4. 신기능 * 과체중이정상인경우치료투여용량은다음과같다. 감염증 1 일투여량 ( 정맥주사혹은근육주사 ) 13 세이상 1일투여량 ( 정맥주사혹은근육주사 ) 생후 3개월이상 12세이하 항균제치료의총권장투여기간 복부내감염합병증 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 5 내지 1

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국환 자
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1 인반즈 R 주 ( 에르타페넴나트륨 ) 원료약품및분량 1 바이알중주성분 : 기타첨가제 : 기타첨가제 : 성상 에르타페넴나트륨 (KP) ( 에르타페넴으로서 1 g) 탄산수소나트륨수산화나트륨 g 무색투명한바이알에들어있는백색내지회백색의균일한고형덩어리 효능 효과 1. 유효균종 Escherichia coli ( 균혈증을동반한경우를포함 ), Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus 종, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Staphylococcus aureus (methicillin 감수성균종 ), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ( 페니실린감수성균주, 균혈증을동반한경우를포함 ), Haemophilus influenzae (beta-lactamase 음성균주 ), Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Porphyromonas asaccharolytica, Proteus mirabilis 혹은 Prevotella bivia. 2. 적응증 (1) 치료 - 복잡성복부내감염 - 복잡성피부및피부조직감염 ( 성인에서골수염을동반하지않은당뇨성족부감염포함 ) - 지역사회획득성폐렴 - 복잡성요로감염 - 급성골반감염 ( 분만후자궁실질내막염, 패혈성유산, 수술후부인과감염등 ) (2) 예방 ( 성인 ) - 계획된직장결장수술로인한수술부위감염예방 적절한검체로원인균을분리확인하고, 이약에대한감수성여부를확인한다. 시험결과를확인하기전에경험적으로이약의투여를시작할수도있으며, 시험결과가확인된후에는그에따라적절하게항균제를투여하여야한다. 용법 용량 세이상의환자에게는에르타페넴으로서 g 을 1 일 1 회투여한다. 생후 3 개월이상 12 세이하의환자에게는 1 일 1 g 을초과하지않는범위에서 15 mg/kg 을 1 일 2 회투여한다. 2. 정맥주사하는경우 14 일까지투여할수있으며, 근육주사의경우에는 7 일까지투여한다. 정맥주사시에는 30 분동안주입해야한다. 3. 근육주사가적절한경우에는정맥주사대신근육주사를실시할수있다. 1/12 페이지

2 4. 신기능 * 과체중이정상인경우치료투여용량은다음과같다. 감염증 1 일투여량 ( 정맥주사혹은근육주사 ) 13 세이상 1일투여량 ( 정맥주사혹은근육주사 ) 생후 3개월이상 12세이하 항균제치료의총권장투여기간 복부내감염합병증 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 5 내지 14일 피부및피부조직감염합병증 ( 성인에서골수염을동반하지않은당뇨성족부감염 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 7 내지 14일 포함 ) 지역사회획득폐렴 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 10 내지 14일 신우신염을포함한요로감염합병증 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 10 내지 14일 급성골반감염 ( 분만후자궁실질내막염, 패혈성유산, 수 1 g 15 mg/kg, 1일 2회 3 내지 10일 술후부인과감염등 ) * creatinine clearance가 >90 ml/min/3 m 2 효능 효과에나열된균종에의한감염증 이약은골수염을동반한당뇨성족부감염에대해연구된바없다. 