에멘드캡슐 80 밀리그램 ( 아프레피탄트 ) 125 밀리그램 ( 아프레피탄트 ) 원료약품및분량 <80 mg 캡슐 > 1 캡슐 (273.9 mg) 중 주성분 : 아프레피탄트 ( 별규 ) ----------------------------------------------80.00mg <125 mg 캡슐 > 1 캡슐 (413.4 mg) 중 주성분 : 아프레피탄트 ( 별규 ) --------------------------------------------125.00 mg 성상 80 mg: 하부에검은색으로 "461" 과 "80 mg" 이새겨진상하흰색의불투명한경질젤라틴캡슐 125 mg: 하부에검은색으로 "462" 와 "125 mg" 이새겨진상부분홍색, 하부흰색의불투명한경질젤라틴캡슐효능 효과 1. 항암화학요법에의한구역과구토 (CINV) 의예방다른항구토제와병용투여하여다음과같은경우에투여한다. - 심한구토를유발하는항암화학요법 (HEC) ( 예, 고용량의시스플라틴 ) 의초기및반복치료에의한급성및지연형구역및구토의예방 - 중등도의구토를유발하는항암화학요법 (MEC) 의초기및반복치료에의한구역및구토의예방 2. 사용한계이약은만성구역과구토의치료에대하여연구된바없다. 이약의장기사용은권장되지않는다 ( 사용상의주의사항, 3. 일반적주의참조 ). 용법 용량 1. 항암화학요법에의한구역과구토 (CINV) 의예방이약은코르티코스테로이드및 5-HT 3 길항제와병용하여 3 일간투여한다. 권장량 : 첫째날화학요법치료 1 시간전에이약 125mg 을경구투여하고, 둘째날과셋째날에는이약 80mg 을 1 일 1 회아침에경구투여한다. 이약은음식의섭취와무관하게투여할수있다. 1/15 페이지
심한구토를유발하는항암화학요법에의한구역및구토예방임상시험에서는이약을 다음과같이투여하였다. 1 일 2 일 3 일 4 일 이약 * 125mg 경구투여 80mg 경구투여 80mg 경구투여 해당없음 Dexamethasone** 12mg 경구투여 8mg 경구투여 8mg 경구투여 8mg 경구투여 Ondansetron 하단참조 해당없음해당없음해당없음 * 1 일에는화학요법 1 시간전에경구투여하였고, 2 일과 3 일에는아침에투여하였다. ** 1 일에는화학요법 30 분전에투여하였고 2 일에서 4 일까지는아침에투여하였다. 투여량은약물 상호작용을고려하여조절하였다. 적정용법용량을위하여 5-HT 3 길항제의허가사항을참조한다. 임상시험에서는 ondansetron 을 32 mg IV 로 1 일에화학요법 30 분전에투여하였다. 그러나이용량 (32 mg) 은더이상 ondansetron 의 권장용량이아니다. 중등도의구토를유발하는항암화학요법에의한구역및구토예방임상시험에서는이약을 다음과같이투여하였다. 1 일 2 일 3 일 이약 * 125mg 경구투여 80mg 경구투여 80mg 경구투여 Dexamethasone** 12mg 경구투여 해당없음 해당없음 Ondansetron 2 x 8mg 경구투여해당없음해당없음 * 1 일에는화학요법 1 시간전에경구투여하였고, 2 일과 3 일에는아침에투여하였다. ** 1 일에는화학요법 30 분전에투여하였다. 투여량은약물상호작용을고려하여조절하였다. 1 일화학요법 30 분에서 60 분전에첫번째용량을투여하고, 8 시간후두번째용량을투여하였다. 이약과병용투여할때코르티코스테로이드의용량을조절하는것은약물상호작용을고려한다 ( 사용상의주의사항, 4. 약물상호작용참조 ). 이약과병용하는항구토제의설명서를숙지하여야한다. 고령자, 신장애환자또는혈액투석이필요한말기신장질환자 (ESRD) 에게용량을조절할필요는없다. 경증내지중등도의간장애환자 (Child-Pugh score 5~9) 에게용량을조절할필요는없다. 중증간장애환자 (Child-Pugh score >9) 에대한임상자료는없다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약은용량의존적인 cytochrome P450 동위효소 3A4 (CYP3A4) 저해제이다. Pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride 등과동시에투여해서는안된다. 이약이 CYP3A4 를저해함으로써이런약물들의혈중농도가상승할수있고중증또는생명을위협하는결과를초래할수있다 (4. 상호작용참조 ). 2) 이약의성분에과민한자 2/15 페이지
