh C) 환자에게는투여금기이다. 신장애환자에대한투여 경증, 중등증또는투석을받고있는환자를포함한중증신장애환자에서이약의용량조절은필요하지않다. 약물복용을놓친경우약물복용을놓치고 : 일반적으로이약을복용하는시간으로부터 18 시간미만이경과한경우 - 환자에게해당용량을즉시복용하고, 다음용량을원래복용하던시간에복용하도록조언한다. 일반적으로이약을복용하는시간으로부터 18 시간이상경과한경우 - 환자에게놓친용량을복용하지말고다음용량을원래복용하던시간에복용하도록조언한다. 2 / 25

3 사용상의주의사항 1. 경고 B 형간염재활성화위험 HBV/HCV 동시감염환자에서 B 형간염바이러스 (hepatitis B virus; HBV) 재활성화사례 ( 일부에서간부전이나사망이유발됨 ) 가 HCV 에직접작용하는항바이러스제로치료하는동안보고되었다. HBV 재활성화는혈청 HBV DNA 수치증가로발현되는급작스런 HBV 복제증가가특징이다. HBV 감염이해결된환자들 (HBsAg 음성이고항-HBc 양성 ) 에서, HBsAg 가다시나타날수있다. HBV 가재활성화되면종종간기능검사수치이상 ( 즉, 아미노기전이효소및 / 또는빌리루빈수치상승 ) 이나타날수있으며심할경우간부전또는사망이유발될수있다. 치료를시작하기전에모든환자에대하여 HBV 선별검사를실시해야한다. 현재또는이전 HBV 감염환자는이약의치료중및치료후간염의급성악화 (hepatitis flare) 또는재활성화확인을위해임상적및실험실학적검사 ( 예, HBsAg, HBV DNA, ALT, 빌리루빈등 ) 로주기적으로모니터링해야한다. HBV 의재활성화가나타난경우, 전문가와상의한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의주성분또는구성성분에과민증이있는환자 2) 중증간장애환자 (Child-Pugh C) 3) 아타자나비르, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 강력한 P-gp 및 CYP3A 유도제 [ 리팜핀, 카바마제핀, St. John's Wort(hypericum perforatum) 등 ] 와의병용 4) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 -갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 이상반응간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한만성 C 형간염환자에서의이약에대한안전성평가는유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 형 C 형간염에감염되어있고이약을 8, 12 또는 16 주동안투여받은약 2,300 명의환자를평가한 2 상및 3 상임상시험들로부터의통합자료에근거한것이다. 약물이상반응때문에치료를영구중단한대상자의전체비율은이약을투여받은환자의경우 0.1% 였다. 3 / 25

4 2 상및 3 상임상시험들에걸쳐, 8, 12 또는 16 주동안이약으로치료받은환자에서가장흔한 ( 환자의 10% 이상에서발생 ) 약물이상반응은두통과피로였다. 8, 12 또는 16 주동안이약으로치료받은환자의 5% 이상에서관찰된약물이상반응은두통 (13.2%), 피로 (11.4%), 및구역 (7.6%) 이었다. 이약을투여받고약물이상반응을경험한환자중 80% 는경증 (1 등급 ) 약물이상반응을경험했다. 위약대조임상시험에서, 이러한이상반응은이약으로치료받은환자와위약으로치료받은환자에서유사한빈도로발생했다. 활성약-대조임상시험에서, 이상반응은이약으로치료받은환자와소포스부비르및다클라타스비르로치료받은환자에서유사한빈도로발생했다. 이약을 8, 12 또는 16 주동안투여받은환자들에대한전체적인안전성면에서차이는없었다. 대상성간경변이있는환자에서약물이상반응의유형과중증도는간경변이없는환자들에서관찰된것과유사했다. 투석을받고있는환자를포함한중증신장애가있는환자들에서의이상반응만성신질환 ( 투석을받고있는환자를포함하는 4 기또는 5 기신질환 ) 을앓고있고, 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 형만성 C 형간염에감염되어있으며, 간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한환자에서의이약의안전성은이약을 12 주동안투여받은 104 명의대상자에서평가되었다 (EXPEDITION-4). 이약으로 12 주동안치료받은환자에서가장흔한약물이상반응은가려움증과피로였다. 12 주동안이약으로치료받은환자의 5% 이상에서관찰된약물이상반응은가려움증 (17.3%), 피로 (11.5%), 구역 (8.7%), 무력증 (6.7%), 및두통 (5.8%) 이었다. 이약으로치료받고이상반응을보고한환자중 55% 가경증약물이상반응을경험했다. 중대한약물이상반응을경험한대상자는없었다. 약물이상반응때문에치료를영구중단한대상자의비율은 1.9% 였다. 실험실검사치이상혈청빌리루빈상승이약을 12 주동안투여받은유전자형 2 형 HCV 감염환자대상의위약대조임상시험에서이약을투여받은환자의 3.5% 가치료시작후정상상한치 (ULN) 의최소 2 배를초과하는혈청빌리루빈상승을경험하였다 ( 위약군 0%). 2 상및 3 상임상시험통합자료에서는이약을투여받은전체환자의 1.2% 가치료시작후정상상한치 (ULN) 의최소 2 배를초과하는혈청빌리루빈상승을경험하였다. 이약은 OATP1B1/3 을저해하고, UGT1A1 의약한억제제로직접및간접빌리루빈을포함하여빌리루빈의운반및대사에영향을미칠수있다. 이약투여완료후황달및총빌리루빈감소를경험한사례는없었다. 4 / 25

5 4. 상호작용이약이다른약물에영향을미칠잠재성글레카프레비르와피브렌타스비르는 P-당단백 (P-glycoprotein; P-gp), 유방암내성단백질 (breast cancer resistance protein; BCRP), 및유기음이온운반폴리펩티드 (organic anion transporting polypeptide; OATP) 1B1/3 에대한저해제이다. 이약병용투여는 P-gp, BCRP, OATP1B1 또는 OATP1B3 의기질인약물들의혈장농도를증가시킬수있다. 글레카프레비르와피브렌타스비르는사이토크롬 P450 (CYP) 3A, CYP1A2, 및 uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 에대한약한저해제이다. 이약을 CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, 또는 UGT1A4 의기질과병용투여했을때, 유의한상호작용은예상되지않는다. 다른약물들이이약에영향을미칠잠재성글레카프레비르와피브렌타스비르는 P-gp 및 / 또는 BCRP 의기질이다. 글레카프레비르는 OATP1B1/3 의기질이다. 간의 P-gp, BCRP, 또는 OATP1B1/3 을저해하는약물과이약을병용투여할경우, 글레카프레비르및 / 또는피브렌타스비르의혈장농도가증가될수있다. P-gP/CYP3A 를유도하는약물과이약을병용투여할경우, 글레카프레비르와피브렌타스비르의혈장농도가감소될수있다. 확립된약물상호작용및기타잠재적약물상호작용표 3 에는병용약물들의농도에대한이약병용투여의영향과글레카프레비르및 / 또는피브렌타스비르에대한병용약물의영향이제공되어있다. 표 3. 약물상호작용시험에서용량조절이필요할수도있는것으로확인된잠재적으로유의한약물상호작용병용약물군 : 약물명혈중농도에대한영향임상적의견항부정맥약디곡신 디곡신이약과병용시디곡신용량을 50% 감량해야한다. 항응고제다비가트란에테실레이트 다비가트란병용투여는권장되지않는다. 복합경구피임제와같은에틸에스트라디올함유제품 경구피임제와같은에티닐 에스트라이돌함유제제 항 HIV 제제 글레카프레비르 피브렌타스비르 이약과에티닐에스트라디올함유품목을병용투여 하는것은 ALT 상승의위험성을증가시키므로병용투 여는권장되지않는다. 다루나비르 글레카프레비르병용투여는권장되지않는다. 5 / 25

