전문의약품, 오 남용우려의약품 비아그라 정 50 mg, 100 mg ( 실데나필시트르산염 ) [ 원료약품의분량 ] 50mg: 1 정 (309.750 mg) 중 실데나필시트르산염 ( 실데나필로서 50 mg) ( 별규 )...70.225 mg 100mg: 1 정 (619.500 mg) 중 실데나필시트르산염 ( 실데나필로서 100 mg) ( 별규 )...140.450 mg 첨가제 ( 타르색소 ): 청색 2 호기타첨가제 : 무수인산일수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이클리어 (YS-2-19114-A), 오파드라이파란색 (OY-LS-20921), 크로스카르멜로오스나트륨 [ 성상 ] 50 mg, 100mg: 약간둥근다이아몬드형의푸른색필름코팅정 [ 효능 효과 ] 1
발기부전의치료 [ 용법 용량 ] 실데나필로서, 1 일 1 회성행위약 1 시간전에권장용량 25-50 mg 을경구투여하며, 경우에 따라서는성행위 4 시간전에서 30 분전에투여하여도된다. 유효성과내약성에따라 용량을증감할수있다. 다음의환자는실데나필의혈장농도를상승시킬수있으므로초회용량을 25 mg 으로조절 하여야한다. - 65 세이상 (AUC 40% 증가 ) - 간부전 ( 간경화 : 80%) - 중증의신부전 ( 크레아티닌청소율이 30 ml/min 이하 : 100%) - CYP3A4 억제제 ( 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신 (182 %) 등, 사퀴나비르 (210 %)] 와병용하는경우혈중농도가높아지면효과및이상반응발현율을증가시킬 수있다. - 리토나비르를병용투여하는환자의경우 48 시간동안최대단일투여용량으로 25 mg 을 초과하지않도록한다. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 이약으로치료시작전이나치료중및치료후모든형태의질산염제제또는 NO 공여제 ( 니트로글리세린, 아질산아민, 이소소르비드질산염 ) 를복용하는경우혈압강하작용이증강되어과도하게혈압이떨어질수있으므로의사는이약을처방하기전에환자가질산염제제및 NO 공여제를투여하지않았는지충분히 2
확인하여야하며이약투여중및투여후질산염제제및 NO 공여제를투여하지 않도록주의시킨다. 2) 외국의경우시판후이상반응모니터링결과심혈관계이상반응으로인한사망 등의이상반응이보고되었으므로심혈관계장애유무를충분히확인하여야한다. 3) 심혈관계질환을가진환자들이성행위를할경우심장에대한위험의가능성이 증가하므로이약을포함한발기부전의치료제는심혈관계상태를고려하여 성행위가권장되지않는환자에게는사용하지않도록한다. 4) 이약은건강한지원자에서누운자세혈압의일시적인감소를초래하는전신혈관확장의특성 ( 평균최대감소 : 8.4/5.5 mmhg) 을가진다. 이는정상의환자에서는중요하지않을수있지만이약을투여하기전에의사 약사는심혈관계기초질환을가진환자가특히성행위를할경우이러한혈관확장효과에의해이상반응을보일가능성을세심히고려하여야한다. 5) 다음환자에대한이약의유효성이나안전성에대하여확립된임상자료는없다. 이 약을투여시주의해야한다 - 지난 6 개월이내생명을위협하는부정맥이있었던환자 - 심부전환자또는불안정성협심증을유발하는관상동맥질환자 - 저혈압환자 (90/50 미만 ) 또는고혈압환자 (170/100 초과 ) - 색소성망막염환자 6) 4 시간이상의지속된발기및지속발기증 (6 시간이상의통증을수반한발기 ) 이시판후에드물게보고되었다. 4 시간이상발기가지속될경우즉시의사의도움및진단을받아야한다. 지속발기증이곧바로치료되지않으면음경조직손상및발기력의영구상실을야기할수있다. 3