2. 이상반응이약의안전성은약 5,300 명을대상으로평가되었다. 임상시험은매우다양한조건에서진행되기때문에임상시험중관찰된이상반응발현율은다른약물에대한임상시험에서의발현율과직접적으로비교될수없고, 임상에서관찰된비율을반영하지않는다. 1) 심한구토를유발하는항암화학요법 : 심한구토를유발하는항암화학요법을투여받는 전신 / 기타 복통 환자를대상으로한 2 건의대조임상시험에서, 544 명이화학요법 1 주기동안이약을 투여받았으며, 413 명이최대 6 주기까지이약의투여를계속하였다. Ondansetron 과 dexamethasone 을병용투여하였을때이약은전반적으로내약성이우수하였다. 이 임상시험에서대부분의이상반응은경증내지중등도의것이었다. 1 주기동안표준요법투여군에서약 68%, 이약투여군에서는약 69% 의환자에게서 임상적인이상반응이보고되었다. 2 건의 3 상임상시험에서 1 주기에서 3% 이상의 빈도로보고된임상적이상반응은다음표 1 과같다. 무력감 / 피로 탈수 어지러움 발열 점막이상 소화기계 변비 설사 상복부불쾌감 위염 속쓰림 구역 구토 눈, 귀, 코, 목 표 1. 심한구토를유발하는항암화학요법을투여받는환자중 임상적이상반응을나타낸환자의비율 ( 발현율 3%) - 1 주기 이약투여군 (N=544) 4.6 17.8 5.9 6.6 2.9 2.6 10.3 10.3 4.0 4.2 5.3 12.7 표준요법 (N=550) 이명 3.7 3.8 혈액및림프계 호중구감소증 3.1 2.9 대사및영양 7.5 3.3 11.8 5.1 4.4 3.5 3.1 12.2 7.5 3.1 3.1 4.9 11.8 7.6 3/15 페이지
식욕부진 10.1 9.5 신경계두통불면 8.5 2.9 8.7 3.1 호흡기계딸꾹질 10.8 5.6 심한구토를유발하는항암화학요법임상시험처방군 : 1 일 2 일 ~4 일 이약투여군 아프레피탄트 125mg 경구투여 Dexamethasone 12mg 경구투여 Ondansetron 32mg IV 투여 아프레피탄트 80mg 경구투여 (2 일과 3 일만 ) Dexamethasone 8mg 경구투여 ( 아침 ) 표준요법 Dexamethasone 20mg 경구투여 Ondansetron 32mg IV 투여 Dexamethasone 8mg 경구투여 ( 아침 ) Dexamethasone 8mg 경구투여 ( 저녁 ) 맹검을유지하기위해이약의위약과 dexamethasone 위약을사용하였다. 또한, 약물과의관련성은알수없으나, 심한구토를유발하는항암화학요법에의한 CINV(Chemotherapy induced nausea and vomiting, 화학요법에의한구역및구토 ) 임상시험에서서맥, 지남력상실, 천공성십이지장궤양등의중대한이상반응이드물게보고된바있다. 2) 중등도의구토를유발하는항암화학요법 : 중등도의구토를유발하는항암화학요법을투여받는환자를대상으로한두가지의임상시험에서, 868 명이 1 주기동안이약을투여받았으며, 이중 686 명이최대 4 주기까지이약의투여를계속하였다. 두임상시험의분석결과를종합해보면, 1 주기동안표준요법투여군에서약 72%, 이약투여군에서는약 69% 의환자에게서임상적인이상반응이보고되었다. 두임상시험의분석결과를종합해보면, 1 주기동안보고된이상반응양상은심한구토를유발하는항암화학요법임상시험과전반적으로유사하였으며, 3% 이상의빈도로보고된임상적이상반응은다음표 2 와같다. 혈액및림프계 표 2. 중등도의구토를유발하는항암화학요법을투여받는환자중 임상적이상반응을나타낸환자의비율 ( 발현율 3%) - 1 주기 이약투여군 (N=868) 표준요법 (N=846) 호중구감소증 5.8 5.6 대사및영양계 식욕부진 6.2 7.2 정신계 4/15 페이지
불면증 2.6 3.7 신경계어지러움두통 2.8 13.2 3.4 14.3 위장관계변비설사소화불량구역위염 10.3 7.6 5.8 5.8 3.1 15.5 8.7 3.8 5.1 2.7 피부및피하조직탈모 12.4 11.9 기타및투여부위이상반응무기력피로 4.7 15.4 4.6 15.6 중등도의구토를유발하는항암화학요법임상시험처방군 : 1 일 2 일 ~ 3 일 이약투여군 아프레피탄트 125mg 경구투여 아프레피탄트 80mg 경구투여 ( 화학요법 1 시간전 ) Dexamethasone 12mg 경구투여 ( 화학요법 30 분전 ) Ondansetron 8mg, 1 일 2 회경구투여 ( 화학요법 30 분에서 60 분전첫용량투여후 8 시간후에두번째용량투여 ) 표준요법 Dexamethasone 20mg 경구 Ondansetron 8mg, 1 일 2 회경구투여 ( 화학요법 30 분에서 60 분전첫번째용량투여, 8 시간후두번째용량투여 ) Ondansetron 8mg, 1 일 2 회경구투여 (12 시간간격 ) 맹검을유지하기위해이약의위약과 dexamethasone 위약을사용하였다. 두임상시험을통합하여분석했을때두치료군에서보고된중대한이상반응의양상은 유사하였다. 3) 심한구토및중등도구토를유발하는항암화학요법 : 심한구토및중등도구토를유발하는항암화학요법의어느것이든이약과의관련성은명확하지않으나, 다음과같은이상반응이이약투여군에서추가로보고되었다 ( 발현율 >0.5%, 표준요법보다많이발생한것 ): 5/15 페이지
