< 분류번호 : 232, 소화성궤양용제 > [ 허가사항변경지시 ( 안전성정보처리 ) ( 의약품안전평가과 - 호,... ) ] 라베프라졸나트륨단일제 ( 경구 ) ( R abeprazole Sodium) 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약, 이약의구성

< 분류번호 : 232, 소화성궤양용제 > [ 허가사항변경지시 ( 안전성정보처리 ) ( 의약품안전평가과 - 호,... ) ] 라베프라졸나트륨단일제 ( 경구 ) ( R abeprazole Sodium) 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약, 이약의구성성분또는벤즈이미다졸류에과민반응및그병력이있는환자 2) 페니실린계 항생제에 과민반응 환자 ( 헬리코박터필로리 박멸을 위해 아목시실린과 병용요법 시 ) 3) 마크로라이드계 항생제 과민반응 환자 ( 헬리코박터필로리 박멸을 위해 클래리트로마이신과 병용시에한함. ) 4) 테르페나딘, 시사프리드, 피모지드, 아스테미졸을 투여 받고 있는 환자 ( 헬리코박터필로리 박멸을위해클래리트로마이신과병용시에한함 ) ( 상호작용항참조 ) 5) 아타자나비르를투여중인환자 6) 임부및수유부 7) 릴피비린을투여중인환자 ( 상호작용항참조 ) 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 간장애환자 2) 고령자 ( 고령자에대한투여항참조 ) 3) 약물과민반응의병력이있는환자 3. 이상반응 1) 과민반응 : 때때로 발진, 두드러기, 가려움 등이 나타날 수 있으므로 이런 증상이나타난 경우에는투여를중지한다. 2) 혈액계 : 때때로 적혈구감소, 백혈구감소, 백혈구증가, 호산구증가, 호중구증가, 림프구감소, 빈혈, 반상출혈, 림프절병증, 저색소빈혈, 범혈구 감소, 무과립구증, 혈소판감소, 용혈성 빈혈등 이 나타날수 있으므로투여중에는 정기적으로혈액학적 검사를하는 것이바람직하다. 또이 상이나타난경우에는투여를중지하는등적절한조치를한다. 3) 간장 : 때때로 AL T, AST, AL P, γ- GT P, L DH, 총빌리루빈의상승등이나타날수있으므 로 투여 중에는 정기적으로 혈액생화학적검사를 하는 것이 바람직하다. 전격성간염, 간기능장 애, 황달이나타날수있다. 이상이나타난경우에는투여를중지하는등적절한조치를한다. 4) 심혈관계 : 고혈압, 심근경색, 심전도이상, 편두통, 실신, 협심증, 각차단, 심계항진, 동서맥, 빈맥, 드물게 서맥, 폐색전증, 심실상성 빈맥, 혈전정맥염, 혈관확장, QT C 연장, 심실 빈맥이 나타날수있다. 5) 소화기계 : 설사, 때때로 변비, 복통, 복부팽만감, 소화불량, 트림, 구역, 직장출혈, 혈변, 거 - 1 -

식증, 담석증, 구강궤양, 삼킴곤란, 잇몸염, 쓸개염, 식욕항진, 비정상적 대변, 대장염, 식도염, 설염, 췌장염, 직장염드물게 구갈, 구토, 하복부통, 위체, 위염, 구내염, 미각이상, 출혈성설사, 담관염, 십이지장염, 위장 출혈, 간성뇌증, 간염, 간암, 간지방축적, 침샘확장, 갈증이 나타날수 있다. 6) 정신신경계 : 두통, 불면, 불안, 현기증, 경련, 비정상적인 꿈, 성욕저하, 신경병, 감각이상, 떨림, 때때로무력증, 신경과민, 졸음, 또드물게 현훈, 우울 등이나타날 수있다. 