6 로피나비르리토나비르에파비렌즈 HMG-CCoA 환원효소저해제 프라바스타틴로수바스타틴로바스타틴면역억제제사이클로스포린 피브렌타스비르 글레카프레비르 피브렌타스비르 프라바스타틴 로수바스타틴 로바스타틴 글레카프레비르 피브렌타스비르 병용투여시이약의치료효과가감소할수있으므로병용투여는권장되지않는다. 병용투여시프라바스타틴, 로수바스타틴의혈중농도가높아질수있어횡문근융해증을포함한근육병증위험이높아질수있다. 프라바스타틴용량은 50% 감소해야한다. 이약과로수바스타틴을병용투여할경우, 로수바스타틴용량은일일 5mg 을초과해서는안된다. 병용투여시로바스타틴의혈중농도가높아질수있어횡문근융해증을포함한근육병증위험이높아질수있다. 병용투여는권장되지않는다. 프라바스타틴또는로수바스타틴과같은다른대체치료를고려해야한다. 안정적인사이클로스포린용량으로하루 100mg 초과가요구되는환자에서이약의복용은권장되지않는다. = 증가, = 감소, 영향없음이약과임상적으로유의한상호작용을하지않는약물들이약을다음약물과병용투여하는경우, 용량조절은필요하지않다 : 아바카비르, 암로디핀, 부프로피온, 카페인, 덱스트로메토판, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르 / 코비시스타트, 엠트리시타빈, 펠로디핀, 라미부딘, 라모트리진, 로사르탄, 메타돈, 미다졸람, 날록손, 노르에틴드론또는기타프로게스틴-단일제피임약, 오메프라졸, 랄테그라비르, 릴피비린, 소포스부비르, 타크롤리무스, 테노포비르알라페라미드, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 톨부타미드, 및발사르탄. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여 임신한여성에게글레카프레비르또는피브렌타스비르를사용한자료는없거나제한적이다. 6 / 25

7 글레카프레비르또는피브렌타스비르에대한동물시험에서생식독성과관련된직접적인유해효과는나타나지않았다. 배태자발생시험에서토끼에서의모체독성으로인해임상노출에서의글레카프레비르평가는수행되지않았다. 예방책으로서, 이약을임신중에사용하는것은권장되지않는다 (13. 독성시험정보항참조 ). 2) 수유글레카프레비르또는피브렌타스비르가사람의모유로분비되는지는알려져있지않다. 동물에서이용가능한약동학자료는글레카프레비르와피브렌타스비르가유즙으로배설됨을나타냈다. 신생아 / 유아에대한위험을배제할수없다. 소아에대한모유수유의유익성과모체에대한치료의유익성을고려하여수유를중단할지, 또는이약치료를중단할지고려해야한다. 3) 수태능글레카프레비르와피브렌타스비르가수태능에미치는영향에관한사람에서의자료는없다. 동물시험에서글레카프레비르나피브렌타스비르가권장용량에서의인체노출보다높은노출수준에서수태능에해로운영향을미치지않는것으로나타났다. 6. 소아에대한투여 만 18 세미만소아에서이약의안전성과유효성은확립되지않았다. 7. 고령자에대한투여고령자에서이약의용량조절은필요하지않다. 이약에관한임상시험들에서, 328 명 (2 상및 3 상임상시험통합자료에서전체환자의 14%) 의환자가만 65 세이상이었고, 47 명의환자는만 75 세이상이었다. 이러한환자들과더젊은환자들간에안전성이나유효성면에서전체적인차이는관찰되지않았으며, 보고된다른임상경험에서고령인환자와더젊은환자들간에반응면에서의차이는확인되지않았다. 8. 과량투여시의처치건강한지원자에게최대투여용량은글레카프레비르 1200 mg 을 1 일 1 회, 7 일동안, 그리고피브렌타스비르 600 mg 을 1 일 1 회, 10 일동안투여한것이다. 글레카프레비르를 700mg 이상다회투여한대상자에서무증상성 3 등급 ALT 상승이있었다. 과량투여가발생하면, 독성에대한징후및증상에대하여환자를모니터해야한다. 즉시적절한대증치료를시작해야한다. 글레카프레비르와피브렌타스비르는혈액투석으로유의하게제거되지않는다. 9. 보관및취급상의주의사항 7 / 25

8 1) 이약은원래용기에담아 30 이하에서보관한다. 2) 어린이의손에닿지않는곳에보관하도록주의한다. 10. 전문가를위한정보 1) 약동학적정보건강한시험대상자에서이약성분들의약동학적성질이표 4 에제공되어있다. 집단약동학분석에근거한, 간경변이없는 HCV- 감염환자들에서글레카프레비르와피브렌타스비르의항정-상태약동학변수중앙값이표 5 에제공되어있다. 표 4. 건강한시험대상자에서이약성분들의약동학적성질 글레카프레비르 피브렌타스비르 흡수 T max (h) a 식이에의한영향 ( 공복대비 ) b 83~163% 상승 40~53% 상승 분포 인체혈장단백질결합비율 (%) 97.5 > 99.9 혈액-대 -혈장비율 대사 대사 이차적, CYP3A 해당사항없음 소실 주요소실경로 담즙-대변 담즙-대변 t 1/2 (h) 6 13 소변으로배출되는용량 (%) c 대변으로배출되는용량 (%) c a. 건강한시험대상자에서글레카프레비르및피브렌타스비르단일용량복용후 T max 중앙값 b. 중등 ~ 고지방식이에대한평균전신노출 c. 질량균형시험에서 [ 14 C] 글레카프레비르또는 [ 14 C] 피브렌타스비르의단일용량투여 표 5. 간경변이없는 HCV- 감염환자들에서이약투여후글레카프레비르와피브렌타스비르의항정-상태약동학 변수 약동학파라미터 글레카프레비르 피브렌타스비르 C max (ng/ml) a 597 (150) 110 (49) 8 / 25