- 감염 : 칸디다증, 단순헤르페스, 하기도감염, 구강칸디다증, 인두염, 패혈성쇽, 상기도감염, 요로감염 - 양성, 악성및비특이적종양 ( 낭및폴립포함 ): 악성종양, 비소세포성폐암 - 혈액및림프계 : 빈혈, 발열성호중구감소증, 혈소판감소증 - 대사및영양계 : 식욕감소, 당뇨, 저칼륨혈증 - 정신계 : 불안장애, 혼돈, 우울증 - 신경계 : 말초신경병증, 감각신경병증, 미각장애, 진전 - 눈 : 결막염 - 심장계 : 심근경색, 심계항진, 부정맥 - 혈관계 : 심부정맥혈전증, 홍조, 안면홍조, 고혈압, 저혈압 - 호흡기, 흉부및종격동장애 : 기침, 호흡곤란, 코분비물, 인후통, 폐렴, 폐색전증, 호흡부전, 음성장애 - 위장관계 : 상복부복통, 산역류, 연하장애, 구강건조, 미각이상, 연하곤란, 트림, 방귀, 심한변비, 타액증가 - 피부및피하조직 : 여드름, 발한, 가려움, 발진 - 근골격계및결합조직 : 관절통, 요통, 근육약화, 근골격계통증, 근육통 - 비뇨기계 : 배뇨곤란, 신장애 - 생식기및유방 : 골반통 - 기타및투여부위이상반응 : 부종, 권태감, 통증, 경직 - 임상검사치 : 체중감소 4) 다른 CINV 시험에서항암요법과이약을투여받은한환자에서중대한이상반응으로 Stevens-Johnson 증후군이보고되었다. 5) 임상검사치이상 (1) 심한구토를유발하는항암화학요법을투여받는환자에서 1 주기에서 3% 이상의 빈도로임상검사치이상을보고한환자의비율은다음표 3 과같다. 표 3. 심한구토를유발하는항암화학요법을투여받는환자중 임상검사치이상반응을나타낸환자의비율 ( 발현율 3%) 1 주기 이약투여군 (N = 544) 표준요법 (N = 550) ALT 상승 6.0 4.3 AST 상승 3.0 1.3 Blood Urea Nitrogen 상승 4.7 3.5 Serum Creatinine 상승 3.7 4.3 6/15 페이지
단백뇨 6.8 5.3 (2) 약물과의관련성과무관하게, 이약투여군에서발현율 >0.5% 이며표준요법군보다많이보고된기타임상검사치이상은다음과같다 : alkaline phosphatase 상승, 과혈당, 저나트륨혈증, 백혈구증가, 적혈구뇨증, 백혈구뇨증, ALT/AST 상승은전반적으로경미하고일시적이었다. (3) 최대 6 주기동안심한구토및중등도구토를유발하는항암화학요법을실시하였을때의이상반응프로필은 1 주기에서관찰된결과와전반적으로유사하였다. 6) 수술후의구역과구토 : 전신마취환자를대상으로하는대조임상시험에서 564 명에게는이약 40mg 을경구투여했고, 538 명에게는 ondansetron 4mg 을정맥으로투여했다. 임상적이상반응들은 40mg 의이약으로치료받은환자들에대해약 60%, 4mg 의 ondansetron 을정맥투여받은환자들에게서 64% 로보고되었다. 3% 이상의빈도로보고된임상적이상반응은다음표 4 와같다. 감염 표 4. 전신마취를받은환자중임상적이상반응을나타낸환자의비율 ( 발현율 3%) 이약투여군 (N=564) Ondansetron 투여군 (N=538) 요로감염 2.3 3.2 혈액및림프계 빈혈 3.0 4.3 정신계 불면증 2.1 3.3 신경계 심장 두통 5.0 6.5 서맥 4.4 3.9 혈관계 저혈압 고혈압 위장관계 구역 변비 고창 구토 피부및피하조직 가려움 7.6 8.4 5.7 2.1 8.5 8.5 4.1 2.5 4.6 3.2 8.6 7.6 5.8 3.9 7/15 페이지