당뇨성족부감염성인환자는 28일까지이약을투여받았다 ( 주사제또는주사제투여중경구제제교체투여기간모두포함 ). 적어도 3일간주사제를투여한후임상적으로호전을보인경우, 적절한경구제제로교체한기간을포함함 1 일 1 g 을초과하여서는안된다. 5. 성인에서예방투여용량 : 적응증 계획된직장결장수술후수술부위감염예방 1 일투여량 ( 정맥주사 ) 항균제치료의총권장투여기간 1 g 수술 1 시간전 1 회정맥투여 6. 신기능장애환자 성인 - 신부전환자 : 이약은성인신부전환자에게투여할수있으며, creatinine clearance 가 >30 ml/min/3m 2 인경우용량을조절할필요가없다. 그러나중증 (creatinine clearance 가 30 ml/min/3m 2 ) 및말기성인신부전환자의경우 (creatinine clearance 가 10 ml/min/3m 2 ), 1 일 500 mg 으로감량하여야한다. - 혈액투석중인환자 : 혈액투석중인성인환자가혈액투석전 6 시간이내에이약의권장투여량인 500 mg 을투여받았다면, 혈액투석후 150 mg 을보충하여야한다. 그러나혈액투석하기적어도 6 시간전에이약을투여한다면, 보충용량을투여할필요가없다. 복막투석혹은혈액여과에대한자료는없다. 소아 : 소아신부전환자에대한자료는없다. 혈액투석중인소아환자에대한자료는없다. 다음식을이용하여혈청 creatinine 수치로 creatinine clearance 를구할수있다. 남성 : { Kg 체중 X (140- 나이 ) } / { 72 X 혈청크레아티닌 (mg/100 ml) } 여성 : (0.85) ( 위식의수치 ) 7. 간부전환자의경우용량조절이필요하지않다. ( 사용상의주의사항 7. 임부, 수유부, 소아, 고령자및간장애환자에대한투여 5) 간장애환자항참조 ) 8. 성별및 13 세이상에서의연령에따른용량조절이필요하지않다. 9. 주사액의조제 : 2/12 페이지

3 정맥투여시 : 이약을다른약물과혼합하거나동시에투여해서는안된다. 덱스트로스 ( -D-glucose) 를함유하는희석제는사용해서는안된다. 반드시투여직전에다음과같이용해하고희석한다. 1. 다음용제중한가지 10 ml 을취하여이약 1 g 바이알에넣는다 : 주사용수, 0.9% 염화나트륨주사용수, 정균처리한주사용수 (bacteriostatic water for injection) 세이상의환자 : 위의용해액을즉시 0.9% 염화나트륨주사용수 50 ml 에가하여희석시킨다. 생후 3 개월에서 12 세이하의환자 : 잘흔들어용해한후체중 1 kg 당 15 mg 을투여할수있도록이용해액의일부를즉시취하여 0.9% 염화나트륨주사용수에희석시켜최종농도가 20 mg/ml 이하가되도록한다 (1 일 1 g 을초과하여서는안된다 ). 3. 조제후즉시투여한다 (6 시간이내정맥주입완료 ). 근육투여시 : 반드시투여직전에다음과같이조제한다. 1. % 염산리도카인주사용수 3.2 ml( 에피네프린을함유하지않음 ) 을이약 1 g 바이알에가하여완전히용해될때까지흔든다 세이상의환자 : 위의용액을둔부혹은대퇴부측면과같이두터운근육부위에주사한다. 생후 3 개월에서 12 세이하의환자 : 체중 1 kg 당 15 mg 을투여할수있도록위의용액을즉시취하여둔부혹은대퇴부측면과같이두터운근육부위에주사한다 (1 일 1 g 을초과하여서는안된다 ). 3. 조제후즉시투여한다 (1 시간이내 ). 주의 : 근육주사용으로조제한용액을절대로정맥주사해서는안된다. 주사제는반드시투여전에이물이나변색여부를육안으로관찰하여야한다. 이약을녹인용액은무색내지옅은황색이며, 이범위내에서색상의차이는약물의효과에영향을주지않는다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 베타락탐계약물을투여받은환자중에서때때로중대한치명적과민반응 ( 아나필락시반응 ) 이보고되었다. 이러한반응은다양한항원에대한과민반응의병력을가진환자의경우발생될가능성이더욱높았다. 또한페니실린에과민반응의병력을가진환자에게다른베타락탐계약물을투여하였을때, 중증의과민반응이나타났다는보고가있었다. 따라서이약을투여하기전에환자가페니실린, 세팔로스포린, 다른베타락탐계약물및기타항원에대하여이전에과민반응을나타낸적이있었는지주의깊게조사하여야한다. 