9 AUC 24,ss (ng h/ml) a 4800 (198) 1430 (63) a. 개별적으로평가된 Cmax 및 AUC24 값의기하학적평균값 (%CV) 건강한시험대상자 (N=230) 와비교했을때, 간경변이없는 HCV- 감염환자에서글레카프레비르 C max 는 51% 더낮았고 AUC 24,ss 는유사했다 (10% 차이 ); 피브렌타스비르의 C max 와 AUC 24,ss 는각각 63% 및 34% 더낮았다. 특수집단인종 / 민족인종이나민족에따른이약의용량조절은필요하지않다. 성별 / 체중성별이나체중에따른이약의용량조절은필요하지않다. 소아환자소아환자에서이약의약동학은확립되지않았다. 고령환자고령환자에서이약의용량조절은필요하지않다. HCV- 감염환자들에대한집단약동학분석에서분석된연령범위 (18~88 세 ) 내에서연령이글레카프레비르나피브렌타스비르의노출에임상적으로관련있는영향을미치지않았던것으로나타났다. 신장애환자경증, 중등증, 중증또는투석을받지않는말기신장애를앓고있는 HCV- 미감염시험대상자에서글레카프레비르와피브렌타스비르의 AUC 는신기능이정상인시험대상자에비해 56% 증가했다. 투석에의존적인 HCV- 미감염시험대상자에서글레카프레비르와피브렌타스비르의 AUC 는투석을받고있는시험대상자와투석을받지않는시험대상자에서유사했다 ( 18% 차이 ). HCV- 감염시험대상자에대한집단약동학분석에서, 신기능이정상인시험대상자와비교했을때투석을받고있거나받지않고말기신질환을앓고있는환자들의경우글레카프레비르 AUC 는 86%, 피브렌타스비르 AUC 는 54% 더높게관찰되었다. 간장애환자임상용량에서, 간기능이정상인 HCV- 미감염시험대상자와비교했을때, 글레카프레비르 AUC 는 Child-Pugh A 시험대상자의경우 33%, Child-Pugh B 시험대상자의경우 100%, Child-Pugh C 시험대상자의경우 11 배더높았다. 피브렌타스비르 AUC 는 Child-Pugh A 시험대상자의경우비슷했고, Child-Pugh B 시험대상자의경우 26%, Child- Pugh C 시험대상자의경우 114% 더높았다. 9 / 25

10 집단약동학분석은대상성간경변이있는 HCV 감염시험대상자에게이약을투여한후, 글레카프레비르의노출은 간경변이없는 HCV 감염시험대상자의약 2 배였고, 피브렌타스비르의노출은유사했음을나타냈다. 약물상호작용글레카프레비르 / 피브렌타스비르와병용투여될가능성이있는다른약물들, 그리고약동학적상호작용에대한탐침으로서흔하게사용되는약물들을이용하여약물상호작용임상시험들이수행되었다. 표 6 과표 7 에는임상적으로관련있는변화를나타낼잠재성이있는것으로입증된다른약물들과글레카프레비르 / 피브렌타스비르를병용투여한경우의약동학이요약되어있다. 표 6. 약물상호작용 : 병용투여약물존재하에서글레카프레비르또는피브렌타스비르의약동학변수변화 병용약물 병용약물용 량 (mg) 글레카프레비르 / 피브 렌타스비르용량 (mg) N DAA 중앙값비율 (90% CI) Cmax AUC Cmin 카바마제핀 1 일 200mg 2 회 300/120mg 단회 10 글레카프레비르 피브렌타스비르 0.33 (0.27, 0.41) 0.50 (0.42, 0.59) 0.34 (0.28, 0.40) 0.49 (0.43, 0.55) mg ( 초회 ) 300/120mg 단회 (7.01, 글레카프레비르 - (5.06, 8.41) 10.4) 피브렌타스비르 - 리팜핀 1 일 1 회 600mg 300/120mg 단회 a 12 글레카프레비르피브렌타스비르 0.14 (0.11, 0.19) 0.17 (0.14, 0.20) 0.12 (0.09, 0.15) 0.13 (0.11, 0.15) - - 사이클로스포 린 100mg 단회투여 400mg 단회투여 300/120mg 1 일 1 회 300/120mg 단회 (0.95, 1.37 (1.13, 1.34 글레카프레비르 1.78) 1.66) (1.12, 1.60) 1.26 (1.15, 피브렌타스비르 1.37) 4.51 (3.63, 5.08 (4.11, 글레카프레비르 ) 6.29) 피브렌타스비르 1.93 (1.78, - 10 / 25

11 2.09) 아타자나비르 + 리토나비르 일 1 회투여 300/120mg 1 일 1 회 b 12 글레카프레비르 4.06(3.15, 5.23) 피브렌타스비르 1.29(1.15, 1.45) (5.24, 8.14) (9.85, 20.7) 1.64 (1.48, 2.29 (1.95, 1.82) 2.68) 다루나비르 + 리토나비르 일 1 회투여 300/120mg 1 일 1 회 (2.26, 4.97 (3.62, 글레카프레비르 4.20) 6.84) 피브렌타스비르 8.24 (4.40, 15.4) 1.66 (1.25, 2.21) 로피나비르 + 리토나비르 400/100 1 일 2 회투여 300/120mg 1 일 1 회 9 글레카프레비르 피브렌타스비르 2.55 (1.84, 3.52) 1.40 (1.17, 1.67) 4.38 (3.02, 6.36) 2.46 (2.07, 2.92) 18.6 (10.4, 33.5) 5.24 (4.18, 6.58) = 변화없음 ( 중앙값비율 0.80 에서 1.25) a. 최종리팜핀용량투여 24 시간후글레카프레비르및피브렌타스비르에미치는리팜핀의영향 b. 글레카프레비르및피브렌타스비르의초회용량에대한아타자나비르및리토나비르의영향 표 7. 약물상호작용 : 글레카프레비르 / 피브렌타스비르복합제존재하에서병용투여된약물들에대한약동학변수 병용약물 병용약물용량 (mg) 글레카프레비르 / 피브렌타스 비르용량 (mg) N 중앙값비율 (90% CI) Cmax AUC Cmin 디곡신 0.5 mg 단회투여 400/120mg 1 일 1 회 (1.45, 2.04) 1.48 (1.40, 1.57) -- 다비가트란 다비가트린에테실 레이트 150mg 단회 투여 300/120mg 1 일 1 회 (1.72, 2.44) 2.38 (2.11, 2.70) -- 프라바스타틴 10mg 1 일 1 회 400/120mg 1 일 1 회 (1.87, 2.65) 2.30 (1.91, 2.76) -- 로수바스타틴 5mg 1 일 1 회 400/120mg 1 일 1 회 (4.80, 6.59) 2.15 (1.88, 2.46) -- 아토르바스타틴 10mg 1 일 1 회 400/120mg 1 일 1 회 (16.4, 29.6) 8.28 (6.06, 11.3) / 25