기타및투여부위이상반응 발열 5.9 10.6 약물과의관련성은알수없으나, 이약으로치료받은환자들에게서다음의추가적인임상이상반응 ( 발현율이 0.5% 를초과하고, ondansetron 보다발현율이높다 ) 이보고되었다. - 감염및체내침입 : 수술후감염 - 대사및영양장애 : 저칼륨혈증, 혈량저하증 - 신경계장애 : 어지러움, 감각저하, 실신 - 혈관장애 : 혈종 - 호흡기, 흉부및종격동장애 : 호흡곤란, 저산소증, 호흡저하 - 위장관장애 : 복통, 상복부복통, 구강건조, 소화불량 - 피부및피하조직장애 : 두드러기 - 기타및투여부위이상반응 : 저체온증, 통증 - 임상검사치 : 혈압감소 - 상해, 중독및수술후합병증 : 수술적출혈, 창상열개 수술후구역과구토에대해이약 40mg 으로치료시보고된 ( 발현율 0.5% 이하 ) 다른이상반응 : - 신경계장애 : 구음장애, 감각장애 - 안구장애 : 축동, 시력감퇴 - 호흡기, 흉부및종격동장애 : 쌕쌕거림 - 위장관장애 : 장음이상, 위불쾌감 이약 40mg 으로수술후구역과구토에대해치료시보고된중대한이상반응은없었다. 임상검사치이상전신마취를받은환자들중발현율 3% 이상인임상검사치이상은다음과같다 : 헤모글로빈감소 ( 이약 40 mg: 3.8%, ondansetron: 4.2%). 약물과의관련성은알수없으나이약 40 mg 으로치료받은환자에서나타난추가적인임상검사이상 ( 발현율 0.5% 초과, ondansetron 보다발현율높다 ) 은다음과같다 : 혈청알부민감소, 혈청빌리루빈증가, 혈중글루코스상승, 혈중칼륨농도감소, 혈중요당양성. 이약 40 mg 으로치료받은환자 (1.1%) 와 ondansetron 4 mg 으로치료받은환자 (1.0%) 에서 ALT 상승이상반응은유사한발현율을나타내었다. 7) 다른연구들 : 그밖에, 수술후구역과구토에대한임상시험에서이약을고용량복용한환자들로부터두가지중대한이상반응이보고되었다 : 변비, 장폐색. 항암화학요법에의한구역과구토가아닌 / 수술후구역과구토가아닌연구에서이 8/15 페이지
약을투여받은환자들에게서중대한이상반응으로혈관부종과두드러기가보고되었다. 8) 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6 년동안 3,139 명을대상으로실시한사용성적조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 33.35% (1,047/3,139 명 ) [2,054 건 ] 으로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응은 3.12% (98/3,139 명 ) [137 건 ] 이었다. - 보고된약물유해반응은구역 1.12% (35/3,139 명 ) [36 건 ], 딸꾹질 0.64% (20/3,139 명 ) [22 건 ], 식욕감소 0.51% (16/3,139 명 ) [16 건 ], 두통 0.45% (14/3,139 명 ) [14 건 ], 설사 0.35% (11/3,139 명 ) [11 건 ], 변비 0.32% (10/3,139 명 ) [10 건 ], 구토 0.25% (8/3,139 명 ) [8 건 ], 어지러움 0.19% (6/3,139 명 ) [6 건 ], 무력감 0.13% (4/3,139 명 ) [4 건 ], 점막염 0.06% (2/3,139 명 ) [2 건 ], 소화불량, 식도염, 얼굴부종, 저칼륨혈증, 감각저하, 알라닌아미노전이효소증가, 요통, 다한증각 0.03% (1/3,139 명 ) [1 건 ] 으로보고되었다. 이중중대한약물유해반응은무력감 0.03% (1/3,139 명 ) [1 건 ] 으로보고되었으며, 예상하지못한약물유해반응은 0.06% (2/3,139 명 ) [2 건 ] 으로식도염, 다한증각 0.03% (1/3,139 명 ) [1 건 ] 으로보고되었다. 9) 시판후보고된이상반응이약시판후다음과같은이상반응이보고되었다. 이이상반응은불특정다수에서자발적으로보고되었기때문에발생빈도또는이약과의상관관계는판정하기어렵다. - 피부및피하조직 : 가려움증, 발진, 두드러기, 드물게스티븐스존슨증후군 / 독성표피괴사용해 - 면역계 : 아나필락시스반응을포함하는과민반응 3. 일반적주의 1) 용량의존적 CYP3A4 저해제인이약과 CYP3A4 에의해대사되는화학요법제를비롯한기타의약품과병용투여시주의하여야한다. 이약 125mg/80mg 요법은 CYP3A4 를중등도로저해함으로써이런병용약물들의혈중농도가상승할수있다. 이약 40mg 단독투여에의한 CYP3A4 의약한억제효과는 CYP3A4 에의해일차적으로대사되는병용약물의혈장농도에임상적으로유의한정도까지영향을미치지않을것으로보인다. 이약을다른 CYP3A4 저해제와병용투여시이약의혈장농도가상승할것이다. 이약을 CYP3A4 활성을유도하는다른약물과병용투여시, 이약의혈장농도가감소되어활성이저하될것이다 (4. 