만약이약에대해알러지반응이나타날경우이약의투여를즉시중단한다. 중대한아나필락시반응이나타날경우즉각적인응급조치 ( 에피네프린, 산소, 스테로이드정맥주사, 기도삽관등기도처치 ) 등을취해야한다. 이외에도다른치료약물을투여할수도있다. 2) 이약의투여시발작, 기타중추신경계이상반응이보고된적이있다. (3. 신중투여및 4. 이상반응항참조 ) 3) 이약을포함하여거의모든항균제에의해위막성대장염이발생하였다는보고가있으며, 증상은경증에서부터생명을위협하는정도까지다양하였다. 따라서항균제투여후설사를하는환자의경우위막성대장염을고려할필요가있다. 4) 항균제의투여는정상장내세균총을변화시킬수있으며, Clostridium 속균종의과도한성장을유도할수있다. 연구결과, Clostridium difficile 에의해발생하는독소가 항균제 - 3/12 페이지

4 관련대장염 의주요한원인인것으로알려졌다. 5) 위막성대장염으로진단된후에는적절한치료를해야한다. 경증인경우에는통상이약의투여를중단하면회복될수있다. 중등도내지중증의경우에는수액및전해질, 단백질을보충하거나, Clostridium difficile 에의한대장염에유효한항균제의투여를고려해야한다. 6) 문헌에따르면, 이약을포함한카바페넴계항균제를발프로산 (valproic acid) 또는디발프로엑스나트륨 (divalproex sodium) 을투여받는환자에게병용투여했을때, 발프로산농도가감소되었다. 이러한약물상호작용으로인해발프로산농도가치료농도이하로감소될수있으며, 이로인해발작의위험이높아질수있다. 발프로산또는디발프로엑스나트륨의용량을높이는것이약물상호작용을극복하는데에충분하지않을수있다. 이약과발프로산또는디발프로엑스나트륨의병용투여는권장되지않는다. 발프로산또는디발프로엑스나트륨으로발작이잘조절되는환자의감염증치료에는카바페넴계외의항균제사용을고려하여야한다. 만약이약의투여가필요할때에는, 혈중발프로산의농도를모니터링하며, 추가적인항경련요법을고려하여야한다 (6. 약물상호작용항참조 ). 7) 이약의근육주사시희석제로염산리도카인용액이사용되므로, 염산리도카인에대한첨부문서를참고한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분혹은동일한계열의다른약물에과민증이있는환자. 2) 베타락탐계약물에아나필락시성반응의병력이있는환자. 3) 이약의근육주사시희석제로염산리도카인용액이사용되므로, 아미드계열의국소마취제에과민증이있는환자에게는이약을근육주사하여서는안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 성인환자를대상으로한임상시험에서이약과의관련성과상관없이시험기간및 14 일간추적조사동안환자의 0.5% 에서발작이보고되었다 (4. 이상반응항참조 ). 이이상반응은중추신경계질환 ( 예, 뇌손상혹은발작의병력 ) 및 / 또는신기능저하환자에서더욱빈번하게발생하였다. 따라서발작증상을일으킬인자가알려진환자에서는권장용량을충실히지킬것이요구되며, 발작질환이있는환자는항경련제투여를지속하여야한다. 국소성진전, 간대성근경련, 혹은발작이발생한경우에는신경학적으로검사하여입원하지않은경우라면항경련제요법을받아야하고, 이약을감량할것인지이약의투여를중단할것인지결정하기위하여이약의용량을검토하여야한다. 2) 신부전환자 : 이약의투여시용량을조절하여야한다 ( 용법 용량항참조 ). 4. 이상반응 1) 성인임상시험에서 1,954 명의환자가이약을투여받았다.; 몇임상시험에서는이약의투여후적절한경구항균제로교체되었다. 임상시험에서보고된이상반응의대부분은경증내지중등도이었으며, 이상반응으로인하여이약의투여를중단한환자는전체중 4.7% 이었다. 다음표 1 은임상시험에서 % 이상의환자에서발생한이상반응을나타낸것이다. 경구항균제로교체한환자를포함하여이약을투여받은모든환자에서약물과관련된것으로가장빈번하게보고된이상반응은설사 (5.5%), 주사부위혈관합병증 (3.7%), 구역 (3.1%), 두통 (2.2%), 질염 (2.1%), 정맥염 / 혈전성정맥염 (%), 구토 (%) 이었다. 표 1. 임상시험에서투여기간및 14 일추적기간동안이약을투여받은성인환자 % 이상에서보고된이상반응의발생빈도 (%) 이상반응이약 * Piperacillin/Tazobactam* 이약 Ceftriaxone 4/12 페이지

