세비보정 ( 텔비부딘 ) - 600mg Sebivo tablet (telbivudine) 원료약품의분량 1 정중 주성분 : 텔비부딘 ( 별규 )... 600mg 성상 약간의미황색을띠고한쪽면에 'LDT' 가새겨져있으며경사진모서리를가진타원형필름코팅정 효능 효과 바이러스의복제와활성간염의징후가있는만성 B 형간염환자의치료 용법 용량 16 세이상의환자만성 B 형간염환자에게 1 일 1 회 600mg 을식사와관계없이경구투여한다. 이약을처음투여할때다음사항들이신중하게고려되어야한다. 1HBeAg 양성환자 : 기저 HBV DNA 가 9log 10 copies/ml 미만이며, 기본 ALT 가정상상한치 (ULN, Upper Limit of Normal) 의 2 배이상인환자에게이약을투여할것. 2HBeAg 음성환자 : 기저 HBV DNA 가 7log 10 copies/ml 미만인환자에게이약을투여할것. 최적의치료기간은정해지지않았다. 신장애 / 신부전환자이약은신기능장애가있는만성 B 형간염환자의치료에사용될수있다. 크레아티닌청소율 (creatinine clearance) 이 50 ml/min 인환자는용량조절이필요하지않다. 혈액투석을실시하는말기신장애환자 (ESRD) 를포함한크레아티닌청소율이 <50 ml/min 인환자는아래표-1 과같은투여간격조절이필요하다. 이환자들에서추천용량 (600mg) 을투여한시험은실시되지않았으며투여간격조절은말기신장애환자를비롯한다양한신장애환자들의결과로부터의외삽에근거한것이다. 투여간격조절의가이드라인에대한안전성, 유효성은임상적으로평가되지않았다. 신부전환자에서의안전성, 유효성에대한근접한모니터링이필요하다. [ 표 -1 신장애환자에서이약의투여간격조절 ] 크레아티닌청소율 (ml/min) 투여용량 50 600mg 1 일 1 회 페이지 1 / 12
30-49 600mg 매 48 시간마다 1 회 <30 ( 투석을실시하지않는경우 ) 600mg 매 72 시간마다 1 회 말기신장애환자 600mg 매 96 시간마다 1 회 말기신장애환자말기신장애환자의경우이약은혈액투석을실시한후투여해야한다. 간장애환자이약은간장애환자에게투여시용량조절이필요하지않다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 레오시드유사체의단독투여또는다른항레트로바이러스제와병용투여시유산산증및지방 증을동반하는중증의간비대가보고되었으며, 치명적인사례를포함한다. 여성, 비만, 장기간뉴 클레오시드에의노출이위험요인이될수있다. 특히간질환에대해위험요인을지닌환자 에게뉴클레오시드유사체를투여할경우특별히주의해야하며, 알려진위험요인이없는 환자에서도보고되었다. 또한이약으로인한유산산증의시판후사례가보고되었다. 이러한사례들은흔히다른심 각한상태 ( 예, 횡문근융해 ) 로인한이차적발생및 / 또는근육관련사례 ( 예, 근육병증, 근육 염 ) 와연관이있었다. 일부사례에서횡문근융해로인해이차적으로발생한유산산증의치명 적인결과가보고되었다. 임상적또는검사결과에서유산산증또는현저한간독성 ( 아미노전달효소의뚜렷한상승없이 나타나는간비대및지방증포함 ) 이의심되는환자는이약의치료를중단해야한다. 2) 만성 B 형간염치료를받고있는환자가이를중단할경우 B 형간염의심각한급성악화가 보고되었다. 만성 B 형간염치료를중단한환자의경우최소한수개월간임상적, 실험실적으로간기능에대해주의깊게모니터링하여야한다. 그결과가타당할경우 B 형간염치료를다시시작할수있다. 3) 만성 B 형간염은자연적악화가상대적으로자주발생하며이의특징은혈청 ALT 의일시적 증가이다. 항바이러스치료를시작한후일부환자에서 HBV DNA 혈청수치가감소되며 혈청 ALT 가증가할수있다. 