7) 좌심실유출폐색 ( 예 : 대동맥협착증및특발비후대동맥판하부협착증 ) 이있거나 혈압자동조절능력이심각하게손상된환자는 PDE5 억제제를포함한 혈관확장제의작용에민감할수있다. 8) 단백분해효소억제제인리토나비르의병용은실데나필의혈중농도를약 11 배상승시키므로리토나비르를복용하는환자에게이약을투여하는경우주의하여야한다. 고농도의실데나필에노출된환자로부터얻은자료는한정되어있다. 고농도의실데나필에노출된경우시각이상의빈도가좀더높게나타났다. 고용량의실데나필 (200-800 mg) 에노출된건강한지원자중일부에게서혈압감소, 실신, 지속발기가보고되었다. 리토나비르를복용하는환자에서의이상반응발현가능성을감소시키기위해서는실데나필의용량을줄여서복용하는것이권장된다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의구성성분에과민반응환자 2) 어떠한형태의유기질산염제제 ( 니트로글리세린, 이소소르비드질산염, 아질산아민, 니트로프루시드나트륨 ) 라도정기적으로혹은간헐적으로복용하는 환자 : 이약을복용한후에필요에의해질산염제제를복용해야할경우, 언제복용하는것이안전한지에대해서는알려져있지않다. 건강한정상지원자에대해경구로 100 mg 단일투여한경우의약물동태프로파일에근거했을때, 복용후 24 시간이지난시점에서의이약의혈장농도는약 2 ng/ml 이다 ( 최고혈장농도는약 440 ng/ml). 다음과같은환자들 - 즉, 65 세이상의고령자, 간부전환자 ( 예, 간경변 ), 중증의신부전환자 ( 예, 크레아티닌청소율이 30 ml/min 이하 ) 그리고 CYP3A4 에대한강력한억제제 ( 예, 에리트로마이신 ) 를병용하는경우 - 에서복용후 24 시간이지난시점에서의이약의혈장농도는건강한지원자에서관찰된것보다 3-8 배더높은 4
것으로관찰되었다. 복용후 24 시간이지난시점에서의실데나필의혈장농도가 최고혈장농도에비해훨씬낮으나, 이시점에서질산염약물을병용하는것이 안전한지에대해서는알려져있지않다. 3) 심혈관계질환등을포함하여성생활이권장되지않는환자 : 불안정성협심증또는 중증심부전과같은중증심혈관질환자 4) 중증간부전환자 5) 저혈압 ( 혈압 90/50 mmhg 미만 ) 또는조절되지않는고혈압환자 ( 휴식시수축기 혈압 170 mmhg 초과, 휴식시이완기혈압 100 mmhg 초과 ) 6) 최근 6 개월이내생명을위협하는뇌경색, 뇌출혈, 뇌졸중또는심근경색이있었던 환자 7) 색소성망막염환자 ( 소수의색소성망막염환자는망막의 PDE 의유전적질환을 가짐 ) 8) 다른발기부전치료제를복용중인환자 ( 이약과다른발기부전치료제와의 병용투여에대한안전성유효성은연구된바없음 ) 9) 이전의 PDE5 억제제복용여부와관계없이, 비동맥전방허혈성시신경증 (Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION) 으로인해한쪽눈의시력이 손실된환자 10) 18 세이하의소아, 여성 11) 아미오다론염산염 ( 경구제 ) 을투여중인환자 12) 리오시구앗등 guanylate cyclase 자극제복용환자 ( 잠재적으로혈압강하와같은 증상성저혈압을일으킬수있음 ) 3. 다음환자에는신중히투여할것 5
1) 해부학적인음경의기형환자 ( 각형성, 음경해면체섬유조직증식또는 페이로니병 (Peyronie's disease)) 2) 지속발기증의소인을가질수있는상태의환자 ( 겸상적혈구증, 다발성골수증, 백혈병 ) 3) 출혈이상또는활동성소화성궤양환자 ( 니트로프루시드나트륨의혈소판응집억제 작용을증강시키는것으로보인다. 출혈이상또는활동성소화성궤양환자에대한 안전성이확립되어있지않다.) 4) 고령자 ( 고령자에서혈중농도가증가하는것이관찰되었으므로초회용량을 저용량 (25 mg) 으로시작해야한다.) 5) 중증신부전환자 ( 크레아티닌청소율 30 ml/min 이하 ) ( 혈장농도가증가하는것이 관찰되었으므로초회용량을저용량 (25 mg) 으로시작해야한다.) 6) 간부전환자 ( 혈장농도가증가하는것이관찰되었으므로초회용량을저용량 (25 mg) 으로시작해야한다.) 