5 국소혈관외유출주사부위합병증정맥염 / 혈전성정맥염전신무기력 / 피로사망부종 / 종창발열복통흉통혈압상승혈압강하빈맥위산역류구강칸디다증변비설사소화불량구역구토다리통증불안정신상태변화 어지러움두통불면기침호흡곤란인두염수포음 / 건성수포음호흡장애홍반가려움증발진질염 1 g/ 일 (N=802) g, 매 6 시간마다 (N=774) g/ 일 (N=1152) * 제 IIb/III 상복잡성복부내감염, 복잡성피부및피부조직감염, 급성골반감염에대한임상시험포함. 제 IIb/III 상지역사회획득성폐렴, 복잡성요로감염및제 IIa 상임상시험포함. 동요, 혼란, 방향감각상실, 인지능력의저하, 정신상태의변화, 기면, 혼미등. 1 혹은 2 g/ 일 (N=942) 복부내감염합병증환자를대상으로한임상시험에서이약을투여받은환자에서 4.7%(15/316), 대조약을투여받은환자에서 2.6%(8/307) 가사망하였으나, 사망한환자들은중대한합병증과중증감염증으로인하여사망한것이며, 시험자의판단으로이약과의연관성은없다고여겨졌다. 임상시험에서시험기간및 14 일간추적조사동안이약을투여받은환자의 0.5%, Piperacillin/Tazobactam 을투여받은환자의 0.3%, ceftriaxone 을투여받은환자의 0% 에서발작이보고되었다 (3. 신중투여항참조 ). 이약을투여받은환자에서 0.1% 이상의빈도로보고된기타이상반응은다음과같다.: 5/12 페이지

6 - 전신 : 복부팽창, 통증, 오한, 패혈증, 패혈성쇽, 탈수, 통풍, 권태감, 괴사, 칸디다증, 체중감소, 안면부종, 주사부위경화, 주사부위통증, 측복부통증, 실신. - 심혈관계 : 심부전, 혈종, 심박정지, 서맥, 부정맥, 심방세동, 심잡음, 심실빈맥, 무수축, 뇌경막하출혈. - 소화기계 : 위장관출혈, 식욕부진, 고창, C. difficile 로인한설사, 구내염, 연하곤란, 치질, 장폐색, 담석증, 십이지장염, 식도염, 위염, 황달, 구강궤양, 췌장염, 유문협착증. - 신경정신계 : 신경과민, 발작 (1. 경고및 3. 신중투여항참조 ), 진전, 우울, 감각감퇴, 경축, 감각이상, 공격적성향, 어지러움. - 호흡기계 : 흉막삼출, 저산소혈증, 기관지수축, 인두불편감, 비출혈, 흉막통증, 천식, 각혈, 딸꾹질, 발성장애. - 피부및피부부속기계 : 발한, 피부염, 박리, 조홍, 두드러기. - 특수감각 : 미각이상. - 비뇨기계 : 신부전, 핍뇨 / 무뇨, 질소양증, 혈뇨, 뇨저류, 방광기능이상, 질칸디다증, 외음부질염. 289 명의성인당뇨환자를대상으로당뇨성족부감염치료를위해이약을투여한임상시험결과이상반응양상은이전임상시험에서관찰된것과전반적으로유사하였다. 476 명의성인환자를대상으로직장결장수술로인한수술부위감염을예방하기위해이약 1 g 을수술전투여한임상시험결과비경구요법중발생한, 이전임상시험에서나타나지않았으며약물과관련이있는것으로판단된이상반응은동서맥이었다 ( 발생율 : 0.1 % - %). 2) 소아임상시험에서 384 명의환자가이약을투여받았다.; 몇임상시험에서는이약의투여후적절한경구항균제로교체되었다. 소아환자에서나타난이상반응은전반적으로성인과유사하였다. 다음표 2 는임상시험에서 % 이상의환자에서보고된이상반응을나타낸것이다. 경구항균제로교체한환자를포함하여이약을투여받은소아환자에서약물과관련된것으로가장빈번하게보고된이상반응은설사 (6.5%), 주입부위통증 (5.5%), 주입부위홍반 (2.6%), 구토 (2.1%) 였다. 표2. 임상시험에서투여기간및 14일추적기간동안이약을투여받은소아환자 % 이상에서보고된이상반응의발생빈도 (%) 이약 * Ticarcillin/ Ceftriaxone* 이상반응 Clavulanate (N=384) (N=100) (N=24) 국소주입부위홍반주입부위경화주입부위통증주입부위정맥염주입부위종창주입부위열감전신복통상부복통변비설사연변구역구토 /12 페이지