평균적으로텔비부딘을투여하는환자에서악화가 발생하기까지 4~5 주가걸린다. 대상성간질환환자에서이혈청 ALT 상승은일반적으로 혈청빌리루빈수치의상승이나간대상부전을동반하지않는다. 간대상부전과이후간염 악화위험성은간경화환자에서상승될수있다. 따라서이러한환자는면밀한모니터링을 해야한다. 간염의악화는 B 형간염치료를종료한환자에서도발생하였음이보고되었고치료후 악화는보통 HBV DNA 증가와관련이있다. 이러한경우의대부분은자기 - 제한적 (selflimiting) 임이입증되었다. 그럼에도불구하고중증의, 때때로치명적악화가보고되었으며 텔비부딘에관한자료는아직까지없다. 뉴클레오사이드유도체에대한투여경험이없는다른유사한치료제를투여한 B 형간염 페이지 2 / 12
환자중, 악화가발생하는중앙값은치료개시후약반년정도이며대부분의악화는 HbeAg-음성환자에서나타났다. 간기능에대한임상적, 실험실적수치는 B 형간염치료의종료이후최소한 1 년간반복적으로모니터링해야한다. 그리고적절하다면 B 형간염치료를재개하는것이도움이될수있다. 4) 페그인터페론알파 2 에이 (180μg, 1 주 1 회 ) 와텔비부딘 (600mg, 1 일 1 회 ) 의병용투여를각약물의단독투여와비교한한연구에서, 병용투여시말초신경병증발병증가의위험성이관찰되었다. 이러한위험은페그인터페론알파 2 에이의다른용법또는기타인터페론알파 ( 페길화된인터페론혹은일반인터페론 ) 에대해서도배재될수없다. 이들병용투여의잠재적유익성은추후에정립되어야한다. 따라서인터페론알파와텔비부딘을병용투여하지않는다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 텔비부딘또는이약의다른성분에과민증이있는환자 2) 16 세미만의환자 3) 인터페론알파를투여받고있는환자 (1. 경고중 4) 항참조 ) 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 신장애환자텔비부딘은일차적으로신장으로배설되므로혈액투석을하는환자를포함하여크레아티닌청소율이 <50mL/min 인환자에게는투여간격조절이필요하다. 또한이약과신장기능에영향을미치는약물이병용투여될경우텔비부딘과 / 또는병용투여된약물의혈장농도가변화할수있다. 2) 간이식환자간이식환자에서의텔비부딘의안전성과유효성은알려져있지않다. 텔비부딘은사이클로스포린과의병용하여여러용량으로투여한후에도약동학적항정상태에변화가생기지않는다. 사이클로스포린또는타크로리무스등신장기능에영향을미칠수있는면역억제제를복용했거나복용하고있는간이식환자에게텔비부딘의투여가필요한경우에는, 이약의투여전과투여중에신장기능이반드시모니터링되어야한다. 3) 비대상성간경화환자비대상성간경화환자에서텔비부딘의안전성과유효성은알려져있지않다. 중증의간기능이상반응은대상성간기능환자에서보다비대상성간경화환자에서더자주보고되었다. 4) 이약은동시에감염된 B 형간염환자에관한연구가진행된적은없다. ( 예 : HIV, HCV, HDV) 5) 노인환자에대한투여텔비부딘의임상시험에는 65 세미만의환자에비해특정반응이존재하는지판단할충분한수의 65 세이상의노인환자가포함되지않았다. 일반적으로 65 세이상의노인환자들은 페이지 3 / 12