12 로바스타틴로바스타틴대사체, 로바스타틴산 로바스타틴 10 mg 1 일 1 회 300/120mg 1 일 1 회 (4.65, 7.07) 1.70 (1.40, 2.06) 4.10 (3.45, 4.87) 심바스타틴심바스타틴대사체, 심바스타틴산 심바스타틴 5 mg 1 일 1 회 300/120mg 1 일 1 회 (1.60, 2.48) 10.7 (7.88, 14.6) 2.32 (1.93, 2.79) 4.48 (3.11, 6.46) 에티닐에스트라 (1.25, 디올 l (EE) 노르게스트렐노르게스트로민 EE/ 노르게스티메이트 35 μg/250 μg 1 일 1 회 300/120mg 1 일 1 회 11 (1.24, 1.38) 1.54 (1.34, 1.76) (1.23, 1.32) 1.63 (1.50, 1.76) 1.44 (1.34, 1.54) 1.52) 1.75 (1.62, 1.89) 1.45 (1.33, 1.58) 에티닐에스트라디올노르게스트렐 EE/ 레보노르게스트렐 20 μg/100 μg once daily 300/120mg 1 일 1 회 (1.18, 1.44) 1.37 (1.23, 1.52) 1.40 (1.33, 1.48) 1.68 (1.57, 1.80) 1.56 (1.41, 1.72) 1.77 (1.58, 1.98 = 변화없음 ( 중앙값비율 0.80 에서 1.25) 내성세포배양세포배양에서글레카프레비르에대한감수성을감소시키는 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a 또는 6a 형복제단위가선택되었으며여기에는 NS3 의 A156 또는 D/Q 168 위치에서가장흔하게일어나는아미노산치환이발현되었다. 부위특이적인돌연변이에의해 HCV 복제단위에발현되는 NS3 아미노산위치 A156 에서의개별치환은일반적으로글레카프레비르에대해매우큰감수성의감소 (>100 배 ) 를일으켰다. NS3 의 D/Q168 위치에서개별치환은 HCV 유전자형 / 아형및특정아미노산변화에따라글레카프레비르감수성에다양한영향을미쳤으며, 유전자형 1a(D168F/Y), 3a(Q168R) 및 6a(D168A/G/H/V/Y) 형에서가장큰감소 (>30 배이상 ) 를나타내었다. NS3 의 Y56H 및 D/Q 168 치환의조합은글레카프레비르감수성을더많이감소시켰다. 유전자형 3a 형에서 NS3 의 Q80R 치환은글레카프레비르감수성을 21 배감소시켰으나, 1a 및 1b 형 (1a Q80K 포함 ) 12 / 25

13 에서의 Q80 치환은글레카프레비르감수성을감소시키지않았다. 다른 HCV 단백분해효소에대한내성과관련있는, NS3 에서의 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 또는 170 위치에서의각각의개별아미노산치환은글레카프레비르감수성을 감소시키지않았다. 피브렌타스비르에대한감수성을감소시키는 HCV 유전자형 1a, 2a 또는 3a 형복제단위가선택되었으며여기에는유전자형 1a 형복제단위에서 Q30D/ 결손, Y93D/H/N 또는 H58D+Y93H, 유전자형 2a 형복제단위에서 F28S+M31I 또는 P29S+K30G, 유전자형 3a 형복제단위에서 Y93H 를포함하는, NS5A 억제제내성과관련있는위치로알려진아미노산치환의발생을야기하였다. NS5A 의 24, 28, 30, 31, 58, 92 또는 93 위치에서다른 HCV NS5A 저해제에대한내성과관련이있는개별아미노산치환의대부분은피브렌타스비르에대한감수성을감소시키지않았다. 피브렌타스비르에대한감수성을감소시키는개별 NS5A 아미노산치환은유전자형 1a 형복제단위에서 M28G 또는 Q30D ( 각각 244 배및 94 배 ), 유전자형 1b 형복제단위에서 P32 결손 (1,036 배 ) 을포함한다. NS5A 저해제내성과관련된아미노산치환의두개또는그이상의일부조합은피브렌타스비르감수성을더크게감소시킬수있다. 임상시험간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한치료경험이없는시험대상자와페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르로치료받은경험이있는시험대상자들에대한임상시험 2 상및 3 상임상시험에서 NS3/4A 단백분해효소저해제및 NS5A 저해제치료경험이없고, 이약으로 8, 12, 또는 16 주동안치료받은환자에대한통합분석에서, 바이러스학적실패를경험한 22 명에대해치료중발생한내성분석이이루어졌다. ( 유전자형 1 형감염자 2 명, 유전자형 2 형감염자 2 명, 유전자형 3 형감염자 18 명 ). 유전자형 4, 5, 6 형감염환자에서는바이러스학적실패를경험한환자는없었다. 바이러스학적실패를경험한유전자형 1 형에감염된환자 2 명모두아형 1a 형이었다. 이중한명은치료중발생한 NS3 에서의 A156V 치환과 NS5A 에서의 Q30R, L31M 및 H58D 치환을경험했고 (Q30R 및 L31M 역시베이스라인에서낮은빈도로검출되었음 ), 한명은 NS5A 에서치료중발생한 Q30R 및 H58D 치환 ( 그러나베이스라인과치료후에 Y93N 이존재했음 ) 을경험했다. 바이러스학적실패를경험한유전자형 2 형에감염된환자 2 명모두아형 2a 형이었으며, NS3 또는 NS5A 에서치료중발생한치환이관찰되지않았다. 13 / 25