7 발열복부농양단순포진비인두염상기도감염바이러스성인두염체온저하어지러움두통기침천명피부염가려움증기저귀피부염발진 * 제 IIb 상복잡성피부및피부조직감염, 지역사회획득성폐렴, 복잡성요로감염에대한임상시험포함. 이임상시험에서생후 3 개월에서 12 세소아환자는이약 (1 일 2 회 15 mg/kg 정맥투여, 1 일최대투여용량 1 g) 또는 ceftriaxone (50 mg/kg/ 일을 2 회분할정맥투여, 최대투여용량 2 g) 을투여받음. 13 세에서 17 세환자는이약 1 일 1 회 1g 을정맥투여받거나 ceftriaxone 50 mg/kg/ 일을 1 일 1 회정맥투여받음. 제 IIb 상급성골반감염, 복잡성복부내감염에대한임상시험포함. 이임상시험에서생후 3 개월에서 12 세소아환자는이약 (1 일 2 회 15 mg/kg 정맥투여, 1 일최대투여용량 1 g) 을투여받음. 13 세에서 17 세환자는이약 (1 일 1 회 1g) 을정맥투여받거나 ticarcillin/clavulanate (60 kg 미만인환자는 50 mg/kg, 60 kg 초과인환자는 g 을 1 일 4 회내지 6 회 ) 를투여받음. 이약을투여받은환자에서 0.5% 초과 % 미만의빈도로보고된기타이상반응을발현부위별로아래에분류하였다.: - 일반장애및투여부위상태 : 흉통, 주입부위가려움증 - 감염 : 칸디다증, 이염, 경구칸디다증 - 대사및영양 : 식욕감소 - 근골격계및결합조직장애 : 관절통 - 신경계장애 : 기면 - 정신계장애 : 불면증 - 생식계및유방장애 : 생식기발진 - 호흡기계, 흉부및종격장애 : 흉막삼출, 비염, 콧물 - 피부및피하조직장애 : 아토피성피부염, 홍반성발진, 피부손상 - 혈관장애 : 정맥염 3) 시판후조사 : 다음이상반응이시판후사용에서보고되었다. - 면역계 : 아낙필락시양반응을포함한과민증 - 정신계 : 정신상태변화 ( 초조, 공격, 섬망, 지남력장애, 정신상태변화포함 ) - 신경정신계 : 의식저하, 운동이상, 보행장애, 환각, 간대성근경련, 떨림 - 위장관장애 : 치아염색 - 피부및피하조직계 : 두드러기, 호산구증가증및전신증상을동반한약물성발진 (DRESS 증후군 ) - 근골격및결합조직 : 근육쇠약 4) 임상검사상이상반응 : (1) 성인임상시험에서이약을투여받은성인환자의 % 이상에서보고된임상검사상이상반응은다음표 3 과같다. 임상시험에서경구항균제로교체한환자를포함, 이약을투여받은모든성인환자의 % 이상에서투여기간동안보고된약물과관련된임상검사상이상반응은 ALT 상승 (6.0%), AST 상승 (5.2%), 혈청 alkaline phosphatase 상승 (3.4%), 혈소판수증가 (2.8%), 호산구상승 (%) 등이었다. 임상검사상 /12 페이지

8 이상반응으로인하여이약의투여를중단한환자는 0.3% 이었다. 표3. 임상시험에서투여기간및 14일추적기간동안이약을투여받은 성인환자의 % 이상에서보고된임상검사상이상반응의발생빈도 *(%) 임상검사상이상반응 이약 1 g/ 일 (N=766 ) Piperacillin/Tazobactam g, 매6시간마다 (N=755 ) 이약 1 g/ 일 (N=1122 ) Ceftriaxone 1 혹은 2 g/ 일 (N=920 ) ALT 상승 AST 상승혈청알부민감소혈청 alkaline phosphatase 증가혈청크레아티닌증가혈당증가혈청칼륨감소혈청칼륨증가총혈청빌리루빈증가호산구증가헤마토크릿감소헤모글로빈감소혈소판수감소혈소판수증가호중구감소프로트롬빈시간증가백혈구감소뇨중적혈구증가뇨중백혈구증가 * 임상검사상이상반응이나타난환자수 / 본임상검사를실시한환자수 1 개이상의임상검사를실시한환자수 제 IIb/III 상복잡성복부내감염, 복잡성피부및피부조직감염, 급성골반감염에대한임상시험포함. 제 IIb/III 상지역사회획득성폐렴, 복잡성요로감염및제 IIa 상임상시험포함 임상시험에서이약을투여받은환자중 0.1% ~ % 에서투여기간동안보고된기타임상검사상이상반응 : 혈중요소질소 (BUN), 직접 / 간접혈청빌리루빈, 혈청나트륨, 단핵구, PTT(partial thromboplastin time), 신장상피세포의증가, 혈청중탄산염 (bicarbonate) 감소. 289 명의성인당뇨환자를대상으로당뇨성족부감염치료를위해이약을투여한임상시험결과임상검사상이상반응양상은이전임상시험에서관찰된것과전반적으로유사하였다. 