7) CYP3A4 억제제를투여중인환자 ( 혈장농도가증가하는것이관찰되었으므로초회 용량을저용량 (25 mg) 으로시작해야한다.) 8) 카르페리티드를투여중인환자 9) 당뇨병성망막증환자 ( 이약의당뇨병성망막증환자에대한안전성이연구되지 않았으므로유익성 - 유해성평가를신중하게실시한후투여해야한다.) 10) 최대추천용량으로 100 mg 이필요한환자의경우이상반응발현율이증가할수 있다. 11) 수년간성교를하지않은심혈관계질환환자, 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의병력이있는환자에게투여할경우심혈관계질환의유무등을충분히확인하여야한다. 이약의투여를시작하기전에그들의심혈관계상태에대해신중하게평가되어야한다. 6
심혈관계위험인자를가지고있는환자에있어서성행위가잠재적으로심장에대한위험을줄수있다. 성행위를시작할때이와관련된증상 ( 예, 협심증, 어지럼, 구역 ) 을경험한적이있는환자는더이상의행위를삼가고그증상에대해의사ㆍ약사와상의하여야한다. 12) 다발성전신위축증 ( 특발성기립저혈압상태 (Shy-Drager syndrome) 등 ) 이있는 환자 ( 이약의혈관확장작용은환자의기저질환에의해야기된저혈압상태를 악화시킬수있다.) 4. 이상반응이상반응은일반적으로일시적이고그정도는경증에서중등도였다. 고정용량연구에서일부이상반응은용량에따라발현율이증가하였다. 권장용법을보다밀접하게반영하고있는가변용량연구의이상반응특성도고정용량연구와비슷하였다. 가. 74 개의이중맹검, 위약대조 2/3/4 상임상시험 가장흔하게보고된이상반응은두통및홍조였다. 임상시험 (74 개의이중맹검, 위약대조 2/3/4 상시험 ) 및시판후조사에서보고된 이상반응은아래 [ 표 1] 과같이각기관계별로중증도가낮아지는순으로기재하였음 [ 표 1] 임상시험및시판후조사에서보고된이상반응 기관계 매우 흔하게 흔하지않게 드물게 흔하게 ( 1/100, ( 1/1000, ( 1/10000, ( <1/10) <1/100) <1/1000) 1/10) 감염 비염 면역계 과민반응 7
기관계 매우 흔하게 흔하지않게 드물게 흔하게 ( 1/100, ( 1/1000, ( 1/10000, ( <1/10) <1/100) <1/1000) 1/10) 신경계두통어지럼졸음발작 *, 발작재발 *, 실신 눈흐려보임, 시각장애, 청색시 눈통증, 눈부심, 광시증, 색시증, 눈충혈, 시야밝아짐 (visual brightness) 눈부종, 눈종창, 안구건조, 눈피로, 달무리보임, 황색시, 적색시, 눈장애, 결막충혈, 눈자극, 눈의감각이상눈꺼풀부종 심장빈맥, 두근거림 혈관 안면홍조 홍조 저혈압 8
기관계 매우 흔하게 흔하지않게 드물게 흔하게 ( 1/100, ( 1/1000, ( 1/10000, ( <1/10) <1/100) <1/1000) 1/10) 호흡기계, 흉부및종격 코막힘코피, 부비강울혈 (Sinus congestion), 인후답답함 (Throat tightness) 코건조, 코부종 소화기계구역, 소화불량 위식도역류질환, 구토, 상부복통, 구강건조 경구감각저하 피부 및 발진 피하조직 근골격계 및 근육통, 사지통 결합조직 생식기계 및유방 지속발기증 *, 발기증가 전신 및 더운느낌 자극과민성 투여부위 검사 심박수증가 * 시판후조사에서보고된이상반응 9