수반되는질병또는다른약물과의병용사용으로인해신장기능이저하되어있다는관점으로볼때텔비부딘의처방시주의해야한다. 6) 이약이성적접촉이나수혈로인한 HBV 감염위험성을감소시키지않는다는것을환자에게알려야한다. 4. 이상반응 1) 약 1,699 명의만성 B 형간염환자를대상으로텔비부딘 600mg 을 1 일 1 회용량으로하여임상시험을실시하였으며, 텔비부딘 600mg/day(n=847) 또는라미부딘 (n=852) 을이중맹검시험법으로 104 주간실시하는연구 (007 GLOBE 와 NV-02B-015) 를우선적으로하여이상반응을평가하였다. 이시험에서정중시험기간은 60 주였다. 이시험에서텔비부딘과라미부딘의안전성프로파일은일반적으로거의동등하였다. 104 주간의임상시험에서텔비부딘은대부분의이상반응이경증또는중등도로분류되었으며일반적으로높은내약성을나타냈다. 첫 52 주동안이상반응발생이나질병의진행혹은유효성의부족으로연구를중단한환자는텔비부딘의경우 0.3%, 라미부딘의경우 1.2% 였다. 텔비부딘과관계가있거나혹은없는흔한이상반응은상기도감염 (12%), 비인두염 (10%), 피로 (10%), 두통 (10%) 이었으며라미부딘과관계가있거나혹은없는흔한이상반응은두통 (12%), 상기도감염 (12%), 비인두염 (10%), 피로 (9%) 였다. 104 주동안이상반응, 임상적질병의진행또는유효성의부족으로투약을중단한환자는텔비부딘군에서 1.5%, 라미부딘군에서 4.1% 로나타났다. 표 1 에기술된이상반응은 104 주간의 007 GLOBE 와 NV-02B-015 시험에서나타난이상반응으로 MedDRA 장기계통분류에의해열거된다. 각장기계통분류내에서, 이상반응은빈도에따라나열되며, 가장빈번하게나타나는반응을먼저기재한다. 각빈도그룹내에서는이상반응의중증도가감소하는방향으로표시된다. 또한각이상반응에해당하는빈도수의범주는 CIOMS Ⅲ에따라구분한다 : 매우흔하게 ( 1/10) ; 흔하게 ( 1/100 에서 <1/10) ; 흔하지않게 ( 1/1,000 에서 <1/100) ; 드물게 ( 1/10,000 에서 <1/1,000); 매우드물게 (<1/10,000). [ 표 -1 104 주 007 GLOBE 와 NV-02B-015 시험에서텔비부딘 600mg 을투여한만성 B 형 간염환자군에서의임상적이상반응 ] 신경계이상 위장관이상 흔하게 흔하지않게 흔하게 현기증, 두통말초신경병증혈중아밀라아제증가, 설사, 리파아제증가, 구역 피부및피하조직이상흔하게발진 근골격, 연결조직및뼈이상흔하지않게근육병증, 근육염, 관절통, 근육통 페이지 4 / 12
일반장애및투여부위 검사치이상 흔하게흔하지않게흔하게흔하지않게 피로불쾌감혈중크레아틴인산효소증가, 알라닌아미노전이효소증가, 혈중아밀라아제증가아스파라진산아미노전이효소증가 2) 크레아틴키나제 (Creatine kinase : CK) 상승이텔비부딘과라미부딘양쪽투여군에서모두나타났다. 정중 CK 농도는텔비부딘투여환자에게서더높게나타났다. 007 GLOBE 와 NV- 02B-015 연구에서 104 주간의투여결과를종합분석한결과, 등급 3/4 의 CK 상승은텔비부딘투여군 (n=847) 에서 12.6%, 라미부딘투여군에서 4.0% 나타났다. 대부분의 CK 상승은병적징후를보이지않으며 CK 값은계속된치료에도다음방문시전형적으로감소하였다. CK 값이상승한환자의임상적이상반응의분석결과, 텔비부딘투여환자와라미부딘투여환자에서유의한차이가발견되지않았다. 2,207 명의중국인환자를대상으로한공개라벨연구 (CLDT600ACN03) 에서 Grade 3/4 의 CK 상승은 52 주에텔비부딘투여군에서 3.1% 가나타났다. [ 표-2 새로운 3/4 등급 (Grade 3/4) 의 CK 상승 * 이나타난환자의백분율 ] 투여기간 ** 텔비부딘 600mg (n=680) 라미부딘 100mg (n=687) 0~24 주 1.8% 1.5% 24~52 주 6.3% 1.9% 52~76 주 3.9% 0.5% * 새로운 Grade 3/4 의 CK 상승은치료초기에는정상이거나낮은 CK 등급을보였던환자들중 Grade 3/4 의 CK 상승이일어난환자로정의된다. ** 한기간에서여러번의 Grade 3/4 CK 상승을보인환자는각기간당한번으로계산하였다. 