476 명의성인환자를대상으로직장결장수술로인한수술부위감염을예방하기위해이약 1 g 을수술전투여한임상시험결과비경구요법중발생한약물과관련된추가적인임상검사상이상반응은없었다. (2) 소아임상시험에서이약을투여받은소아환자의 % 이상에서보고된임상검사상이상반응은다음표 4 와같다. 임상시험에서경구항균제로교체한환자를포함, 이약을투여받은모든소아환자의 % 이상에서투여기간동안보고된약물과관련된임상검사상이상반응은호중구수감소 (%), ALT 상승 (2.2%), AST 상승 (2.1%) 이었다. 표 4. 임상시험에서투여기간및 14 일추적기간동안이약을투여받은소아환자의 % 이상에서보고된임상검사상이상반응의발생빈도 * (%) 임상검사상이상반응이약 Ceftriaxone Ticarcillin/ 8/12 페이지

9 ALT 상승 Alkaline Phosphatase 증가 AST 상승호산구수증가호중구수감소혈소판수증가 (n =379) (n =97) Clavulanate (n =24) * 임상검사를실시한환자중임상검사상이상반응이나타난환자백분율 ; 300 명이상검사를실시하였음. 1 개이상의임상검사를실시한환자수 임상시험에서이약을투여받은환자중투여기간동안 0.5% ~ % 에서보고된기타임상검사상이상반응 : 백혈구수감소, 단백뇨. 5) 국내시판후임상시험국내에서성인총 271 명을대상으로복잡성요로감염에대하여사용성적조사이외별도로시판후임상시험이실시되었다. 이시험에서약물과의인과관계와상관없이투여기간및 14 일추적기간동안이약투여군 88 명 (66.7%), 세프트리악손투여군 92 명 (68.2%) 이이상반응을보고하였다. 이시험에서의안전성결과는이전에보고된임상시험및시판후사용에서의안전성프로파일과유사하였다. 이약투여군에서보고된이상반응중예상하지못한약물관련이상반응은경련 1 건 (0.8%) 및골반내감염 1 건 (0.8%) 이었다. 6) 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6 년동안 3,043 명의환자를대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 6.57%(200 명 /3,043 명, 311 건 ) 로보고되었으며, 주로관찰되는유해사례는발열 8%(42 명 /3,043 명 ), 패혈성쇽 0.79%(24 명 /3,043 명 ), 설사 0.56%(17 명 /3,043 명 ), 폐렴, 패혈증각 0.43%(13 명 /3,043 명 ), 정신상태변화 0.33%(10 명 /3,043 명 ) 이었다. 약물과의인과관계를배제할수없는유해사례 ( 약물유해반응 ) 발현율은 1%(43 명 /3,043 명, 50 건 ) 로다음과같다 ; 발열 0.43%(13 명 /3,043 명 ), 설사, 발진각 0.20%(6 명 /3,043 명 ), 구역 0.10%(3 명 /3,043 명 ), 트랜스아미나제상승, 경련, 홍반각 7%(2 명 /3,043 명 ), 오한, 구토, 복통, 변비, 혈중크레아틴증가, 간효소상승, 정신상태변화, 불면증, 구진, 가려움증, 혈소판감소증, 부정맥, 심실위빈맥, 저혈당증, 과민각 3%(1 명 /3,043 명 ). 이중중대한약물유해반응은경련, 심실위빈맥, 설사, 발진각 3%(1 명 /3,043 명 ) 이었고, 예상하지못한약물유해반응은간효소상승, 저혈당증, 구진, 과민각 3%(1 명 /3,043 명 ) 이었다. 5. 일반적주의 1) 다른항균제와마찬가지로이약을장기간투여하였을때는이약에감수성이없는미생물의과도한증식을유발시킬수있다. 이약을투여하는동안환자의상태를지속적으로관찰하여야하며, 만약균교대감염이관찰되면적절한조치를취하여야한다. 2) 감수성균에의한감염이거나그러한균으로상당히의심되는감염이아닌경우또는예방의목적으로이약을처방하는것은환자에게유익하지않을수있으며약물내성균의발생위험을증가시킨다. 약물내성균의발생을감소시키고이약과다른항균제의유효성을지속시키기위해이약에감수성이있는균으로인한감염이거나그러한균으로상당히의심되는감염에한하여치료나예방의목적으로이약을사용하여야한다. 배양결과와감수성정보가확인된후에는그에따라항균제를선택하거나변경하는것을고려해야한다. 이러한정보가없는경우그지역의역학이나감수성양상에대한정보가이약을경험적으로선택하는데도움이될수 9/12 페이지