드물게초조, 기억상실증, 혼돈, 추체외로증후군, 순환혈류량 과다가나타날 수 있다. 또, 간경변환자 1례에서 상하지 탈력, 지각둔마 ( 知覺鈍麻 ), 악력저하, 언어혼란, 휘청거림, 외국에서 간성혼수의 기왕력 을가진간경변환자 1례에서착란, 방향감각장애, 기면 ( 嗜眠 ) 의보고가있다. 7) 호흡기계 : 기침, 인두염, 비염, 호흡곤란, 천식, 코피, 후두염, 딸꾹질, 과다호흡, 때때로기 관지염, 부비동염이 나타날 수 있다. 드물게 무호흡, 호흡저하가 나타날 수 있다. 간질폐렴이 나타날수 있으므로발열, 기침, 호흡곤란, 폐음 이상등이확인된 경우에는이 약의투여를중 지하고신속하게흉부 X 선검사등을실시하고적절한처치를한다. 8) 근골격계 : 근육통, 요통, 관절염, 다리경련, 뼈통증, 관절증, 윤활낭염, 과다근육긴장증, 신 경통, 드물게단일수축이나타날수있다. 9) 피부 및 부속기계 : 발진, 가려움, 발한, 두드러기, 탈모증, 드물게피부건조, 대상포진, 건 선, 피부색 변화, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 피부점막안증후군 ( 스티븐스 - 존슨증후군 ), 다형 홍반이나타날수있다. 10 ) 특수감각 : 백내장, 약시, 녹내장, 안구건조, 비정상적 시야, 이명, 중이염, 드물게각막혼 탁, 흐려보임, 겹보임, 난청, 눈의통증, 망막변성, 사시가나타날수있다. 11 ) 비뇨기계 : 단백뇨, 방광염, 빈뇨, 월경곤란, 배뇨곤란, 신결석, 자궁출혈, 다뇨증, 드물게 유방확장, 혈뇨, 발기부전, 질분비물, 월경과다, 고환염, 요실금, 간질신장염이나타날수있다, 12 ) 기타 : 때때로부종 및 총콜레스테롤, 중성지방, B UN, 혈중 갑상샘 자극 호르몬의상승, 흉통, 오한, 발열, 요로감염, 홍반, 또 드물게 권태감, 체중증가, 시각이상, 식욕부진, 경부경직, 광과민성 반응, 숙취효과, 체중감소, 통풍이 나타날 수 있다. 다른 프로톤펌프억제제 ( proton pum p inhibi tor) 계열약물 ( 오메프라졸, 란소프라졸 ) 에서 드물게 아나필락시스반응, 쇼크를 일으 켰다는보고가있으므로이상이나타난경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 13 ) 시판후외국에서보고된이상반응 간 효소수치의 상승이 보고되었으며, 드물게 간염, 황달이보고되었다. 간경변 환자에서간 성뇌증이 드물게 보고되었다. 급사, 혼수, 고암모니아혈증, 횡문근융해, 방향감각장애, 섬망, 아 나필락시스, 혈관부종이 보고되었다. 또한, 드물게 저마그네슘혈증, 혈소판감소, 호중구감소, 백 혈구감소, 무과립구증, 용혈성빈혈, 범혈구감소증, 수포성 혹은 두드러기성 피부 발진 및 전신 적인 알레르기 반응 ( 저혈압, 호흡곤란, 안면부종 등 ), 근육통, 관절통이 보고되었다. 매우 드물 게 간질 신장염, 여성형유방증, 간질폐렴, 갑상샘자극호르몬 상승, 다형홍반, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) 및 피부점막안증후군 ( 스티븐스 - 존슨 증후군 ) 이 보고되었다. 와르파린과 병용시 I NR 과프로트롬빈시간증가가보고되었다. 뼈골절이보고되었다. 실험실적 검사에서 라베프라졸치료와 관련이 있는 다른 뚜렷한 비정상적인 검사결과는보 고되지않았다. 클로스트리듐디피실레성설사가나타날수있다 ( 빈도불명 ). - 2 -