14 유전자형 3 형에감염되어바이러스학적실패를경험한환자 18 명중 11 명에서치료중발생한 NS3 치환 Y56H/N, Q80K/R, A156G, 또는 Q168L/R 이관찰되었다. 환자 5 명에서베이스라인및치료후에 A166S 또는 Q168R 이존재했다. 환자 16 명에서치료중발생한 NS5A 치환 M28G, A30G/K, L31F, P58T, 또는 Y93H 이관찰되었고, 13 명은베이스라인과치료후에 A30K (n=9) 또는 Y93H (n=5) 이관찰되었다. 간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한 NS3/4A 단백분해효소저해제및 / 또는 NS5A 저해제에대한치료경험이있는시험대상자에서의임상시험 MAGELLAN-1 시험에서이전 NS3/4A 단백분해효소저해제또는 NS5A 저해제치료경험이있고, 리바비린을병용하거나병용하지않고이약을투여받은환자중바이러스학적실패를경험한유전자형 1 형감염환자 11 명 (1a 형 10 명, 1b 형 1 명 ) 에대하여치료중발생한내성에대해분석이이루어졌다. 치료중발생한 NS3 치환 V36A/M, Y56H, R155K/T, A156G/T/V 또는 D168A/T 가분석대상자중 73% (8/11) 에서관찰되었다. 10 명중 9 명 (90%, 실패시점에서 NS5A 자료가누락된 1 명제외 ) 에서치료중 NS5A 치환 M28A/G ( 또는유전자형 1b 형에서 L28M), P29Q/R, Q30K/R, H58D 또는 Y93H/N 이발생하였다. 11 명모두베이스라인에서 NS5A 저해제내성과관련된치환이관찰되었으며, 11 명중 7 명에서 NS3 단백분해효소저해제내성과관련된치환이베이스라인에서검출되었다.(NS3/4A 단백분해효소저해제또는 NS5A 저해제치료경험이있는환자에서치료반응에대한베이스라인내성관련치환의영향은교차내성항목을참고한다.) 치료반응에대한베이스라인에서의 HCV 아미노산다형 (Polymorphisms) 의영향 (NS3/4A 단백분해효소저해제및 NS5A 저해제치료경험이없는환자 ) 베이스라인에서의다형과치료결과간의상관성을탐색하고바이러스학적실패시관찰된치환을설명하기위해서 2 상및 3 상임상시험에서이약을투여받은 NS3/4A 단백분해효소저해제및 NS5A 저해제치료경험이없는환자에대한통합분석이수행되었다. 차세대서열분석을이용하여 15% 검출역치에서내성과관련있는 NS3 중 155, 156, 및 168 번아미노산위치와 NS5A 중 24, 28, 30, 31, 58, 92, 및 93 번아미노산위치에서의아형- 특이적 (subtype-specific) 참고서열과비교한베이스라인다형을평가하였다. 이약을 8 주, 12 주또는 16 주투여받은환자중에서, NS3 에서의베이스라인다형은 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 형에감염된환자중각각 1% (9/845), 1% (3/398), 2% (10/613), 1% (2/164), 42% (13/31), 및 3% (1/34) 에서검출되었다. 모든유전자형에서 NS3 156 번아미노산위치에서는베이스라인다형이검출되지않았다. NS5A 에서의베이스라인다형은 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 형에감염된환자중각각 27% (225/841), 80% (331/415), 22% (136/615), 50% (80/161), 13 % (4/31), 및 54% (20/37) 에서검출되었다. 유전자형 1, 2, 4, 5, 및 6 형 : 유전자형 1, 2, 4, 5, 및 6 형에서의베이스라인다형은치료결과에영향을미치지않았다. 14 / 25

15 유전자형 3 형 : 간경변이없고, 치료경험이없는유전자형 3 형에감염된환자에서이약을 8 주동안투여하였을때, 10% (18/181) 에서 NS5A A30K 다형이검출되었으며, 이중 78% (14/18) 는 SVR12 를달성하였다. 이약의권장용법을투여받은환자중대상성간경변이있거나 (1 명, SVR12) 이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는 (1 명, 재발 ) 유전자형 3 형감염환자에서 A30K 다형의영향을평가하기에는자료가제한적이다. 이약의권장용법을투여받고, 베이스라인에서 NS5A 의 Y93H 치환을가진유전자형 3 형에감염된환자모두 (100%, 16/16) SVR12 를달성하였다. 교차-내성세포배양복제단위연구및 HCV 감염환자에서관찰된내성패턴에근거할때, 글레카프레비르와다른 HCV NS3/4A 단백분해효소저해제사이에서, 피브렌타스비르와다른 HCV NS5A 저해제사이에서교차내성이발생할수있다. 이약과소포스부비르, 페그인터페론또는리바비린사이에교차내성은예상되지않는다. MAGELLAN-1 시험에서, 이전에 NS3/4A 단백분해효소저해제및 / 또는 NS5A 저해제치료에실패한 HCV 유전자형 1 형에감염된환자들에게이약을 12 주또는 16 주투여하고차세대서열분석을이용하여 15% 검출역치에서베이스라인서열을분석하였다. MAGELLAN-1 에서 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이있고, NS5A 저해제치료경험이없는환자에서이약을 12 주간투여하였을때, 23 명 ( 비-바이러스학적실패를보인 2 명제외 ) 중 2 명에서각각베이스라인에서 NS3 R155K 또는 D168 E/V 치환이있었다.; 23 명모두 SVR12 를획득하였다. MAGELLAN-1 에서 NS5A 저해제치료경험이있고, NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이없는환자에서이약을 16 주간투여하였을때, 베이스라인 NS5A 내성관련치환 [R30Q(n=1), Y93H/N (n=5), M28A+Q30R (n=1), Q30H+Y93H (n=1), Q30R+L31M (n=2), L31M+H58P(n=1)] 은 73% (11/15) 에서검출되었으며, 이중 91% (10/11) 가 SVR12 를달성하였다. SVR12 를달성하지못한대상자는유전자형 1a 형에감염된환자로치료중바이러스학적실패를경험하였으며, 베이스라인에서 NS5A Q30R 및 L31M 치환이있었다. 내성관련치환의지속성글레카프레비르및피브렌타스비르내성관련치환의지속성에관한자료는이용가능하지않다. 다른 NS5A 저해제로치료한환자에서관찰된 NS5A 내성관련치환은 1 년이상지속되는것으로확인되었다. 다른 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이있는환자중에서, NS3 내성관련치환과함께바이러스의수가일부환자에서치료후 24 주및 48 주차에걸쳐감소하는것으로나타났다. 글레카프레비르또는피브렌타스비르내성관련치환을포함하는바이러스의발현또는지속성이장기적으로임상에어떠한영향을미치는지알려진바없다. 15 / 25