10 있다. 3) 이약을근육주사할때는혈관내로주사하지않도록주의하여야한다 ( 용법 용량항참조 ). 이약의근육주사시희석제로염산리도카인용액이사용되므로, 염산리도카인에대한첨부문서를참고한다. 4) 이약은베타락탐계항균제와유사한독성을가지므로, 장기간투여시에는신장, 간, 조혈계등장기의기능을주기적으로검사하는것이바람직하다. 5) 이약은투여량 g 당약 6.0 meq( 약 137 mg) 의나트륨을포함하므로, 나트륨조절식이환자는이를고려해야한다. 6. 약물상호작용 1) 이약과 Probenecid(500 mg, 6 시간마다경구투여 ) 를병용하였을때, probenecid 가이약의세뇨관능동분비와경쟁하여이약의뇨중배설을억제한다. 따라서 Probenecid 는이약의 AUC 를 25% 증가시켰으며, plasma 및 renal clearance 를각각 20%, 35% 감소시켰다. 반감기는 4.0 시간에서 4.8 시간으로증가시켰다. 그러나이약의반감기에미치는영향은작기때문에, 이약의반감기를연장시키기위하여 Probenecid 를병용하는것은바람직하지않다. 2) In vitro 시험에서이약은 P-glycoprotein 을매개로하는 digoxin 혹은 vinblastine 의수송을억제하지않았으며, P-glycoprotein 을매개로하는수송의기질이아니었다. 또한사람의간마이크로좀을이용한 In vitro 시험에서이약은주요한 6 종의 cytochrome P450(CYP) 효소 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) 에의해매개되는대사를억제하지않았다. 따라서이약은 P-glycoprotein 을매개로하는약물의배설혹은 CYP 에의한약물의대사등을억제하는기전의약물상호작용은없을것으로여겨진다. 3) Probenecid 외특정한약물과의상호작용은연구되지않았다. 4) 문헌에따르면, 이약등의카바페넴계항균제를발프로산또는디발프로엑스나트륨을투여받는환자에게병용투여했을때, 발프로산농도의감소가보고되었다. 이러한약물상호작용으로인해발프로산농도가치료농도이하로감소될수있으며, 이로인해발작의위험이높아질수있다. 약물상호작용의작용기전은명확히밝혀지지않았으나, in vitro 및동물시험자료를통해발프로산의글루쿠로나이드대사체 (VPA-g) 가가수분해되어발프로산으로전환되는것을카바페넴계가저해함으로써, 발프로산의혈중농도를감소시키는것을생각된다 (1. 경고항참고 ). 7. 임부, 수유부, 소아, 고령자및간장애환자에대한투여 1) 임부에대한투여 : 마우스및랫드에게정맥으로 700 mg/kg/day 용량 ( 마우스의경우, 체표면적에근거하여사람의권장용량인 1 g 의 3 배용량, 랫드의경우혈중 AUC 에근거하여사람의권장용량인 1 g 의 배용량 ) 까지투여하고태자의외표기형, 내장기형, 골격기형등을측정하였을때, 발생독성의증거는없었다. 그러나마우스에서 700 mg/kg/day 용량투여시, 태자의체중감소와천미골척추의골형성감소가관찰되었다. 이약은랫드에서태반을통과하였다. 그러나임부를대상으로한적절한비교임상시험은없다. 동물생식시험이항상사람에서의반응을예측할수는없으므로, 임신시에는이약물이반드시필요하다고판단되는경우에만신중히투여한다. 2) 수유부에대한투여 : 이약은사람의모유중으로배설되므로이약을수유부에투여할때는주의하여야한다. 수유부에게는이약물의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만투여한다. 3) 소아에대한투여 : 생후 3 개월에서 17 세의환자에대한이약의안전성과유효성은다음임상시험의자료에근거하여아래감염증에대해서확립되었다.; 성인에서의적절한대조임상시험, 소아환자에서의약동학시험, 생후 3 개월에서 17 세환자에서의활성약대조임상시험. 복잡성복부내감염 10/12 페이지