상호작용참조 ). 2) CYP3A4 에의해대사되는것으로알려진화학요법제는 docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbine, vinblastine 및 vincristine 등이다. 임상시험에서이약 (125mg/80mg) 은 etoposide, vinorelbine 또는 paclitaxel 과병용투여하였으나, 약물상호작용을고려하여이약물들의용량을조절하지는않았다. 3) CYP3A4 에의해대사되는것으로알려진 docetaxel 또는 vinorelbine 을투여받는 9/15 페이지
환자를대상으로한별도의약동학시험에서, 이약 (125mg/80mg) 과병용투여시임상적으로유의한영향을주지않았다. 4) 임상시험에서 vinblastine, vincristine 또는 ifosfamide 와같은 CYP3A4 기질을투여받은환자는소수에그쳤으므로, 이런약물을투여하거나임상시험에사용되지않은약물이나기타 CYP3A4 기질인약물을투여할때에는특히주의하여모니터링하여야한다 (4. 상호작용참조 ). 5) 구역과구토를예방하기위해이약을장기적으로투여하는것은권장하지않는다. 임상자료가충분하지않으며장기투여중에약물상호작용양상이달라질수있기때문이다. 6) 이약과 warfarin 을병용투여할때 prothrombin time 의 INR (International Normalized Ratio) 이임상적으로유의하게감소할수있다. 장기적으로 warfarin 을투여하는환자에게는매화학요법주기마다이약을 3 일처방한후 2 주간격 (7 일에서 10 일경 ) 으로 INR 을주의깊게모니터링해야한다 (4. 상호작용참조 ). 7) 이약과병용할때, 이약투여중및마지막용량투여후 28 일동안호르몬성피임제의효과가감소될수있다. 이약투여중및이약마지막용량투여후 1 개월동안다른피임방법을사용하여야한다 (4. 상호작용참조 ). 8) 중증의간장애환자 (Child Pugh>9) 에대한임상또는약동학자료는없으므로이러한환자에게이약을투여할때에는주의하여야한다 ( 용법 용량참조 ). 4. 상호작용 이약은 CYP3A4 의기질이며, 약한 - 중등도의 ( 용량의존적인 ) 저해제이며유도제이다. 이약은 또한 CYP2C9 의유도제이다. (1) 이약에의한상호작용 CYP3A4 의기질 : 이약 40mg 단회투여에의한 CYP3A4 의약한억제효과는 CYP3A4 를 통해일차적으로대사되는병용약물의혈장농도에임상적으로유의한정도까지영향을 미치지않을것으로보인다. 하지만이약을고용량복용하거나반복해서복용하면임상적으로 중요한영향을미칠수있다. 이약은중등도의 CYP3A4 저해제이므로, 이약 125mg/80mg 과병용투여시, CYP3A4 로 대사되는약물의혈중농도를증가시킬수있다 (1. 다음환자에는투여하지말것참조 ). 1) 5-HT 3 길항제 : 약물상호작용임상시험에서이약은 ondansetron, granisetron 또는 hydrodolasetron (dolasetron 의활성대사체 ) 의약동학에임상적으로유의한영향을주지 않았다. 2) Corticosteroids: 1 Dexamethasone: 제 1 일에이약 125mg 과경구용 dexamethasone 20mg 을 병용투여하고, 제 2 일에서 5 일까지이약 80mg/day 과경구용 dexamethasone 8mg 을병용투여하였을때, 이약은제 1 일과 5 일에 dexamethasone 의 AUC 를 2.2 배증가시켰다. 이약 (125mg/80mg 요법 ) 과병용투여시에는경구 dexamethasone 투여량은대략 50% 감소시켜야한다. 항암화학요법으로인한구역과구토에대한 10/15 페이지
임상시험에서는 50% 감소한용량을투여하였다 ( 용법용량참조 ). 이약 (40mg) 단회용량을경구용 dexamethasone 20mg 과병용투여했을때 dexamethasone 의 AUC 가 1.45 배증가했다. 따라서용량조절이필요하지않다. 2 Methylprednisolone: 제 1 일에이약 125mg 과 IV 용 methylprednisolone 125mg 을병용투여하고, 제 2 일과 3 일에이약 80mg/day 과경구용 methylprednisolone 40mg 을병용투여하였을때, 이약은 methylprednisolone 의 AUC 를제 1 일에는 1.34 배, 제 3 일에는 2.5 배증가시켰다. 