3) 알라닌아미노전이효소 (Alanine aminotransferase : ALT) 상승의발생빈도는처음 6 개월간텔비부딘과라미부딘두약물군에서유사하였다. ALT 상승은 24 주이후두약물군에서모두이전보다낮은빈도로나타났으나표-4 에서와같이라미부딘투여군 (5.3%) 에비해텔비부딘투여군 (2.0%) 에서더낮게나타났다. 투여기간동안간기능에대한정기적인모니터링이권고된다. [ 표-3 007 GLOBE 연구에서의 24 주이후만성 B 형간염환자의 ALT 상승범주의분석 ] ALT 상승범주 * 텔비부딘 600mg (n=680) 라미부딘 100mg (n=687) ALT 2 x 초기값 2 x 0.3% 1.0% 페이지 5 / 12
ULN** ALT 3 x 초기값 3 x ULN 0.1% 1.9% ALT 500 IU/L & 2 x 초기값 0.1% 1.2% ALT 2 x 초기값 & 빌리루빈 2 x 초기값 & 2 x ULN 0% 0.4% 총합계 (24 주부터 52 주까지 ) 0.6% 4.5% * 각환자는하나의범주안에만포함된다. ** Upper limit of normal : 정상상한치 [ 표 -4. 007 GLOBE 및 NV-02B-015 시험에서 6 개월간격의 ALT 상승 1 요약 ] 1 아미노전이효소활성이정상상한값의 10 배를초과하고기저값의 2 배를초과하는간헐적 상승 텔비부딘 600mg 라미부딘 100mg (n=847) (n=852) 전체 4.8% 7.9% 기저값부터 24 주까지 3.0% 2.9% 24 주부터 52 주까지 0.4% 1.7% 52 주부터 76 주까지 0.7% 2.0% 76 주부터 104 주까지 1.3% 2.0% 24 주부터치료종료시까지 2.0% 5.3% 4) 007 GLOBE 연구에서이약투여후 208 주의결과는다음과같다. 007 GLOBE 연구에서 78% 의환자 (530/680 명 ) 와 NV-02B-015 연구에서 82% 의 환자 (137/167 명 ) 의환자가 104 주의텔비부딘치료후 208 주까지텔비부딘치료를 계속하기위하여 CLDT600A2303 의연장시험에참가하였다. CLDT600A2303 연구의장기 안전성관찰대상은총 655 명의환자였으며, 이중 007 GLOBE 연구에서 518 명, NV- 02B-015 연구에서 137 명의환자가포함되었다. 104 주부터 208 주까지진행된분석에서보여진전반적인안전성양상은유사하였다. 이 연구에참여하여텔비부딘치료를받은환자에서등급 3/4 의 CK 상승은 15.9%(104/655 명 ) 나타났다. 대부분의등급 3/4 의 CK 상승은증상이없었고 (74% 의 환자가근육관련이상반응이없었음 ), 일시적이었으며 (97.5% 에피소드는첫번째또는두 번째의방문 ( 방문간격 2-12 주 ) 에서만지속되었고 86.6% 의환자가 1 번또는 2 번 발생했다.) 대부분의 Grade 3/4 의 CK 상승 (93.2%) 은자발적으로해소되거나기저수치로 되돌아갔다. 텔비부딘을치료받은 655 명의환자중에서근육병증 2 건과근염 2 건이 보고되었다. 5) B 형간염의치료를중단한환자에게서 B 형간염의심각한급성악화가보고되었다. 페이지 6 / 12