11 복잡성피부및피부조직감염 지역사회획득성폐렴 복잡성요로감염 급성골반감염이약은생후 3 개월미만의영아에대한자료는없으므로생후 3 개월미만의영아에게는권장되지않는다. 이약은뇌척수액으로충분히통과하지못하므로소아의수막염치료에는권장되지않는다. 4) 고령자에대한투여 : 제 IIb/III 상임상시험에서이약을투여받은 1,835 명의환자중대략 26% 가 65 세이상이었으며, 75 세이상은약 12% 이었다. 이약의유효성및안전성은고령자 (65 세이상 ) 와젊은연령층간에차이가없었다. 그외임상경험에서도고령자와젊은연령층간에차이는보고된바없으나, 일부고령자에서감수성이증가할가능성은배제할수없다. 이약은신장으로대부분배설되므로, 신장애환자의경우이약에의한독성반응의위험성이커질수있다. 고령환자는신기능이저하될가능성이있으므로, 용량설정시주의하여야하며신장기능을계속관찰할필요가있다 ( 용법 용량항참조 ). 5) 간장애환자 : 간장애환자에서이약의약동학은확립된바없다. 총임상시험에서이약 1 g 을투여받은환자 37 명과대조약을투여받은환자 36 명이 Child-Pugh Class A, B, 혹은 C 간장애로진단받았으며, 간장애환자에서이상반응의발생율은이약투여군과대조약투여군에서유사하게나타났다. 8. 과량투여시의처치 1) 이약의과량투여시처치법에관한특별한정보는없으며, 이약은의도적으로과량투여할가능성이적다. 이약을건강한성인에게 30 분동안 2 g, 또는 1-2 시간동안 3 g 을정맥투여하였을때, 구역의발생율이증가하였다. 성인을대상으로한임상시험에서부주의로 24 시간동안 1 g 씩 3 회투여받은환자는설사와일시적인어지러움을나타냈다. 소아환자를대상으로한임상시험에서 40 mg/kg 으로최대 2 g 까지단회정맥투여한결과독성이나타나지않았다. 2) 과량투여한경우이약의투여를중단하고이약이뇨로완전히배설될때까지일반적치료를제공하여야한다. 3) 이약은혈액투석으로제거될수있다 ; 말기신부전환자에서투여직후혈액투석 (4 시간 ) 을실시하였을때이약의총량에대한 plasma clearance 가 30% 증가하였다. 그러나, 과량투여시혈액투석의유용성은밝혀진바없다. 9. 저장상의주의사항조제전 : 25ºC 이하보관주입액조제후 : 0.9% 염화나트륨주사액에희석한후에는 ( 용법 용량중 9. 주사액의조제항참조 ) 실온 (25ºC) 에서 6 시간동안보관하거나, 냉장보관시 (5ºC) 에는 24 시간동안보관할수있으며냉장고에서꺼낸후에는 4 시간이내에사용하여야한다. 주입액은얼리지말아야한다. 10. 기타 : 동물독성시험 1) 이약의장기간발암성동물시험은수행된바없다. 2) 이약은다음시험에서돌연변이원성및유전독성을나타내지않았다 : 랫드간세포에서알칼리추출분석 (alkaline elution/rat hepatocyte assay), CHO 세포에서염색체이상분석, TK6 human lymphoblastoid 세포에서돌연변이성분석시험등체외 (in vitro) 시험 ; 마우스소핵시험등체내 (in vivo) 시험. 3) 마우스및랫드에서정맥으로 700 mg/kg/day( 마우스의경우, 체표면적에근거하여사람의권장용량인 1 g 의 3 배용량, 랫드의경우혈중 AUC 에근거하여사람의 11/12 페이지

12 권장용량인 1 g 의 배용량 ) 까지투여한결과, 교미율, 생식력, 수태능및배자생존율에영향을미치지않았다. 랫드에대한반복투여독성시험에서투여부위의자극성, 섬유증, 출혈, 염증이관찰되었으며, 호중구수가감소하였다. 저장방법 밀봉용기, 실온 (25 이하 ) 보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2015 년 03 월 13 일 12/12 페이지

점적정맥주사한다. 소아 : 무수이미페넴으로서 1 일체중 Kg 당 30~80 mg( 역가 ) 을 3~4 회분할하여 30 분이상에걸쳐점적정맥주사한다. 소아에서 1 일총투여량은 2 g 을초과하지않아야한다. 중증, 난치성감염 : 성인은 1 일 4 g( 역가 ), 소아는 1 일

점적정맥주사한다. 소아 : 무수이미페넴으로서 1 일체중 Kg 당 30~80 mg( 역가 ) 을 3~4 회분할하여 30 분이상에걸쳐점적정맥주사한다. 소아에서 1 일총투여량은 2 g 을초과하지않아야한다. 중증, 난치성감염 : 성인은 1 일 4 g( 역가 ), 소아는 1 일 티에남 R 주 250 밀리그램 / 500 밀리그램 원료약품및분량 < 티에남주 250 밀리그램 > 이약 1 바이알 (542 mg) 중주성분 : 이미페넴수화물 (KP) ( 무수이미페넴으로서 250 mg 역가 ) 주성분 : 실라스타틴나트륨 (USP) ( 실라스타틴으로서 250 mg) 기타첨가제 : 탄산수소나트륨 < 티에남주 500 밀리그램 > 이약 1 바이알 (1083