권장용량범위이상의용량에서, 이상반응은위와유사하게나타났으나, 일반적으로더 빈번하게보고되었다. 나. 비아그라의허가용임상시험 1) 6 개의가변용량, 위약군대조임상시험에서이약을권장량으로투여했을때 다음과같은이상반응이보고되었다. [ 표 2] 필요한경우용량조절가능한 6 개의 2 상과 3 상시험에서, 위약군보다 약물투여군에서더많이발현되고또한이약투여환자중 2 % 이상발현된것으로 보고된이상반응 이상반응 이상반응보고환자비율 실데나필 위약 (N=734) (N=725) 두통 16% 4% 홍조 10% 1% 소화불량 7% 2% 코막힘 4% 2% 요로감염 3% 2% 시각이상 ** 3% 0% 설사 3% 1% 어지럼 2% 1% 발진 2% 1% 시각이상 ** : 약하고일시적인색각장애 ( 주로 ), 광감수성증가, 시야흐림. 이연구에서단한 명의환자만이시각이상으로투약중단되었으며, 이러한증상은 100 mg 또는그이상을 투여할경우더욱흔하게나타났다. 표 1 에기재된이상반응 2) 2% 이상발생한이상반응중위약군에서도같은비율로나타난이상반응은다음과 같다 : 기도감염, 등통증, 인플루엔자증후군, 관절통. 10
3) 고정용량연구에서소화불량 (17 %) 과시각이상 (11 %) 이 100 mg 용량에서그 이하의용량보다빈번하게나타났다. 권장용량보다높은용량에서상기와같은 이상반응들이나타났으나그빈도는더높았다. 4) 다음과같은이상반응들이 6 개의가변용량, 대조임상시험에서 2 % 미만의환자에게나타났으나, 이약과의인과관계는명확하지않다. 보고된이상반응은약물사용과관련가능성이있는것들이고, 관련이있다고보기에는정확하지않은사소한이상반응들은제외하였다. (1) 전신 : 감염, 안면부종, 광민감반응, 쇼크, 무력증, 통증, 오한, 우연한 낙상 (accidental fall), 복통, 알레르기반응, 가슴통증, 우연한외상 (2) 심혈관계 : 협심증, 방실차단, 편두통, 실신, 빈맥, 심계항진, 저혈압, 체위성저혈압, 심근허혈, 뇌혈전증, 심정지, 심부전, 심전도이상, 심근병증, 혈관확장. (3) 소화기계 : 구역, 구토, 설염, 대장염, 연하곤란, 위염, 위장염, 식도염, 구내염, 구강건조, 간기능이상, 직장출혈, 치은염. (4) 혈액과림프계 : 빈혈과백혈구감소증. (5) 대사계및영양계 : 갈증, 부종, 통풍, 불안정성당뇨병, 고혈당증, 말초부종, 고요산혈증, 저혈당증, 고나트륨혈증. (6) 골격근계 : 관절염, 관절증, 근육통, 건파열, 건활막염, 뼈통증, 근무력증, 활막염. (7) 신경계 : 운동실조, 긴장항진, 신경통, 신경병증, 지각이상, 진전, 어지럼, 우울증, 불면증, 졸음, 꿈이상, 반사기능감소, 지각감퇴. (8) 호흡기계 : 천식, 호흡곤란, 후두염, 인두염, 부비강염, 기관지염, 객담증가, 기침증가, 비염. 11
(9) 피부및부속기관 : 두드러기, 단순포진, 가려움, 발한, 피부궤양, 접촉피부염, 박탈피부염. (10) 특수기관 : 갑작스런청력감퇴또는난청, 산동, 결막염, 눈부심, 이명, 눈통증, 이통, 안출혈, 백내장, 안구건조증. (11) 비뇨생식기계 : 방광염, 야뇨증, 빈뇨, 가슴확대, 요실금, 사정장애, 생식기 부종및성감이상증, 전립샘이상. 표 1 에기재된이상반응 실데나필투여군에대해 1300 인-년 (person-years) 이상, 위약투여군에대해 700 인-년 (person-years) 이상의관찰이이루어진이중맹검, 위약대조임상시험의분석에서, 실데나필을투여한환자군에서의심근경색증의발생률은심혈관계질환에의한사망률이위약을투여받은환자군과비교했을때차이가없었다. 심근경색증의빈도가실데나필을투여받은환자군과위약을투여받은환자군에서모두 100 인-년 (person-years) 당 1.1 이었다. 심혈관계질환에의한사망률은두군에서모두 100 인-년 (person-years) 당 0.3 이었다. 5) 국내임상시험결과, 홍조, 두통, 시각이상등의이상반응발생율이외국임상시험 결과보다높다는보고가있다. 다. 시판후조사 1) 심근경색, 심장돌연사, 심실부정맥, 뇌혈관계출혈, 일시적인협심증발작및고혈압등의심각한심혈관계이상반응이이약사용과관련하여시판후일시적으로보고되었다. 이환자중대부분은심혈관계위험인자를갖고있던환자였으며이러한이상반응중다수는성행위도중또는직후에발생하였고일부의경우성행위없이이약사용직후에발생한것으로보고되었다. 이외의 12