단독투여시와유사한효과를얻기위해서는이약 (125mg/80mg) 과병용투여시 IV methylprednisolone 는약 25%, 경구제는대략 50% 감소시켜야한다. 비록이약 40mg 단회용량과 methylprednisolone 을병용투여한연구가수행되지않았지만, 이약 (40mg) 단회용량은 CYP3A4 의약한저지활성을유도하고 (midazolam 상호작용연구에근거한다 ), methylprednisolone 의혈장농도를임상적으로유의한정도까지바꿀것으로기대되지않는다. 따라서용량조절이필요하지않다. 3) 화학요법제 : 3. 일반적주의참조. 1 Docetaxel: 약동학시험에서, 이약 (125mg/80mg 요법 ) 은 docetaxel 의약동학에영향을주지않았다. 2 Vinorelbine: 약동학시험에서, 이약 (125mg/80mg 요법 ) 은 vinorelbine 의약동학에임상적으로유의한정도까지영향을주지않았다. 3 기타화학요법제 : 이약은 CYP3A4 에의해주로대사되는기타화학요법제를투여받는환자들에게투여시주의하여야한다 (3. 일반적주의참조 ). 이약과 ifosfamide 병용투여후, ifosfamide 의잠재적이상반응인신경독성이시판후이상반응으로보고되었다. 4) CYP2C9 기질 (Warfarin, Tolbutamide): 이약은 CYP2C9 로대사되는것으로알려진 S(-) warfarin 과 tolbutamide 의대사를유도하는것으로밝혀졌다. 이약과 phenytoin 등 CYP2C9 로대사되는다른약물들과병용투여시이런약물들의혈중농도를감소시킬수있다. 1 Warfarin: 장기투여처방을한건강한자원자에게제 1 일에이약 125mg, 제 2 일과 3 일에이약 80mg/day 을투여하였다. 제 3 일에 R(+) 또는 S(-) warfarin 의혈중 AUC 에영향을주지는않았으나, 이약투여종료후 5 일에 S(-) warfarin 의최저혈중농도값이 34% 감소하였고, prothrombin time 은 14% 감소하였다. 장기적으로 warfarin 을투여하는환자에게는매화학요법주기마다이약을 3 일처방한후 2 주간격 (7 일에서 10 일경 ) 으로 INR 을주의깊게모니터링해야한다. 2 Tolbutamide: 이약을제 1 일에 125mg, 제 2 일과 3 일에 80mg/day 을투여하고, 이약 3 일처방을복용하기전과 4 일, 8 일 15 일에 tolbutamide 500mg 을단회경구투여하였을때, 이약은 tolbutamide 의 AUC 를제 4 일에 23%, 8 일에는 28%, 15 일에는 15% 감소시켰다. 이약을제 1 일에 40 mg 단회경구투여하고, 이약을복용하기전과 2 일, 4 일, 8 일, 15 일에 tolbutamide 500 mg 을단회경구투여하였을때, 이약은 tolbutamide 의 11/15 페이지
AUC 를제 2 일에 8%, 4 일에는 16%, 8 일에는 15%, 15 일에는 10% 감소시켰다. 5) 경구용피임제 : 경구용피임제 (ethinyl estradiol 35 μg + norethindrone 1mg) 와이약 100mg 을 1 일 1 회 14 일간투여하였을때, ethinyl estradiol 의 AUC 가 43%, norethindrone 의 AUC 가 8% 감소하였다. 다른시험에서경구용피임제 (ethinyl estradiol + norethindrone) 의 1 일용량을제 1 일부터 21 일까지투여하고이약 3 일처방 ( 이약 125mg 을제 8 일에, 80mg 을제 9 일과 10 일에, ondansetron 32mg IV 와 dexamethasone 12mg 경구제를제 8 일, 제 9 일에서 11 일까지 dexamethasone 8mg/day 을함께투여 ) 을함께투여하였다. 이결과, 제 10 일에 ethinyl estradiol 의 AUC 가 19% 감소하였고제 9 일에서 21 일동안 ethinyl estradiol 의 trough 농도가최대 64% 감소하였다. 이약은제 10 일에 norethindrone 의 AUC 에영향을주지는않았으나, 제 9 일에서 21 일동안 norethindrone 의 trough 농도가최대 60% 감소하였다. 다른연구에서, ethinyl estradiol 과 norgestimate (norelgestromin 으로전환됨 ) 을함유한경구용피임제를제 1 일부터 21 일까지투여하고이약 40 mg 을제 8 일에투여하였을때, ethinyl estradiol 의 AUC 는제 8 일에 4%, 12 일에 29% 감소하였고, norelgestromin 의 AUC 는제 8 일에 18%, 12 일에 10% 증가하였다. 