텔비부딘의투여중단이후 B 형간염의악화에대한데이터가충분하지않다. 6) 시판후자발적보고와문헌에기초하여다음의약물이상반응이정의되었으며장기계통분류에의해분류되었다. 이들반응은불분명한크기의집단에서자발적으로보고되었기때문에빈도에대한신뢰성있는평가가가능하지않으므로빈도불명으로분류된다. 다음의이상반응은심각한정도가감소하는순으로기술되었다. - 근골격, 연결조직및뼈이상 : 횡문근융해 - 대사및영양질환 : 유산산증 7) 국내시판후조사결과 국내에서재심사를위하여 6 년동안 3,895 명을대상으로실시한사용성적조사결과 유해사례발현율은인과관계와상관없이 6.75%(263/3,895 명, 356 건 ) 로보고되었다. - 주된유해사례는혈중크레아틴인산효소증가 1.16%(45 명 ), 악성간종양 0.67%(26 명 ), B 형간염바이러스 DNA 증가, 복통각 0.28%(11 명 ) 등의순으로나타났으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현증례율은 1.98%(77/3,895 명, 83 건 ) 으로, 주된약물유해반응으로는혈중크레아틴인산효소증가 1.13%(44 명 ), B 형간염바이러스 DNA 증가 0.18%(7 명 ), 근육통, 근육병증각 0.10%(4 명 ) 등이었다. - 중대한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 3.08%(120/3,895 명, 161 건 ) 로악성간종양 0.67%(26 명 ), 간성뇌증 0.21%(8 명 ), 간경변, 졸림각 0.13%(5 명 ) 등이었으며, 이중이약과의인과관계를배제할수없는중대한약물유해반응발현율은 0.23%(9/3,895 명, 11 건 ) 이었다, 주된중대한약물유해반응으로는 B 형간염바이러스 DNA 증가 0.05%(2 명 ), 담낭용종, 구역, 간성뇌증, 세균성복막염, 말초부종, 혈중크레아틴인산효소증가, 체중감소, 근육통, 근육병증이각각 0.03%(1 명 ) 씩보고되었다. - 예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 4.96%(193 명 /3,895 명, 총 262 건 ) 으로악성간종양 0.67%(26 명 ), 복통 0.28%(11 명 ), 간성뇌증 0.21%(8 명 ), 복수 0.18%(7 명 ), 발열 0.13%(5 명 ) 등이었으며, 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물유해반응발현율은 0.41%(16/3,895 명, 총 16 건 ) 으로, 복부불편감 0.05%(2 명 ), 복통, 무력증, 흉통, 흉부불편감, 말초부종, 약물내성, 담낭용종, 간성뇌증, 세균성복막염, 체중감소, 가려움, 근골격통, 사지통증, 신기능장애가각각 0.03%(1 명 ) 씩보고되었다. 8) 007 GLOBE 와 CLDT600A2303 시험으로부터얻은사구체여과율 (GFR) 분석 (MDRD) 에서 60 에서 90mL/min 사이의기저 GFR 을보인환자의평균 GFR 은 208 주째감소하지 않았다. 페이지 7 / 12
5. 일반적주의 1) 텔비부딘의효능 효과는성인 HBeAg 양성및음성의대상성만성 B 형간염환자에서 1 년간의바이러스적, 혈청학적, 생화학적, 조직학적반응에근거한것이다. 따라서간이식환자와비대상성만성 B 형간염환자에서의안전성및유효성에대한임상시험은현재까지없다. 2) 라미부딘내성환자에서텔비부딘에대한임상시험은실시하지않았다. In vitro 실험에서텔비부딘은단일돌연변이 M204V HBV 세포주에서활성을나타냈다. 그러나돌연변이 rtm204v/rtl180m 와 rtm204i HBV 세포주에대한활성은나타나지않았다. 007 GLOBE 연구에서텔비부딘 1 일 600mg 을투여한 HBeAg 양성환자의 60%, HBeAg 음성환자의 88.3% 가 52 주까지혈청 HBV DNA 수치가비검출상태 (<300 copies/ml) 에도달하였다. 