16 2) 임상시험정보 표 8 에는과거치료경험및간경변상태에따라 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 형감염및간경변을동반하지 않거나대상성간경변을동반한환자들에이약의유효성일입증하기위해수행된임상시험들이요약되어있다. 표 8. HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 형및간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한성인환자들에이 약을투여하여수행된임상시험 유전자형 임상시험 투약기간 * 간경변없는, 치료경험이없거나이전인터페론, 페그인터펠론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있 는환자대상 1 형 ENDURANCE-1 이약 8 주 (n=351) 또는 12 주 (n=352) 투약 2 형 SURVEYOR-2 이약 8 주 (n=197) 투약 3 형 4,5,6 형 ENDURANCE-3 SURVEYOR-2 ENDURANCE-4 SURVEYOR-1 SURVEYOR-2 이약 8 주 (n=157) 또는 12 주 (n=233) 투약소포스부비르 + 다클라타스비르 12 주 (n=115) 이약 16 주 (n=22) ( 페그인터펠론, 리바비린및 / 또는소포스부비르치료경험이있는경우 ) 이약 12 주 ( 유전자형 4 형 n=76, 유전자형 5 형 n=26, 유전자형 6 형 n=19) 이약 12 주 ( 유전자형 4 형 n=20, 유전자형 5 형 n=1, 유전자형 6 형 n=11) 이약 8 주 ( 유전자형 4 형 n=46, 유전자형 5 형 n=2, 유전자형 6 형 n=10) 대상성간경변이있는, 치료경험이없거나이전인터페론, 페그인터펠론, 리바비린및 / 또는소포스부비의치료경 험이있는환자대상 1,2,4,5,6 형 EXPEDITION-1 이약 12 주 (n=146) 3 형 SURVEYOR-2 이약 12 주 (n=40) ( 치료경험이없는경우 ) 또는 16 주 (n=47) ( 페그인터 펠론, 리바비린및 / 또는소포스부비르치료경험이있는경우 ) 대상성간경변이있거나없는, 만성신질환 Stage 4 및 Stage 5 환자대상 1-6 형 EXPEDITION-4 이약 12 주 (n=104) 대상성간경변이있거나없는, NS5A 저해제및 / 또는 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이있는환자대상 1 형 MAGELLAN-1 이약 12 주 (n=25) 또는 16 주 (n=17) 16 / 25

17 * 표에서제시한일부임상시험의치료기간은각각의유전자형, 이전치료경험및 / 또는간경변유무에따른권장되는용법용량을반영하지않는다. 성인에대해권장용법용량은 용법용량 항목을참고한다. 임상시험기간동안정량하한 (lower limit of quantification; LLOQ) 이 15 IU/mL 인로슈의 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사 ( 버전 2.0) 를이용하여혈청 HCV RNA 수치를측정했다 ( 단, SURVEYOR-1 및 SURVEYOR-2 시험에서는 LLOQ 가 25 IU/mL 인로슈의 COBAS TaqMan 실시간-역전사효소-PCR (RT-PCR) 분석 v. 2.0 이사용되었다 ). 모든시험에서 1 차유효성평가변수는지속적인바이러스학적반응 (Sustained virologic response; SVR12) 이었으며, 이는치료종료후 12 주시점에서 HCV RNA 가 LLOQ 미만인경우로정의되었다. 재발은치료를완료한환자들에서치료종료후반응이후 HCV RNA 가 LLOQ 이상인것으로정의되었다. 이상사례, 동의철회또는추적관찰실패로인해시험을중단한것과같이, HCV RNA 자료를누락한환자는 SVR12 실패로계산되었다. 치료경험이없거나, 또는이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 간경변이없거나대상성간경변 (Child-Pugh A) 을동반한성인환자에대한임상시험의인구학적및베이스라인특성 EXPEDITION-4 및 MAGELLAN-1 을제외하고, 대상성간경변을동반하거나동반하지않은, 치료경험이없거나이전인터페론, 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의병용요법으로치료받은적이있는환자 2,152 명에서, 연령중앙값은 54 세 ( 범위 : 19~88 세 ) 였고 ; 73% 는치료경험이없었고, 27% 는소포스부비르, 리바비린및 / 또는인터페론, 페그인터페론을함유하는병용요법으로치료받은경험이있었다 ; 39% 는 HCV 유전자형 1 형 ; 21% 는 HCV 유전자형 2 형 ; 29% 는 HCV 유전자형 3 형 ; 7% 는유전자형 4 형 ; 4% 는유전자형 5-6 형이었다 ; 13% 는 65 세이상이었다 ; 54% 는남성이었고 ; 5% 가흑인이었으며 ; 12% 가대상성간경변을앓고있었다 ; 20% 는체질량지수가 30 kg/m 2 이상이었다 ; 베이스라인에서의 HCV RNA 수치중앙값은 6.2 log10 IU/mL 였다. 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르로치료경험이있는, 간경변이없는유전자형 1, 2, 4, 5, 또는 6 형에감염된성인환자치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의병용요법으로치료받은적이있고, 간경변이없는유전자형 1, 2, 4, 5, 또는 6 형만성 C 형간염에감염된성인환자들에서의이약의유효성은 8 주또는 12 주의치료기간을이용한 4 건의임상시험에서입증되었다. ENDURANCE-1, ENDURANCE-4, SURVEYOR-1 (Part 2), SURVEYOR-2 (Part 2, Part 4). ENDURANCE-1 은 HCV 에단독감염되었거나 HCV/HIV-1 에동시감염된 (n=33), 간경변이없는유전자형 1 형감염환자에서이약 8 주치료와 12 주치료의유효성을비교한무작위배정 (1:1), 공개임상시험이었다. 표 9 는 8 주치료군의 SVR12 결과를제시한다. 17 / 25

18 표 9. ENDURANCE-1: 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 간경변이없는유전자형 1 형감염성인환자에서의유효성유전자형 1 형 8 주 (N=351) SVR12 99% (348/351) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과치료중바이러스학적실패 <1% (1/351) 재발 0/349 기타 * <1% (2/351) * 이상사례, 추적관찰중소실또는환자동의철회등으로중단한환자를포함한다. 공개시험 SURVEYOR-2 (Part 2 및 4), ENDURANCE-4 및 SURVEYOR-1 (Part 2) 에서의 SVR12 가표 10 에유전자형 별로통합되어제시되었다. 표 10. SURVEYOR-2 (Part 2 and Part 4), ENDURANCE-4 및 SURVEYOR-1 (Part 2): 치료경험이없거나, 이전 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있고, 간경변이없는유전자형 2, 4, 5, 6 형에감염된 성인환자에서의유효성 SURVEYOR-2 8 주 ENDURANCE-4 및 SURVEYOR 주 유전자형 2 형 유전자형 4 형 유전자형 5 형 유전자형 6 형 유전자형 5 형 유전자형 6 형 N=197 N=46 N=2 N=10 N=27 N=30 SVR12 98% (193/197) 93% (43/46) 100% (2/2) 100% (10/10) 100% (27/27) 100% (30/30) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과 치료중바이러 스학적실패 0/197 0/46 0/2 0/10 0/27 0/30 재발 기타 * 1% (2/195) 1% (2/197) 0/45 0/2 0/10 0/26 0/29 7% (3/46) 0/2 0/10 0/27 0/30 * 이상사례, 추적관찰중소실또는환자동의철회등으로중단한환자를포함한다. 18 / 25