경우이약의사용및성행위이후수시간에서수일사이에발생하였다. 이러한이상반응들이직접이약과관련이있는지, 성행위와관련이있는지, 기저질환으로갖고있는심혈관질환과관련이있는지, 이러한요인들이복합되어있는지또는다른요인때문인지는밝혀지지않았다. 2) 시판후갑작스런청력감퇴또는난청이드물게보고되었고이는이약을포함한 PDE5 억제제와잠정적인상관성이있는것으로나타났다. 일부사례에서질환상태와다른요인들이청력과관련된이상반응과연관이있을것이라는보고가있었으나, 대부분의사례에서이러한연관성을알수있는의학적추적조사정보들이확인되지않았다. 이러한이상반응이이약의투여와직접적인연관이있는지, 환자의내재적인난청위험인자에의한것인지, 이들의조합에의한것인지또는그밖의다른인자에의한것인지는밝혀지지않았다. 3) 시판후빈맥, 저혈압, 실신 이보고되었다. 4) 드물게실데나필을 α- 차단제와병용투여한후저혈압의이상반응보고가있었다. 5) 이약과관련하여시판후보고된기타이상반응으로이약과잠정적인인과관계가 있으나, 시판전임상에서확인되지않은이상반응은다음과같다. (1) 신경계 : 불안증 (2) 비뇨생식기계 : 연장된발기, 혈뇨 (3) 혈관계이상 : 코피 (4) 전신 : 과민반응 (5) 눈 : 복시, 일시적시각상실 / 시력저하, 충혈, 안작열감, 안종창 / 압력, 안구내압의증가, 망막혈관질환및출혈, 초자체박리 / 수축및근망막황반 부종, 비동맥전방허혈성시신경증 * 표 1 에기재된이상반응 13
* 비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION, 영구적인시력상실을포함한시력감퇴의원인이됨 ) 이시판후조사에서드물게보고되었고, 이는이약을포함한모든 PDE5 억제제와잠정적인상관성이있는것으로나타났다. 반드시는아니지만, 대부분의환자들은비동맥전방허혈성시신경증을유발할수있는해부학적또는혈관상의위험인자를가지고있었다 : 낮은유두함몰비율 (low cup/disc ratio), 50 세이상의연령, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증, 흡연. PDE5 억제제계열약물의최근사용과비동맥전방허혈성시신경증급성발현이연관성을가지는지여부를평가하는관찰연구결과, PDE5 억제제투여후반감기의 5 배시간이내에서비동맥전방허혈성시신경증의위험이약 2 배증가하는것으로나타났다. 발표된문헌에따르면, 비동맥전방허혈성시신경증의연간발생률은 50 세이상일반인남성 100,000 명당연간 2.5-11.8 건이다. 6) 국내시판후조사결과 (1) 발기부전환자 8,751 명을대상으로실시한사용성적조사결과 1 국내에서재심사를위하여 8,751 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과약과의인과관계에상관없이이상반응발현증례율은 6.62 % (579 명, 701 건 /8,751 명 ) 로나타났으며, 이중이약과의인과관계를배제할수없는이상반응은 6.21 % (543/8,751 명 ) 이었다. 홍조가 3.75 % (328/8,751 명 ) 로가장많았으며, 두통 1.83 % (160/8,751 명 ), 소화불량 0.23 % (20/8,751 명 ), 어지럼, 심계항진이각 0.22 % (19/8,751 명 ), 안구충혈 0.15 % (13/8,751 명 ), 시각이상 0.11 % (10/8,751 명 ) 등의순으로조사되었다. 그밖에 0.1% 이하로보고된이상반응을기관계별로분류하면다음과 같다. - 중추및말초신경계 : 편두통, 혼미 14