텔비부딘투여환자에서유전형적으로확인된내성률은 HBeAg 양성환자에서 3.0%(13/438), HBeAg 음성환자에서 2.1%(4/192) 를나타냈으며내성이확인된환자군에서는이전치료평가에비해 ALT 와 HBV DNA 수치가증가되는양상을보였으나몇몇의환자에서는가변적으로감소되는양상이나타났다. 전반적으로텔비부딘의내성발현율은대조약인라미부딘에비해유의하게낮았다. 예비임상자료에의하면 M204V pathway 에의한 YMDD 돌연변이는미미하다. 007 GLOBE 연구의텔비부딘투여군에서 L180M/M204V 이중돌연변이는발견되지않았으며새로운또는텔비부딘특이적돌연변이는검출되지않았다. 아데포비어내성 B 형간염환자에대한적절하고잘조절된임상시험은실시되지않았다. In Vitro 실험에서, HBV encoding 아데포비어내성관련치환기인 rtn236t 은텔비부틴에 0.5 배의완전한감수성을나타내었고, HBV encoding A181V/T 돌연변이체는텔비부딘에감수성의변수변화 (EC50 에서 1 4.1 배 ) 를나타내었다. 3) HBV 뉴클레오사이드유도체사이에서교차내성이발견되었다. 세포배양시험에서텔비부딘은단일돌연변이 M204V HBV 세포주에대한활성을유지하였으나라미부딘내성과관련된재조합된 YMDD 돌연변이세포주 (L180M/M204V 또는 M204I) 에서는감소된활성을나타냈다. 라미부딘과텔비부딘이이들세포주에서유사한 IC 50 수치를나타낸결과는라미부딘내성환자에서텔비부딘의유효성을입증하기어려움을나타내므로향후이환자군에텔비부딘을투여하는임상시험을실시할경우잘조절된시험하에서만가능할것이다. 임상시험결과는텔비부딘내성 HBV 세포주가라미부딘내성을유도하는 M204I 돌연변이에의한것임을보여주고있으나아데포비어의활성체인 PMEA 에대해서는활성을유지하였다. 텔비부딘은 in vitro 시험에서아데포비어의내성돌연변이세포주인 N236T 에대해서는활성을나타냈다. 4) 투여시작후수주에서수개월까지이약을사용했을때근육병증의사례가보고되었다. 근육병증은이계열의다른약물에서도보고되었다. 이약을시판후사용하는동안횡문근융해가단독사례로서보고된바있다. 합병증을수반하지않은근육통이텔비부딘투여환자에서보고되었다. 원인을알수없는 페이지 8 / 12
확산형근육통, 근육압통, 근력약화를호소하는환자에서근육병증을고려해야한다. 근육병증은크레아티닌키나제 (CK) 의상승정도와관계없이지속적으로원인을알수없는근육통그리고 / 또는근력약화로정의한다. 텔비부딘과관계가있는근육병증환자사이에서 CK 수치의정도나시간과관련한일정한패턴이존재하지않는다. 또한텔비부딘투여환자에서근육병증이발병하는소인도밝혀지지않았다. 지속적으로알수없는근육통, 근육압통, 근무력이나타날때에는환자가반드시사실을알리도록해야한다. 그리고근육병증이진단되었을경우텔비부딘의투여를중지해야한다. 이계열의약물을투여했을때근육병증의위험이증가하는것이근육병증과관련된다른약물과의병용투여때문인지에대한인과관계는알려지지않았다. 의사는이약투여시근육병증과관련이있는다른약물을함께투여할때잠재적유익성과위험성을주의깊게따져보아야하며알수없는근육통, 근육압통, 근무력의증상이나징후에대한모니터링이필요하다. 5) 완전한바이러스억제 (HBV DNA 가 300 copies/ml 미만 ) 를확인하기위하여 24 주에 HBV DNA 수치를모니터링해야한다. 24 주의치료후에도바이러스억제가불충분한환자 (HBV DNA 가관찰되는환자 ) 는대체치료를시작해야한다. 바이러스억제반응이지속되는지를확인하기위해 HBV DNA 를매 6 개월마다모니터링되어야한다. 어느때라도, 환자가초기반응이후 HBV DNA 시험에양성을보이면대체치료가시작되어야한다. 