이뇨제의처방실제 한양대학교부속구리병원심장내과 김순길 이뇨제는현재사용되고있는고혈압치료제중에서가장오래전부터사용되어온고전적인약제이다. 1980년대까지는가장광범위하게사용되었으나, 그후에베타차단제, 칼슘길항제, 안지오텐신전환효소차단제 (ACEI) 같은약제의개발과사용량의증가에의하여그사용량이감소하였다. 그러나근자에는저렴한가격에도불구하고이뇨제의탁월한치료효과로인하여오히려그처방량이증가하고있다. 최근에최종발표된 ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) study 1) 에서는이뇨제 (chlorothalidone) 와칼슘길항제 (amlodipine), 및ACEI (lisinopril) 의치료효과를비교하였는데, 감압효과에있어서는, 확장기혈압의강하에는칼슘길항제가다소유리하였고, 수축기혈압의강압에는이뇨제가다소유리하였다. 전체사망률및심혈관계질환에의한사망률의감소효과에는세약제공히차이가없었으나, 뇌혈관질환의예방효과에는 lisinopril에비해서이뇨제가, 심부전증이예방효과에서는 amlodipine에비하여이뇨제가유리하였다. 그래서종합적으로경제적인측면등을고려할때, 고혈압치료제로이뇨제가가장유리하다고결론짓고있다. 특히노인성수축기고혈압의치료에있어서이뇨제의탁월한치료효과로인하여이약제의중요성이점점부각되고있는실정이다. 2)3) 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 1 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
감압제로가장광범위하게사용되는약제는 hydrochlorothiazide(hctz) 를포함한 thiazide계약제로서, 신장의 distal convoluted tubule에작용하여나트륨의재흡수를억제하여이뇨효과를나타낸다. Chlorthalidone등이포함되는 sulfonamide계는그작용이 thiazide계와비슷하다. Furosemide등의 loop diuretics는 Henle s loop의 thick ascending limb에작용하며, thizide계이뇨제에비하여더강력한이뇨작용을나타낸다. Spirolactone, triamterene, 및 amiloride 등은신장에서칼륨의배출을억제하는소위칼륨보존성이뇨제 (potassium-sparing diuretics) 이다 ( 표 ). Thiazide 계이뇨제 Thiazide계이뇨제는저용량 (HCTZ 12.5 mg) 에서도효과적인감압효과를보인다. 즉효과적인이뇨작용에의하여, 신장에서나트륨과수분의배출이증가하여, 순환혈액량과심박출량이감소하고결과적으로혈압이강하된다. 장기적으로투여하면순환혈액량은환원되어다소증가하지만, 말초혈관저항의감소에의하여지속적인감압효과를나타낸다. 대표적으로 HCDZ는작용시간이 12-18시간이므로 12.5-25 mg의저용량 1일 1회요법으로충분한강압효과를나타낸다. 4) 그러나최고의강압효과를나타내기위해서는적어도 4주일간의투여가필요하다. 그러므로저용량투약으로기대한강압효과가보이지않더라도적어도 4주간투여후에그효과를판정하여, 증량이나다른약제와의병용요법을고려하는것이좋다. Thiazide계이뇨제에대한감압효과는모든환자에서균일하지는않다. 일부에서는이약제에대한효과가아주적거나없는고혈압환자군이있다 (non-responder). 어떤환자들은이러한이뇨제에대한미반응성이유전적으로나타나기도한다. 이런환자들은치료전에순환혈액량이감소되어있거나, 이뇨제투여후에레닌-안지오텐신계의과다한흥분을나타내고, 말초혈관저항이증가되는것등의특징을보인다. 반대로 thiazide계이뇨제에반응이좋은환자군 (responder) 에서는치료전에레닌활성도는감소되어있고, 이뇨제투여후에도레닌-안지오텐신계의흥분작용이미미하다. Thiazide 치료의미반응군에대해서는 ACEI나안지오텐신수용체차단제 (ARB) 와병용요법을하면감압효과가좋아진다. 이이외에도과도하게염분을섭취하는경우나소염제 (NSAID) 와병용하는경우에이뇨제의효과가경감될수있다. 또신기능장애가있는경우 ( 혈중 creatinine이 1.5 mg/dl 이상이거나 creatinine clearance가 30 ml/min 이하 ) 에는 thiazide계약제를투여하여도이뇨효과는거의없으므로이때에는 furosemide등의 loop diuretics를사용하여야한다. 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 2 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