14 ) 국내시판후조사결과 국내에서 재심사를 위하여 6 년 동안 5 3,1 0 9명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과이상반 응의발현증례율은인과관계와상관없이 0.4 7 %( 25 0 례 /53,1 09 례 ) 로보고되었다. ( 1 ) 소화기계 : 구역, 변비, 복통, 설사, 소화불량, 복부팽만, 트림, 구갈, 구취, 설염, 구강건조, 구토, 미각이상, 위염, 간기능이상, AL T 상승, AST 상승 ( 2 ) 전신 및 대사이상 : 가슴답답함, 알레르기반응, 발열, 부종, 고중성지방혈증, 고콜레스테 롤혈증, 체중감소 ( 3 ) 신경계 : 두통, 어지럼, 착란, 무력증, 손발저림, 불안, 불면, 졸음 ( 4 ) 피부및부속기관 : 두드러기, 발진, 가려움증, 얼굴부종, 홍조 ( 5 ) 근골격계 : 관절통, 근육통 ( 6 ) 호흡기계 : 기침, 호흡곤란 ( 7 ) 기타 : 두근거림, 안압상승, 시각이상, 요로감염 4. 일반적주의 1) 이 약으로 인해 악성종양의 증상이 완화되거나 진단이 지연될 수 있으므로 악성 종양이 의심되는 경고증상 ( 의도하지 않은현저한 체중감소, 재발성 구토, 삼킴곤란, 토혈, 흑색변등 ) 이있으면서위궤양이있거나의심되는경우악성이아님을확인하고투여해야한다. 2) 치료시 경과를 충분히 관찰하고 증상에 따라 이 약을 최소용량 및 적절한 치료기간으로 투여하여야 한다. 이 약으로 장기간치료할 경우 ( 특히 1년 이상 ) 환자는정기적으로 검사를받 아야한다. 3) 신장애환자에게 용량조절이 필요치않다. 이 약의투여 중에는혈액상과 간기능에주의하 고 정기적으로혈액학적 검사 및혈액생화학적 검사를하는 것이바람직하다. 또한 이상이인정 된경우에는투여를중지하는등적절한처치를한다. 4) 위궤양, 십이지장궤양, 문합부궤양에 대해서는 장기적인 사용경험은 충분하지 않으므로 유 지요법에는사용하지않는것이바람직하다. 5) 관찰연구에서 프로톤펌프억제제 치료가고관절, 손목 및 척추의 골다공증과 연관된골절의 위험성 증가와 관련이 있을 가능성이 있다고 보고되었다. 골절의 위험은 권장용량을 상회하는 고용량을투여한환자와 1년이상의장기사용환자에서증가되었다. 6) 3 개월 이상 프로톤펌프억제제 치료를 받은 환자들에게서 저마그네슘혈증이 드물게 보고되 었으며, 1 년이상 치료를 받은 경우에 가장많이 나타났다. 대부분의 환자들에게 저마그네슘혈 증의 치료로서 마그네슘보충 및 프로톤펌프억제제 투여 중단이 필요하다. 장기간 치료가 필요 하거나 디곡신 또는 저마그네슘혈증을 유발하는 약물 ( 예, 이뇨제 ) 을 병용투여하는 환자들은 치 료 시작을 포함한 주기적 마그네슘 수치 모니터링이 필요하다. 중대한 이상반응은 강직, 부정 맥, 발작을포함한다. 7) 프로톤펌프억제제로 인해 위내 산도가 감소하면 위장관에 보통 존재하는 세균의 수가 증 가한다. 이 약으로 치료할 때 살모넬라, 캄필로박터, 클로스트리듐 디피실레와 같은세균에 의 한 위장관의감염 위험이 약간증가할수 있다. 이것은 클로스트리디움디피실레균성 설사위험 성 증가와 연관이있으며 특히 입원환자에서 이러한위험성이 증가되었다는 여러 관찰연구결 - 3 -