또한제 8 일에이약 40mg 을병용시제 8 일부터 21 일까지경구용피임제의 ethinyl estradiol 과 norelgestromin 의 trough 농도는경구용피임제단독투여시의 trough 농도에비해낮게나타났다. 이약과병용할때, 이약투여중및마지막용량투여후 28 일동안호르몬성피임제 ( 경구용피임제, 패치제, 이식제및특정자궁내피임기구를포함한다 ) 의효과가감소될수있다. 이약투여중및마지막용량투여후 1 개월동안다른피임방법을사용하여야한다. 6) Midazolam: 제 1 일에이약 125 mg 과경구용 midazolam 2 mg 을병용투여하고, 제 2 일에서 5 일까지이약 80 mg/day 과경구용 midazolam 2 mg 을병용투여하였을때, 이약은 midazolam 의 AUC 를제 1 일에 2.3 배, 5 일에 3.3 배증가시켰다. 이약 (125mg/80mg 요법 ) 과 CYP3A4 로대사되는 midazolam 이나기타 benzodiazepine 류 (alprazolam, triazolam) 를병용투여할때는혈중농도가상승됨으로써나타나는영향을고려하여야한다. 이약 40mg 과경구용 midazolam 2mg 을단회병용투여하고, 이약 40mg 을단회투여시제 1 일에 midazolam 의 AUC 를 1.2 배상승시켰다. 이효과는임상적으로유의하지않은것으로생각되었다. Midazolam 을정맥투여한다른임상시험에서는제 1 일에이약 125 mg, 제 2 일에서 3 일까지이약 80 mg/day 을투여하고, 이약 3 일처방투여전과 4 일, 8 일, 15 일에 midazolam IV 2 mg 을투여하였다. 이약은 midazolam 의 AUC 를 4 일에 25% 증가시켰고 8 일에는 19% 감소시켰으나, 임상적으로유의하지않은것으로생각되었다. 15 일째에측정한 midazolam 의 AUC 는기저치와유사하였다. 이약과 midazolam 을정맥투여한추가임상시험이완료되었다. 이약 125 mg 를경구투여하고 1 시간후 midazolam 2 mg 을정맥투여하였다. Midazolam 의혈중 AUC 는 1.5 배상승하였다. 항암화학요법에의해유발된구역과구토치료에이약 ( 제 1 일에이약 125 mg 을투여하고, 제 2, 3 일에 80 mg 을투여한다 ) 과 midazolam 을병용투여할때임상적 12/15 페이지
상황 ( 예 : 고령환자 ) 과가능한모니터링정도에따라정맥투여하는 midazolam 의용량조절이필요할수있다. (2) 다른약물에의한상호작용이약은 CYP3A4 의기질이므로, CYP3A4 의작용을저해하는약물은이약의혈중농도를상승시킬수있다. 중등도의저해제 ( 예, diltiazem) 를병용투여할때에도이약의혈중농도를 2 배상승시켰기때문에, 강력한 CYP3A4 저해제 ( 예, ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir, nelfinavir) 를병용투여할때는주의하여야한다. CYP3A4 의강력한유도제 ( 예, rifampin, carbamazepine, phenytoin) 와병용투여할때, 이약의혈중농도가감소하여효과가감소할수있다. 1) Ketoconazole: Ketoconazole 10 일처방중제 5 일에이약 125 mg 을단회투여하였을때, 이약의 AUC 가약 5 배증가하였고평균최종반감기가약 3 배증가하였다. 이약과강력한 CYP3A4 저해제를병용투여할때에는주의하여야한다. 2) Rifampin: Rifampin 600 mg/day 14 일처방중제 9 일에이약 375mg 을단회투여하였을때, 이약의 AUC 가약 11 배감소하였고평균최종반감기가약 3 배감소하였다. 이약과 CYP3A4 유도제와병용투여하면이약의혈중농도가감소하고효과가감소될수있다. (3) 기타상호작용 : Digoxin 과의약물상호작용시험의결과로판단할때이약은 P-glycoprotein transporter 의기질약물과는상호작용이없다. 1) Diltiazem: 경증내지중등도의고혈압환자에게 5 일간이약 230 mg 을 1 일 1 회투여하고 diltiazem 120 mg 을 1 일 3 회병용투여하였을때, 이약의 AUC 가 2 배증가하였고 diltiazem AUC 가 1.7 배증가하였다. 