Thiazide계이뇨제는단독요법으로도효과적인감압효과를나타낼수있으나, HCTZ 6.25 mg 정도의소량을다른감압제와병용할때그상승효과는아주우수하다. 주로베타차단제, ACEI 또는 ARB 같은약제와병용요법이추천되고있으며, 그복합제제도시판되고있다. 칼슘길항제는그자체가이뇨작용을가지고있으므로이뇨제와병용할때그상승효과를기대하기힘들므로일반적으로는추천되지않는다. 그러나최근광범위하게사용되고있는 dihydropyridine계칼슘길항제투여후에그말초혈관확장작용에의하여신장에서과다한반응성나트륨재흡수가있을때, 이뇨제의소량병용요법으로상승효과를기대할수있다. Thiazide 계이뇨제의부작용으로는저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 고요산혈증, 고칼슘혈증, 지방질대사장애, 고혈당증, 저나트륨혈증, 남성성기능장애, 혈소판감소증, 피부발적등이나타날수있다. 저칼륨혈증은이뇨제치료시에나타나는가장흔한부작용이다. 그리고이러한전해질장애는심실성부정맥의발생을증가시키고따라서사망률을증가시킬수있기때문에주의가요한다. 저칼륨혈증은이뇨제의용량이많을수록사용기간이길수록흔히나타난다. 그러나저용량에서는심한저칼륨혈증은더물다. 여러연구결과에서 HCTZ 25 mg/d 사용시혈중칼륨농도는약 0.2-0.7 meq/l, 12.5 mg/d 사용시약 0-0.3 meq/l 감소한다고한다. 그러므로 HCTZ 치료시저용량을사용하면혈중칼륨농도 3.5 meq/l이하의심한저칼륨혈증의위험은적다고한다. 5) 그러나염분을과다섭취하는환자나고령자에서는저용량에서도심한저칼륨혈증이발생할수있으므로주의를요한다. 저칼륨혈증을방지하기위해서는저용량의이뇨제를사용하고, 염분섭취를제한하며, 칼륨이풍부한음식을권장하는것이좋다. 그리고소량의칼륨보존성이뇨제를병용하거나, ACEI나베타차단제를병용하면저칼륨혈증을예방할수있다. 50 mg/d 이상의 HCTZ 사용시 total cholesterol, LDL cholesterol, 및중성지방의혈중농도가증가할수있다. 이때 HDL cholesterol에대한영향은없다고한다. 그러나저용량에서이러한지질대사의영향은미미하다고한다. 그러나고지질증을가진환자에서는주의를요하며, thiazide 이뇨제치료중인환자에서는정기적인혈중지질농도의측정이필요하고, 동물성지방의섭취를제한하는것이좋다. 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 3 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
Thiazide 이뇨제치료중인환자에서인슐린저항성과혈당이증가하고, 당뇨환자에서당뇨조절이악화될수있다. 그러나저용량사용시에는혈당대사에대한영향은미미하다고한다. 그리고당뇨병이동반된노인성고혈압환자에서이뇨제로치료하는경우에당뇨가없는환자에서보다심혈관및뇌혈관질환에대한예방효과가더우수하다는확고한증거가있으므로, 당뇨환자에서이뇨제사용의제한은필요없다고생각된다. 2) Sulfonamide 계이뇨제 Chlorthalidone과같은 sulfonamide계이뇨제는약리작용과치료효과및약제에의한부작용은 thiazide계이뇨제와유사하다 ( 표 ). Indapamide는 thiazide 계와유사한이뇨작용과함께평활근세포에서칼슘유입을억제하여혈관확장효과도나타낸다. 작용시간이길어서 1.25 mg/d의저용량 1일 1회경구요법으로도효과적인감압효과를가진다. 최근 PROGRESS study에서는 ACEI 와병용시뇌혈관질환의예방효과가탁월한것으로알려졌다. 6) Metolazone(Zaroxolyn @ ) 역시작용시간이길어서 0.5-1 mg/d 의저용량 1일 1회요법으로 thiazide이뇨제와동등한효과를기대할수있다. 특히강력한이뇨작용을가지고있어서 loop diuretic와같이신기능장애환자에서도효과적이다. 고리이뇨제 (Loop diuretics) Loop diuretics는 Henle s loop의 thick ascending limb에작용하여강력한이뇨작용을가지지만작용시간은짧다. 정맥주사하는경우에강력한이뇨작용과함께혈관확장효과도기대할수있으므로급성심부전의치료제로효과가탁월하다. 그러나고혈압치료에있어서 furosemide는짧은작용시간으로인하여지속적인감압효과를기대할수없으므로, thiazide계이뇨제에비하여장점이없다. 그러므로신부전증이합병된경우가아니면일반적으로고혈압의일차약으로추천되지않는다. 그러나신부전증에있어서효과적인이뇨효과를생각할때, furosemide의중요성은과소평가해서는안된다. 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 4 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
Furosemide의부작용은 thiazide계이뇨제와비슷하다. 그러나짧은작용시간때문에저칼륨혈증같은대사성부작용은 thiazide계이뇨제에비하여흔하지않다고한다. Bumetanide는 furosemide보다강력한이뇨효과를가지고있어서심부전증및신부전증의치료제로유용하다. Ethacrynic acid는부작용으로청각장애가발생할수있으므로그사용에주의를요한다. 칼륨보존성이뇨제 Spironolactone은 aldosterone 길항제이며, amiloride 와 triamterene은신세뇨관에서칼륨분비를직접억제한다. Spironolactone은단독요법으로도감압효과가뛰어나다. 그러나감압효과를위해서는비교적고용량이필요하므로, 주로타이뇨제사용시병용요법으로사용되며, 특히 thiazide계와병용할때는저칼륨혈증의예방에유용하다. 원발성알도스테론증에있어서는그진단에도이용되며, 치료제로도사용된다. 간경화증이나신증후군에서는이차성알도스테론증으로인하여체액축적이심하게발생한다. 이러한이차성알도스테론증에치료효과가탁월하다. 그리고심질환이나신질환에서심근또는신실질의섬유화를억제한다고하며, 심부전증에서탁월한사망률감소효과를나타낸다. 