과가보고되었다. 이러한진단은설사증세가개선되지않았을때고려되어야한다. 클로스트리디움디피실레균성설사는거의모든항균제사용중보고되고있다. 8) 약리학적특성과발생한이상반응을근거로하면, 이약은운전능이나기계조작능력등에영향을주지않을것으로예상된다. 그러나졸음으로민첩성이떨어질수있으므로, 운전이나복잡한기계작동은피하도록한다. 9) 메토트렉세이트 : 프로톤펌프억제제와메토트렉세이트 ( 주로고용량을사용하는경우, 메토트렉세이트의사용상의주의사항참조 ) 를병용하는경우메토트렉세이트그리고 / 또는그대사체의혈청농도가상승및지속되어메토트렉세이트의독성이나타날수있다는문헌보고가있었다. 고용량의메토트렉세이트를사용하는경우, 프로톤펌프억제제의일시적인투여중단을고려할수있다 ( 상호작용항참조 ). 10 ) 헬리코박터필로리박멸을위한항생제병용요법으로이약과같이투여하는항균제의사용설명서를참조해야한다. 1 1) 이약의장기투여로인해저염산증또는무위산증에의해비타민 B 1 2 ( 시아노코발라민 ) 흡수장애가나타날가능성이있다. 5. 상호작용 1) 다른프로톤펌프억제제계열약물과마찬가지로, 이약은간대사계인 C Y P- 4 5 0계를통해대사된다. 건강한성인을대상으로실시한시험에서이약은아목시실린또는 C Y P- 4 5 0계에의해대사되는와르파린, 페니토인, 테오필린, 디아제팜등과같은약물과임상적으로유의한상호작용을나타내지않았다 ( 다른 PPI 계열약물인오메프라졸의경우에는페니토인의대사, 배설을지연시켰다는보고가있다. ). 이약을포함한프로톤펌프억제제와와르파린을병용투여한환자들에게서 I NR과프로트롬빈시간이증가하였다는보고가있었다. I NR과프로트롬빈시간의증가는비정상적출혈과심지어사망까지초래할수있다. 2) 인체간마이크로솜과의 in v itro 시험에서이약은 C Y P- 4 5 0( C Y P2 C 19 와 C Y P3 A 4 ) 계효소에의해대사되었다. 이러한시험에서인체내라베프라졸의혈중농도는 C Y P3 A 4를저해하거나유도하지않았다. 인체간마이크로솜과의 in v itro 시험에서이약은시클로스포린의대사를저해하였으며, 이때 I C 5 0은 6 2 μm이었으며, 이농도는건강한자원자가 2 0 m g씩 1 4일간복용한후측정되는최고혈중농도의 5 0배이상의농도이다. 이러한저해의정도는같은농도의오메프라졸과유사하다. 3) 아타자나비르 - 건강한자원자에아타자나비르 3 00 m g/ 리토나비르 1 00 m g과오메프라졸 ( 4 0 m g 1 일 1 회 ) 또는아타자나비르 40 0 m g과란소프라졸 ( 6 0 m g 1 일 1회 ) 의병용투여시아타자나비르노출도가실질적으로감소하였다. 아타자나비르흡수는 ph 의존적이다. 이약과의병용투여는연구되지않았으나기타프로톤펌프억제제에서와유사한결과가예상된다. 따라서이약을포함한프로톤펌프억제제를아타자나비르와동시에투여하여서는안된다. 4) 이약은위산분비를뛰어나게또한장기간지속적으로저해한다. 위산농도에따라흡수에차이가있는약물과는상호작용이있을수있다. 이약과병용투여시정상인에서케토코나졸의혈중농도는약 30 % 감소, 디곡신의최저혈중농도는 22 % 가증가하였다. 또한이약과이트라 - 4 -