- 소화기계 : 설사, 구역, 딸꾹질, 구갈, 구토, 복통, 연하곤란, 위궤양, 위식도관역류, 위장장애, 복부팽만 - 눈 : 시야장애, 복시, 안구건조증 - 심혈관계 : 빈맥, 혈관확장, 저혈압 - 호흡기계 : 비염, 비충혈, 호흡곤란, 상기도감염 - 간및담도계 : AST 상승, ALT 상승 - 정신신경계 : 불안, 불면증, 경면 - 생식기계 : 지속발기증, 생식기통증 - 기타 : 입술이붉어짐, 부종, 전신열감, 안면부종, 가슴통증, 무력, 지각이상, 피로, 비단백질소증가, 발한, 홍반, 가려움, 근육통 2 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운이상반응으로약과의인과관계를배제할수없는이상반응은전신열감 3 건, 딸꾹질, 홍반각 2 건, 입술이붉어짐, 위궤양, 위식도관역류, 위장장애, 비단백질소증가가각 1 건씩보고되었다. (2) 자발적이상반응보고결과 1 국내에서시판후자발적으로보고된이상반응중시판전임상에서확인되지않았으나기존시판후조사에서이약과의잠정적인인과관계가있는것으로평가된이상반응으로는눈충혈, 지속발기증, 시력저하, 안구내압의증가, 혈뇨, 망막혈관질환및출혈, 불안, 일시적인시각상실, 망막박리, 비출혈, 안종창, 연장된발기가나타났다. 2 국내이상반응보고자료의분석 평가에따라다음의이상반응을 추가한다. - 전신 : 안면홍조, 감염 / 결핵균, 말단통증 15
- 간및담도계 : 간염 / 바이러스 - 비뇨생식기계 : 음경장애, 통증배뇨, 다뇨증 - 눈 : 녹내장, 유루 - 신생물 : 위암종 - 피부 : 지루 라. 일본에서의임상 허가당시, 이약 ( 연구에사용된용량 : 25mg ~ 50mg) 을복용한 157 명의피험자중 40 명 (25.48 %) 에게서이상반응이관찰되었으며 31 명 (19.75 %) 에게서임상 실험실검사상이상이관찰되었다. 자주보고된이상반응은두통 (20 명 ; 12.74%), 홍조 (16 명 ; 10.19%), 시각이상 ( 색시증 1 명, 광선공포증 1 명, 결막염 1 명 : 총 3 명 1.91%) 등이다. 자주관찰된임상실험실검사상이상은크레아틴키나아제 (CK) 증가이며실데나필을투여받은 132 례중 9 례 (6.82%) 에서관찰되었다. 다음의이상반응을경험한환자는필요한경우약물투여용량을줄이거나투여를 중단해야하며이상반응을치료하기위해적절한조치를취해야한다. 빈도를수 경우 1) 알없는 심혈관계심근경색 2), 저혈압, 실신, 빈맥, 혈관확장 5% 이상 1% 이상, 5% 미만 1% 미만 열성홍조 고혈압, 홍조 심계항진, 부정맥, 불완전한우각차단 (Bundle Branch Block Right) 정신신경계긴장항진 두통 혼미 어지럼, 무력증, 졸음, 기억력 저하, 신경과민, 불면 간 총 단백질 LAP 증가, 혈청 감소, 알부민 아밀라아제증가, 16
빈도를수 경우 1) 알없는 위장관계구역, 복통, 구토 남성생식기계 연장된발기, 지속발기증, 요로감염, 전립샘이상 5% 이상 1% 이상, 5% 미만 감소, 총빌리루빈상승, AST 증가, ALT 증가, 혈청 LDH 증가, γ- GTP 증가, 중성지방증가 1% 미만 혈청인지질증가 설사, 소화불량, 복부불편감, 복부팽만감, 변비, 구강건조, 혀변색음경통증, 반발기 (half-erection) 지속, 아침발기 (morning erection) 지속, 사정장애 호흡기계 코막힘, 비출혈, 비염, 인두염, 호흡기감염, 부비동염, 호흡장애 근골격계 관절통, 근육통 배 ( 背 ) 통 피부 발진 가려움 ( 눈꺼풀 가려움 포함 ), 피부건조 혈액계 특수감각기계 안통, 충혈, 결막염, 시각이상 적혈구용적율 (hematocrit) 감소, 백혈구수치감소, 호산구증가, 림프구증가 적혈구수치감소, 적혈구수치증가, 헤모글로빈감소, 적혈구용적율증가, 림프구감소 색시증, 광시증 (photopsia), 안구충혈 17