최적의치료는저항성테스트를통하여가이드되어야한다. 6. 상호작용 1) 텔비부딘은일차적으로신장으로배설되기때문에신장기능에영향을미치는약물과병용투여할경우두약물의혈장농도에영향을미칠수있다. 2) 투여용량 12 배까지의농도에서텔비부딘은사람의간효소 cytochrome P450(CYP) 중사람의약물대사에관여하는것으로알려진효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D26, 2E1, 3A4 가매개하는 in vitro 대사를저해하지않았다. 텔비부딘은동물실험에서 cytochrome P450 효소군을유도하지않았다. 위의결과와알려진텔비부딘의배설기전으로볼때 CYP450 를매개로한이약과다른약물의약물상호작용의가능성은낮다. 3) 라미부딘, 아데포비어데피복실, 사이클로스포린또는페그인터페론알파 2 에이또는테노포비어디소프록실푸마레이트와병용하여, 여러용량의텔비부딘투여후텔비부딘의약동학적항정상태에변화가생기지않았다. 또한텔비부딘은라미부딘, 아데포비어데피복실, 사이클로스포린또는테노포비어디소프록실푸마레이트의약동학적항정상태를변화시키지않았다. 페그인터페론알파 2 에이농도의개체간높은변이성으로인한페그인터페론알파 2 에이의약동학에대해텔비부딘의효과와관련하여서는분명히결론지을수없다. 텔비부딘 1 일 1 회 600mg 과페그인터페론알파 2 에이주 1 회피하주사로 180μg 을병용투여하는예비연구에서이들병용투여는말초신경병증발병의위험성증가와연관이있는것으로나타났다. 페이지 9 / 12
4) 텔비부딘은사이클로스포린의 AUC 에부정적영향을미치지않았으나, 경미하지만사이클로스포린의 C max 가 16% 증가되었다 ( 단독투여 : 783±135ng/mL, 텔비부딘과병용투여 : 908±173ng/mL). 그러나이차이는사이클로스포린 C max 의개인간차이범위 (CV% = 17%) 안에있으므로임상적으로유의하지는않았다. 5) 페그인트론 2 에이알파는큰다양성을보이나텔비부딘과의사이에서유의한약동학적상호작용은관찰되지않았다. 단독투여시페그인트론 2 에이알파의 C max 는 8.0±5.5ng/mL, AUC 는 957±658ng hours/ml 를나타냈으며텔비부딘과병용투여시 C max 는 11.4±8.3ng/mL, AUC 는 1343±1010ng hours/ml 를나타냈다. 평균 C max 는 164%(90% 의신뢰구간 : 94.2-287.0), 평균 AUC 는 140%(90% 의신뢰구간 : 78.0-249.8) 이었으며평균값상승의임상적관련성은결과의분산에의해명확하지않다. 7. 임부, 가임기여성, 수유부, 소아, 고령자에대한투여 1) 임부및가임기여성텔비부딘의임부노출에대한임상시험결과 ( 등록용, 문헌및자발적인시판후조사보고서 ) 는매우제한적이다. 1,696 명의여성 ( 임신첫 3 개월여성 173 명, 임신중 / 후기여성 1,523 명 ) 에서임신중텔비부딘에노출된결과가확인되었다. 텔비부딘으로치료하는동안선천성기형, 자연유산또는선택유산의발생률은항바이러스치료를받지않은여성보다증가하지않았다. 동물실험에서는임신, 배 태자발생, 출산이나출산후의발달에직, 간접적해로운영향을미치지않는것으로보고되었다. 이약은임부에대한유익성이태아에대한위험성을상회하는경우에만사용해야한다. HBIg 와 HBV 백신에추가하여이약이투여된다면임신중기와 / 또는후기에이약의노출은 B 형간염바이러스가모체에서태아로전이되는위험을감소시킴을보여준다. 가임기여성에대한특별한주의는없다. 2) 수유부텔비부딘은랫트에서유즙으로분비되나사람의모유로분비되는지는알려지지않았다. 이약을복용시에는수유해서는안된다. 3) 16 세미만의소아이약은 16 세미만의환자에대한연구가실시되지않았다. 따라서더많은정보가수집될때까지 16 세미만의소아환자에게는투여를권장하지않는다. 4) 65 세이상의고령자 65 세이상의환자에게권장되는특정용량을뒷받침할자료가없다. 8. 과량투여이약의과량투여에관한경험은매우제한적이다. 1 일투여용량의 3 배이상인 1,800mg/day 까지시험된용량은우수한내약성을나타냈다. 최대내약성을나타내는용량은측정되지않았다. 과량투여시이약의투여는중단되어야하며필요하다면적절한조치가 페이지 10 / 12