코나졸, 게피티닙을 병용투여시 이들 약물의 혈중 농도가 저하될 우려가 있다. 따라서 이러한 약물과 이 약을 병용투여하여 용량조절이 필요할 경우, 환자별로 모니터링하여 결정하도록 한 다. 5) 임상시험에서 제산제와 이 약 병용시 제산제와의 상호작용을 확인하기 위해 실시된 시험 에서 액제형 제산제와 상호작용이 관찰되지 않았다. 수산화알루미늄겔, 수산화마그네슘 함유 제산제와 이약을 동시에병용 투여한경우와 제산제 투여 1 시간 후에 복용한경우 평균혈 중농도곡선하면적이각각 8 %, 6 % 저하되었다는보고가있다. 6) 저지방 식이를 섭취한 일본의 임상시험에서 음식과도 임상적으로 상관성 있는상호작용이 없었다. 고지방식이와함께 이약을 투여시이 약의흡수가 4 시간이상까지 지연될수있지만 흡수정도 ( AUC ) 와최고혈중농도는변화없다. 7) 항생제와의병용 치료 : 1 6명의 건강한자원자에게 이약 20 m g과 아목시실린 1,0 00 m g, 클래리트로마이신 50 0 m g을 단독 혹은 병용 투여하고 교차 시험을 시행하였다. 클래리트로마 이신과 아목시실린의 AUC 와 최고 혈중농도는 단독요법과 유사하였다. 라베프라졸의 AUC 와 최고혈중농도는 각각 1 1 %, 34 % 증가하였으며 14 - 히드록시클래리트로마이신 ( 클래리트로마이 신의활성 대사체 ) 의 AUC 와최고혈중농도는단독투여시의 값에비해각각 42 %, 46 % 증가 되었다. 이 라베프라졸과 1 4 - 히드록시클래리트로마이신노출의 증가는 임상적으로 유의하지 않 은것으로보인다. 8) 이상반응사례보고, 집단약동학연구 ( population pharm ac okinetic s tudies) 및후향적연구 등에서 메토트렉세이트 ( 주로 고용량을 사용하는 경우, 메토트렉세이트의 사용상의 주의사항 참 조 ) 와 프로톤펌프 억제제를 병용하는 경우 메토트렉세이트 그리고 / 또는 그 대사체인 히드록시 메토트렉세이트의 혈청 농도가 상승 및 유지되어 메토트렉세이트의 독성이 나타날 수 있다고 보고되었다. 그러나 고용량의 메토트렉세이트와 프로톤펌프억제제에 대한 정식 약물상호작용연 구는수행되지않았다.( 일반적주의항참조 ) 9) 헬리코박터필로리 박멸을 위한 항생제병용요법 : 클래리트로마이신 및 / 또는 에리트로마이 신을 피모지드와 병용투여시 심부정맥 ( QT 연장, 심실성 빈맥, 심실세동, T ors ades de pointes 포함 ) 이 나타나고 이는 클래리트로마이신 및 에리트로마이신에의해 이들 약물의 간대사가 방 해를받기때문인것으로외국의시판후조사결과보고되었으며치명적인사례도보고되었다. 10 ) 이 약과릴피비린의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가감소할 수 있으므로 ( 위장 ph 증가 ) 병용투여해서는안된다. 이는릴피비린의치료효과를저하시킬수있다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 사람의임신에서이약의안전성에대한데이터는없다. 이약은임신중에금기이다 ( 동물실험에서임신랫트의기관형성기에경구투여시 ( 4 0 0 m g/kg/day ) 태자의골화지연, 분만시착상수, 생존자수와분만율의감소, 출생자의체중증가량저하와 open- field test에서시행횟수와구획이행수의감소가관찰되었으며, 분만전 후에정맥투여시 ( 3 0 m g/kg/day ) 출생자의지속적인체중저하가관찰되었다. 임신토끼의기관형성기에정맥투여시 ( 3 0 m g/kg/day ) 태자의체중저하, 골화지연이관찰되었다.). 2) 이약이사람의모유로이행되는지는알려져있지않다. 수유부에서어떠한연구도행해지 - 5 -