19 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 대상성간경변이있는유전자형 1, 2, 4, 5, 또는 6 형에감염된성인환자치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의병용요법으로치료경험이있는, 대상성간경변 (Child-Pugh A) 을동반한유전자형 1, 2, 4, 5, 또는 6 형에감염된성인환자에서이약의유효성은단일군의공개시험 EXPEDITION-1 에서이약을 12 주동안투여한 146 명에서연구되었다. 표 11. EXPEDITION-1: 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 대상성간경변이있는유전자형 1, 2, 4, 5, 또는 6 형에감염된성인환자에서의유효성이약 12 주 (N=146) 총 유전자형 1 형 유전자형 2 형 유전자형 4 형 유전자형 5 형 유전자형 6 형 (N=146) (N=90) (N=31) (N=16) (N=2) (N=7) SVR12 99% (145/146) 99% (89/90) 100% (31/31) 100% (16/16) 100% (2/2) 100% (7/7) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과 치료중바이러 스학적실패 0/146 0/90 0/31 0/16 0/2 0/7 재발 <1% (1/144) 1%(1/88) 0/31 0/16 0/2 0/7 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 간경변이없거나대상성간경변이있는유전자형 3 형에감염된성인환자치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는, 간경변이없거나대상성간경변이있는유전자형 3 형에감염된성인환자에서이약의유효성은 ENDURANCE-3 및 SURVEYOR-2 Part 3 를통해연구되었다. ENDURANCE-3 은치료경험이없는환자에서의부분-무작위배정, 공개, 활성약-대조임상시험이었다. 대상자들은 12 주동안이약을투여받거나 12 주동안소포스부비르와다클라타스비르를병용투여받는시험군중하나에무작위배정되었다 (2:1); 이후이시험에는 8 주동안이약을투여받는세번째시험군 ( 무작위배정되지않았음 ) 이포함되었다. SVR12 자료가표 12 에요약되었다. 표 12. ENDURANCE-3: 치료경험이없고, 간경변이없으며, 유전자형 3 형에감염된성인환자에서의유효성 19 / 25

20 이약 8 주 1 (N=157) 이약 12 주 * (N=233) 소포스부비르 + 다클라타스비르 12 주 (N=115) SVR % (149/157) 95.3% (222/233)* 96.5% (111/115) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과 치료중바이러스 학적실패 1% (1/157) <1% (1/233) 0/115 재발 3% (5/150) 1% (3/222) 1% (1/114) 기타 2 1% (2/157) 3% (7/233) 3% (3/115) 1 이약 8 주투여군은비-무작위군이었다. 2 이상사례, 추적관찰중소실또는환자동의철회등으로중단한환자를포함한다. * 이약 12 주투여에대한자료는무작위시험설계를반영하여기술하였다. 이약무작위배정 12 주투여군및소포스부비르 + 다클라타스비르 12 주투여군간의치료차이는 1.2% (95% 신뢰구간 -5.6, 3.1) 이었다. SURVEYOR-2 Part 3 는이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있고간경변이없는유전자형 3 형에감염된성인환자를 12 주또는 16 주치료에무작위배정한공개임상시험이었다 ; 또한이시험에서는 12 주 ( 치료경험이없는대상자만해당 ) 및 16 주 ( 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르치료경험이있는대상자만해당 ) 의치료기간을이용하는두가지의전용치료군에서대상성간경변이있고유전자형 3 형에감염된환자들에서의이약의유효성도평가하였다. 치료경험이있는환자중 49% (34/69) 가이전에소포스부비르가포함된요법에실패했다. 표 13. SURVEYOR-2 Part 3: 치료경험이없거나, 이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이 있는, 대상성간경변이있거나없고, 유전자형 3 형에감염된성인환자에서의유효성 대상성간경변이있고, 치료경험이없는경우이약 12 주 (N=40) 대상성간경변이있거나없고, 페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르치료경험이있는경우이약 16 주 (N=69) SVR12 98% (39/40) 96% (66/69) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과 치료중바이러스학적실패 0/40 1% (1/69) 20 / 25

21 재발 0/39 3% (2/68) 기타 * 3% (1/40) 0/69 대상성간경변상태에따른 SVR12 간경변없음 해당사항없음 95% (21/22) 간경변있음 98% (39/40) 96% (45/47) * 이상사례, 추적관찰중소실또는환자동의철회등으로중단한환자를포함한다. 만성신질환 stage 4 및 5 를동반하고, 치료경험이없거나이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있고, 대상성간경변을동반하거나동반하지않은, 만성 HCV 감염성인환자 EXPEDITION-4 는중증의신기능장애 ( 만성신질환 stage 4 및 5) 와간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한환자에서이약의유효성및안전성을평가하기위한, 공개, 단일군, 다기관임상시험이다. 104 명의환자가등록되었으며, 82% 는혈액투석중이었고, 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 형에감염된환자는각각 53%, 15%, 11%, 19%, 1% 및 1% 이었다. 전반적으로, 19% 의환자가대상성간경변을동반하고있었으며, 81% 의환자는비-간경변성이었다. 치료경험이없는환자및이전페그인터페론, 리바비린및 / 또는소포스부비르의치료경험이있는환자는각각 58% 및 42% 이었다. 전체적인 SVR12 비율은 98% 이었으며, 바이러스학적실패를경험한환자는없었다. 신기능장애는유효성에영향을미치지않았다. 시험기간동안투여량조절이필요하지않았다. 간경변을동반하지않거나대상성간경변을동반한, NS5A 저해제또는 NS3/4A 단백분해효소저해제에대한치료경험이있는성인환자 MAGELLAN-1 은이전에 NS5A 저해제및 / 또는 NS3/4A 단백분해효소저해제를함유하는요법에실패했고, 유전자형 1 형또는 4 형에감염된성인환자 141 명을대상으로수행된무작위배정, 여러부분 (multipart), 공개임상시험이었다. 파트 1(n=50) 은글레카프레비르 300mg 과피브렌타스비르 120mg, 글레카프레비르 200mg 과피브렌타스비르 80mg 을리바비린과병용하거나병용하지않는 12 주용법을탐색하는무작위배정임상시험이었다 ( 글레카프레비르 300mg + 피브렌타스비르 120mg 을리바비린과병용하지않는용법이이분석에포함되었다 ). 파트 2 (n=91) 에는이약으로 12 주또는 16 주동안치료받은대상성간경변이있거나없는유전자형 1 형또는 4 형에감염된환자들이무작위배정되었다. 파트 1 및파트 2 에배정된, 이전에 NS5A 저해제치료경험이있거나 (16 주투여군배정 ) 또는 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이있는 (12 주투여군배정 ) 유전자형 1 형감염환자 42 명에서, 연령중앙값은 58 세 ( 범위 : 세 ) 이었다 ; 40% 가 NS5A 저해제단독치료경험이있었고, 60% 가 NS3/4A 단백분해효소저해제단독치료받은경험이있었다 ; 24% 가대상성간경변을동반하였으며 ; 19% 가 65 세이상이었고 ; 남성은 69% 이었다 ; 26% 가 21 / 25