요구된다. 9. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관하도록한다. 2) 이약은특별한저장상태가요구되지않으나습기를피하기위해원래의포장상태로보관한다. 10. 기타 1) 발암성 : 텔비부딘은발암가능성을보이지않았다. 발암성평가를위한장기경구투여연구에서사람의투여용량인 600mg/day 의 14 배까지의용량을마우스와랫트에투여한결과음성반응을나타냈다. 2) 유전독성 : In vivo 와 in vitro 실험에서유전독성의증거는발견되지않았다. 텔비부딘은대사활성또는비활성상태에서 S typhimurium 및 E. coli 균을이용하여 Ames 세균복귀돌연변이분석을실시한결과돌연변이를유발하지않았다. 텔비부딘은사람림프구세포를포함한포유류세포유전자돌연변이분석과대사활성또는비활성상태의중국계햄스터난자를이용한형질전환분석에서염색체이상은나타내지않았다. 또한텔비부딘은 in vivo 마우스소핵시험에서음성반응을보였다. 3) 생식독성 : 생식독성연구에서텔비부딘 2000mg/kg/day( 사람의치료용량의약 14 배의전신노출 ) 을투여한수컷또는암컷의랫트를약물을투여하지않은랫트와교배시켰을때생식력장애에대한증거는발견되지않았다. 암컷및수컷의랫트에 500mg/kg/day 또는 1000mg/kg/day 를투여한또다른시험에서는생식력의감소가나타났다. 낮은생식력지표는동시에진행한대조군 (92%) 과비교시 500mg/kg/day(76%) 또는 1000mg/kg/day(72%) 모두에서관찰되었다. 정자의형태나기능에서의이상은없었고, 정소와난소는조직학적으로이상이없었다. 생식력은 14 일부터 70 일까지투여된랫트를같은치료를받은다른그룹의랫트와교배시킨 juvenile 독성시험의일부로써평가되었다. 교배한평균날짜수는 1000mg/kg/day 및 2000mg/kg/day 에서다소높았다. 생식력지표들은대조군에서 80% 값을가진것과비교시 1000mg/kg/day 에서 40%, 2000mg/kg/day 에서 50% 로다소감소하였다. 이러한연구에서, 교배지표 (mating index) 와수태율 (conception rate) 은다소감소하였으나성공적으로교배한암컷의자궁과난소파라미터는텔비부딘의투여에의해영향을받지않았다. 사람에서의치료용량보다 2.5~2.8 배정도높게노출되었을때에는 (250mg/kg/day), 생식력이나교배파라미터에영향이없었다. 텔비부딘은독성시험에서최기형성을나타내지않았으며배 태자발생과정에서부작용을일으키지않았다. 임신한쥐와토끼에서텔비부딘은태반을통과하는것으로나타났다. 발생독성연구에서사람투여용량 (600mg/day) 의각각 6 배와 37 배의노출농도인 1,000mg/kg/day 까지랫트와토끼의태아에노출시켰을때해로운반응이나타나지 페이지 11 / 12
않았다. 4) 심장독성 : 텔비부딘은심장독성이나타나지않았다. In vitro herg 모델에서실험한결과 텔비부딘은 10,000μM 까지의농도에서음성반응을나타냈다. 저장방법 기밀용기, 실온 (1~30 ) 최종개정년월일 2017-06-21 페이지 12 / 12