지않았다. 따라서이약을수유중에사용해서는안된다 ( 동물실험에서유즙중으로분비되는 것이보고되었고, 랫트의분만전 후에정맥투여 ( 3 0 m g/kg/day ) 출생자의체중저하가관찰되 었다.). 7. 고령자에대한투여이약은주로간장에서대사되지만고령자는간기능이저하되어있는경우가많고이상반응이나타날수있으므로소화기증상등의이상반응 ( 이상반응항참조 ) 이나타난경우에는휴약하는등신중히투여한다. 8. 소아에대한투여 소아에대한안전성은확립되어있지않다 ( 사용경험이없다. ). 9. 임상검사치에의영향 간효소증가와관련되어드물게발생한경우를제외하고실험실시험결과수치에특별히비 정상적인결과는없었다. 1 0. 과량투여시의처치현재까지는고의로과량투여한경험은없다. 과량투여에대한경험이제한적이다. 확인된최고투여량은 60 m g 1일 2회혹은 1 60 m g 1일 1회를넘지않는다. 일반적으로영향은경미하며다른의학적처치없이가역적이다. 특별한해독제에대해알려진바없다. 라베프라졸나트륨은단백결합률이아주높아, 쉽게투석되지않는다. 과량투여한경우증상에따른치료를실시하고, 전체적인보조요법을실시하도록한다. 1 1. 적용상의주의 이약을씹거나부수어복용하지않도록하며, 정제를한번에삼켜복용한다. 1 2. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 1 3. 기타 1) 다른 프로톤펌프억제제 계열 ( 오메프라졸 ) 에 대해 외국에서 시력장애가 나타났다는 보고가 있다. 2) 다른 프로톤펌프억제제 계열 ( 오메프라졸, 란소프라졸 ) 에 대해 랫트 장기간 경구투여한 독 성시험에서 위에 카르티노이드가 발생했다는 보고가 있고 이 약에서는 E nteroc hromaffin- like 세포 ( E C L 세포 ) 의과형성이보고되었다. - 6 -

3) 동물실험 ( 랫트 경구투여 25 m g/kg이상 ) 에서갑상선중량 및 혈중티록신이 증가했다는보고 가있으므로사용시갑상선기능에주의할것. 4) 세균을이용한 in v itro 복귀돌연변이시험에서약한유전자변이유발물질로판명되었다. 5) 동물실험에서항원성을나타내는것으로보고되었다. 6) 동물실험 자료에서 라베프라졸나트륨의 L D 5 0는 단회경구 투여시 마우스에서 > 1,0 0 0 m g/kg, 랫트에서 > 1,3 00 m g/kg 이었다. 라베프라졸나트륨의치사량은 단회 경구투여시개 에서 > 2,0 0 0 m g/kg [ 사람권장용량 ( 예, 2 0 m g/day ) 의약 2, 50 0 5,0 00 배 ], 단회정맥투여시 마우스에서 > 2 00 m g/kg, 랫트에서 > 15 0 m g/kg 이었다. 마우스에서 1 00 m g/kg, 랫트에서 3 00 m g/kg, 개에서 2 5 m g/kg 씩의초회 경구용량투여후 피크혈장 농도는사람에서의피크 혈장농도 ( C m ax = 42 7 ng/m L ) 의 8 37 배이었다. - 7 -

라베프라졸나트륨단일제 ( 경구 ) 허가사항변경대비표 항목 기허가사항 변경사항 1. 다음환자에는 1) ~ 6 ) ( 생략 ) 1) ~ 6 ) ( 기허가사항과동일 ) 투여하지말것. < 신설 > 7) 릴피비린을투여중인환자 ( 상호작용항참조 ) 1) ~ 9 ) ( 생략 ) 1) ~ 9 ) ( 기허가사항과동일 ) < 신설 > 10 ) 이 약과 릴피비린의 병용 시 릴피비린의 혈장 5. 상호작용 농도가감소할 수있으므로 ( 위장 ph 증가 ) 병용투 여해서는 안된다. 이는 릴피비린의치료효과를 저하 시킬수있다. - 8 -