22 흑인이었다.; 43% 는체질량지수가 30kg/m 2 이상이었다.; 67% 는베이스라인에서의 RNA 수치가 1,000,000 IU/mL 이상이었다.; 79% 가유전자형 1a 형이었으며, 17% 는 1b 형, 5% 는 1a/1b 형모두아니었다. 표 14. MAGELLAN-1: 이전 NS5A 저해제및 / 또는 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이있고, 대상성간경변이 있거나없는유전자형 1 형감염성인환자에서의유효성 NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험 1 (NS5A 저해제치료경험없음 ) 12 주투여 (N=25) NS5A 저해제치료경험 2 (NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험없음 ) 16 주투여 (N=17) SVR12 92% (23/25) 94% (16/17) SVR12 를도달하지못한환자에서의결과치료중바이러스학적실패 0/25 6% (1/17) 재발 0/25 0/16 기타 3 8% (2/25) 0/17 1. 이전에 NS3/4A 단백분해효소저해제 ( 시메프레비르 / 소포스부비르, 또는시메프레비르, 보세프레비르또는텔 라프레비르 / 페그인터페론및리바비린 ) 치료경험이있고, NS5A 저해제치료경험이없는환자를포함한다. 2. 이전에 NS5A 저해제 ( 레디파스비르 / 소포스부비르또는다클라타스비르 / 페그인터페론및리바비린 ) 치료경험 이있고, NS3/4A 단백분해효소저해제치료경험이없는환자를포함한다. 3. 이상사례, 추적관찰중소실또는환자동의철회등으로중단한환자를포함한다. 고령환자이약의임상시험에는만 65 세이상환자 328 명이포함되었다 (2 상및 3 상임상시험에참여한전체환자의 14%). 만 65 세이상환자들에대하여관찰된반응률 (97.9%) 은여러치료군에걸쳐만 65 세미만환자들에서관찰된것 (97.3%) 과비슷했다. 반응의지속성 전반적으로, 2 상및 3 상임상시험의 586 명의환자에서, SVR 12 및 SVR24 시점에서의 HCV RNA 결과를확인하였다. 이환자들에서, SVR24 에대한 SVR12 의양성예측도는 99.8% 이었다. 22 / 25

23 3) 약리작용작용기전이약은 HCV 바이러스의생애주기중여러단계를표적으로하는두가지의범-유전형, 직접-작용항바이러스제인글레카프레비르 (NS3/4A 단백분해효소저해제 ) 와피브렌타스비르 (NS5A 저해제 ) 를함유하는고정용량복합제이다 글레카프레비르글레카프레비르는 HCV 에의해부호화되는다기능단백질 (polyprotein) 을 ( 성숙한형태인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질로 ) 단백분해에의해분해하는데필요하고바이러스복제를위해필수적인 HCV NS3/4A 단백분해효소에대한범-유전형 (pangenotypic) 저해제이다. 생화학분석에서, 글레카프레비르는 HCV 유전형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 및 6a 임상분리주에서얻은재조합 NS3/4A 효소의단백분해활성을저해했으며, IC 50 수치는 3.5 ~ 11.3 nm 범위였다. 피브렌타스비르피브렌타스비르는바이러스의 RNA 복제와비리온조립 (virion assembly) 에필수적인 HCV NS5A 에대한범-유전형저해제이다. 피브렌타스비르의작용기전은세포배양항바이러스활성과약물내성맵핑연구에근거하여분석되었다. 항바이러스활성 HCV 복제단위분석에서, 글레카프레비르는유전자형아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a 및 6a 형의실험실및임상분리주에대해 EC50 중앙값은 0.08~4.6 nm 를나타내었다. 피브렌타스비르는유전자형아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4b, 4d, 5a, 6a, 6e 및 6p 형의실험실및임상분리주에대해 EC50 중앙값은 0.5~4.3 pm 를나타내었다. 복합항바이러스활성 글레카프레비르와피브렌타스비르의병용요법에대해평가하였을때 HCV 유전자형 1 형복제단위세포배양 분석에서항바이러스활성에대한길항작용을나타내지않았다. 심전도에대한영향 피브렌타스비르 ( 최대 240 mg) 와병용한글레카프레비르 ( 최대 600 mg) 가 QTc 간격에미치는영향을 활성약 ( 목시플록사신 400 mg) 과비교한 QT 연구에서평가하였다. 치료농도의 20 배에해당하는글레카프레비르와 23 / 25

24 5 배에해당하는피브렌타스비르농도에서, 글레카프레비르와피브렌타스비르병용은 QTc 간격을연장시키지 않는다. 4) 독성시험정보발암성및돌연변이원성글레카프레비르와피브렌타스비르는박테리아복귀돌연변이시험, 사람말초혈액림프구를이용한염색체이상시험및생체내설치류소핵시험을비롯한생체외또는생체내시험에서유전독성이없었다. 글레카프레비르와피브렌타스비르를이용한발암성시험은수행되지않았다. 생식및발생독성시험된최고용량까지에서설치류에서교미, 암컷또는수컷의수태능, 및초기배아발달에대한영향은관찰되지않았다. 글레카프레비르와피브렌타스비르에대한전신노출 (AUC) 은권장용량에서의인체노출보다각각약 63 배및 102 배더높았다. 생식발생독성시험에서이약의개별성분으로투여시사람에서의임상권장용량보다글레카프레비르에대하여랫드에서 53 배, 피브렌타스비르에대하여마우스및토끼에서각각 51 배, 1.5 배더높은노출도에서발달에대한유해한영향은없었다. 일부시험에서배태자독성 ( 착상후소실및재흡수증가 ) 및모체독성이나타나토끼에서사람에서의임상권장용량에서의노출수준에서배태자독성은평가되지않았다. 설치류에서의출생전 후발생시험에서사람에서의임상권장용량에서의노출수준보다모체에서의글레카프레비르 47 배, 피브렌타스비르 74 배높은노출도에서유해한영향은없었다. [ 포장단위 ] (84 정 /PTP) 박스 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 [ 사용기한 ] 제조일로부터 24 개월 [ 수입 판매원 ] 한국애브비 ( 주 ), 서울특별시강남구영동대로 421 삼탄빌딩 6 층전화 : (02) , 본의약품은엄격한품질관리를필한제품입니다. 만약구입시사용기한이경과되었거나, 변질, 변패 또는오손된제품이발견될경우에는구입한경로를통하여교환하여드립니다. 24 / 25

25 이설명서작성일자이후변경된내용은식품의약품안전처의약품 전자민원창구 ( 의 정보마당 > 의약품등정보 > 제품정보 메뉴를통해서도 검색하실수있습니다. 작성일자 : 2018 년 1 월 12 일 25 / 25