이러한약동학적변화는 diltiazem 단독투여하였을때보다심전도, 심박수또는혈압에임상적으로유의한변화를주지않았다. 2) Paroxetine: 이약 85 mg 또는 170 mg 과 paroxetine 20 mg 을 1 일 1 회병용투여하였을때, 두약물모두의 AUC 가약 25% 감소하였고 C max 는약 20% 감소하였다. 5. 임부, 수유부, 소아, 고령자에대한투여 1) 임부 : 이약을랫트에 1000 mg/kg 1 일 2 회경구투여 ( 혈장 AUC0-24hr=31.3mcg hr/ml, 인체권장용량의약 1.6 배 ) 하고, 토끼에 25 mg/kg/day 경구투여 ( 혈장 AUC0-24hr=26.9 mcg hr/ml, 인체권장용량의약 1.4 배 ) 한최기형성시험에서이약에의한생식능이나태자에영향은관찰되지않았다. 그러나, 임부를대상으로한임상시험은실시하지않았으므로명백히그필요성이인정될경우에만투여하여야한다. 2) 수유부 : 이약은랫트의유즙으로분비된다. 이약이인체의유즙에도분비되는지는명확하지않다. 대부분의약물이유즙으로분비되고영아에중대한이상반응이나타날수있으며, 설치류발암성시험에서발암가능성이나타났으므로수유부에이약을투여할필요가있을때에는이약복용중에는수유를중단하여야한다. 3) 소아 : 소아에대한이약의안전성과유효성은확립되지않았다. 4) 고령자 : 2 건의항암화학요법에의한구역과구토에대한대조임상시험에서이약을 13/15 페이지
투여받은전체환자 (N=544) 중 65 세이상인환자는 31% 였고 75 세이상인환자는 5% 였다. 수술후구역과구토에대한대조임상시험에서이약을투여받은전체환자 (N=1120) 중 65 세이상인환자는 7% 였고, 75 세이상인환자는 2% 였다. 이환자군과젊은환자군사이에안전성이나유효성에차이가없었으나노인에게서감수성이증가할수있음을배제할수는없다. 고령자에게용량을조절할필요는없다. 6. 과량투여 1) 이약과량투여시치료법에대한구체적인정보는없다. 건강한자원자에게이약 600 mg 까지투여하였을때전반적으로내약성이우수하였다. 이약은 CINV 가아닌환자에게최장 42 일간 375 mg 을 1 일 1 회투여하였을때전반적으로내약성이우수하였다. 33 명의암환자에게제 1 일에이약 375 mg 을단회투여하고 2 일에서 5 일까지 250 mg 을 1 일 1 회투여하였을때전반적으로내약성이우수하였다. 2) 이약 1440 mg 을복용한한환자에게서졸음과두통이보고되었다. 3) 과량투여시에는이약의복용을중단하며일반적인보조치료를병행하면서모니터링해야한다. 이약은항구토작용이있으므로약물을사용한구토는효과가없을수도있다. 4) 이약은혈액투석으로제거되지않는다. 7. 기타 : 발암성, 변이원성, 생식독성 1) Sprague-Dawley 랫트, CD-1 마우스로 2 년간발암성연구를하였다. 랫트를사용한발암성시험에서, 이약경구투여량으로 0.05 에서 1000 mg/kg 범위의용량을 1 일 2 회투여하였다. 시험에사용한최대용량은인체의 125 mg/day 권장용량노출량 ( 혈장 AUC0-24hr=19.6mcg hr/ml) 의 0.7 내지 1.6 배노출량이었다. 수컷랫트에이약 5 에서 1000 mg/kg 1 일 2 회투여하였을때, 갑상선여포세포선종과암이유발되었다. 암컷랫트에이약 5 에서 1000 mg/kg 을 1 일 2 회투여하였을때, 간세포선종의발현율이증가하였고, 125 에서 1000 mg/kg 을 1 일 2 회투여하였을때는간세포종양과갑상선여포세포선종의발현율이증가하였다. 마우스를사용한발암성시험에서, 이약경구투여량 2.5 에서 2000 mg/kg 범위의용량을투여하였다. 시험에사용한최대용량은인체권장용량의 2.8 내지 3.6 배노출량이었다. 수컷마우스에이약을 125 및 500 mg/kg/day 투여하였을때피부섬유육종을유발하였다. 2) 이약은 Ames 시험, 인체림프구아세포 (TK6) 의변이원성시험, 랫트간세포 DNA 손상시험, CHO 세포염색체이상시험및마우스소핵시험에서유전독성이없었다. 3) 이약은수컷및암컷랫트에최대 1000 mg/kg 1 일 2 회까지투여하였을때 ( 수컷랫트에투여한양은인체권장용량이하, 암컷랫트에투여한양은인체권장용량의 1.6 배 ) 생식능에영향을주지않았다. 저장방법 14/15 페이지
기밀용기, 실온보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 331-2000 작성일자 : 2015 년 03 월 13 일 15/15 페이지