7) Spironolactone의부작용은특히신부전증환자에서심한고칼륨혈증을유발할수있으므로주의가필요하다. 남성에서는성기능장애와여성형유방비대가발생할수있다. Amiloride 및 triamterene은 spironolactone과마찬가지로 thiazide 계나 loop diuretics와병용요법으로사용되고있다. Triamterene은엽산대사에길항적으로작용하므로, 임산부에서는사용이금기이다. 이상과같이이뇨제의임상적유용성에대하여알아보았다. 결론적으로 thiazide계이뇨제는저용량에서도효과적인감압작용과함께심혈관질환및뇌혈관질환의위험도를예방하는효과가탁월하며, 특히노인성수축기고혈압에서매우유용하다. Loop diuretics는신부전이동반된환자에서효과적인이뇨작용을기대할수있으며, 특히급성심부전증의치료에유용하다. 칼륨보존성이뇨제는다른이뇨제와병용요법으로상승효과를기대하는동시에저칼륨혈증를예방할수있다. 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 5 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
표 ) 이뇨제의종류 약명 상품명 1일용량 (mg) 작용시간 (h) Tiazide 계 Bendroflumethiazide Naturetin 2.5-5.0 18 Benzthiazide Exna 12.5-50.0 12-18 Chlorothiazide Diuril 125-500 6-12 Cyclothiazide Anhydron 0.5-2.0 18-24 Hydrochlorothiazide Dichlozid 12.5-50 12-18 Hydroflumethiazide Diucardin 12.5-50 18-24 Methylclothiazide Enduron 2.5-5.0 24 Polythiazide Renese 1.0-4.0 24-48 Trichlomethiazide Metahydron 1.0-4.0 24 Sulfonamide계 Chlorthalidone Hygroton 12.5-50 24-72 Indapamide Lozol 1.25-2.5 24 Metolazone Zaroxolyn 2.5-10 24 Quinethazone Hydromox 25-100 18-24 Loop Diuretics Bumetanide Bumex 0.5-5.0 4-6 Ethacrynic acid Edecrin 25-100 12 Furosemide Lasix 20-480 4-6 Torsemide Demadex 5-40 12 Potassium-sparing diuretics Amiloride Amilo 5-10 24 Spironolactone Aldactone 25-100 8-12 Triamerene Dyrenium 50-150 12 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 6 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.
References 1) ALLHAT Cooperative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretics. JAMA 2002;288:2981-97. 2) SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991;265:3255-64. 3) Wilking SVB, Belanger A, Kannel WB, et al. Determinants of isolated systolic hypertension. JAMA 1998;260:3451-5. 4) Flack JM, Cushman WC. Evidence for the efficacy of low dose diuretic monotherapy. Am J Med 1996;101:53S-60S. 5) Weir MR, Prisant LM, Papademetriou V, et al. Antihypertensive treatment and quality of life. Am J Hypertens 1996;9:854-9. 6) PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based bloodpressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischeamic attack. Lancet 2001;358:1033-41. 7) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone of morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Eng J Med 1999;341:709-17. 본내용에대한저작권과소유권은 4http://Zonedoctor.co.kr 7 에있음을밝힙니다. 본내용에대해서 4http://Zonedoctor.co.kr 의허가 / 허락을받지아니한자가무단복제또는무단배포를했을시에는모든민. 형사상의법적책임이있음을밝힙니다.