빈도를수 경우 1) 알없는 기타과민반응, 감염, 무력증, 통증, 인플루엔자신드롬 5% 이상 1% 이상, 5% 미만 크레아틴키나아제 (CK) 증가 1) : 자발적보고등으로인해빈도를알수없는경우 BUN 증가, 뇨중 적혈구 증가 1% 미만 피로, 요중요산증가, 나트륨수치감소, 혈청무기인 (phosphorus) 수치증가, 요단백증가, 요중혈당증가, 유로빌리노겐 (urobilinogen) 증가 2) : 인과관계가확립되지는않았으나, 이약을복용한후심근경색이발생했다는시판후 보고가있었음 5. 일반적주의 1) 이약의투여대상환자는발기부전및기저질환을진단하기위해병력을조사하고 검사를행하여객관적인진단을근거로임상치료가필요한환자로제한하여야 한다. 2) 성행위는심장의위험을수반하기때문에치료를시작하기전에심혈관계상태에 주의를기울여야한다. 이약은혈관확장작용에의한혈압강하작용을갖고있기 때문에질산염또는 NO 공여제의혈압강하작용을증강시킬수있다. 3) 최근 6 개월이내에뇌경색, 뇌출혈, 심근경색을경험한환자는투여하지말아야 하며그이전에뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의병력이있는환자에게투여할경우 심혈관계질환의유무등을충분히확인하여야한다. 4) 실데나필이멜라닌이풍부한망막에대해높은친화도를보이는것이 동물실험에서보고되었기때문에, 이약물을장기간투여하는동안안과적검사를 수행하는등주의를기울여야한다. 18
5) 운전및기계사용능력에미치는영향 : 임상시험에서이약을복용한몇몇환자에서, 특히 100 mg 투여시이약투여로인한시각이상, 어지럼이보고되었으므로운전이나기계조작시주의하여야한다. 환자가운전또는기계조작을하기전에환자들은자신이이약에어떻게반응하는지잘알아야하며, 의사는이에따라조언을해야한다. 6) 알파차단제를투여받고있는환자에게이약을동시에투여하는경우일부환자에서드물게증후성저혈압이유도될수있다. 그러므로 25 mg 을초과하는이약과알파차단제를병용하는경우에는이약을알파차단제투여후 4 시간이내에투여해서는안된다. 이러한체위성저혈압의발현을최소화하기위하여이약을처음사용하기전에환자가알파차단제에혈액동력학적으로안정함을확인하여야하며, 초회용량을저용량으로시작할것을고려하도록한다. 또한, 의사는체위성저혈압의증상이나타나면어떻게대처할것인지환자에게알려주도록한다. 7) 약물상호작용연구에서, 암로디핀 5 mg, 10 mg 과이약 100 mg 을고혈압 환자에게병용투여한경우이완기혈압과수축기혈압이각각평균 7 mmhg, 8 mmhg 씩감소한것이관찰되었다. 이약과다른고혈압치료제간의 약물상호작용에대한연구는행해지지않았다. 8) 이약을단독으로혹은아스피린과함께복용한경우출혈시간에아무영향을미치지않았다. 사람혈소판을이용한시험관내연구는실데나필이니트로프루시드나트륨의항응집효과를증강시킴을보여준다. 이약과헤파린의병용이마취된토끼에서출혈시간에대해상가적인영향을미치나, 이러한상호작용은사람에서는연구되지않았다. 9) 환자의눈 ( 한쪽또는양쪽눈 ) 에갑작스런시력상실이발생하는경우, 의사는이약을포함한 PDE5 억제제의사용을중지할것을환자에게권고하고의학적인주의를기울여야한다. 이러한증상은비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION, 영구적인시력상실을포함한시력감퇴의원인이됨 ) 의징후가될수있으며, 이는시판후조사에서드물게 19
보고되었고, 이약을포함한모든 PDE5 억제제의투여와잠정적인상관성이있는 것으로나타났다. 갑작스런시력상실이나타나는경우, 이약의복용을중지하고 즉시의사와상담하도록환자에게알려야한다. 비동맥전방허혈성시신경증을이미경험한적이있는사람의경우, 비동맥전방허혈성시신경증에대한재발의위험이더높다. 따라서의사는이러한위험성과 PDE5 억제제의사용에의해이상반응발생에영향을받을수있음을이들환자에게알려야한다. 이런환자들에서이약을포함한 PDE5 억제제를사용할때에는주의를기울여야하며, 기대되는유익성이위험성을상회하는경우에만사용해야한다. 10) 갑작스런청력감퇴또는난청 ( 이명과어지럼이동반될수있음 ) 이발생하는경우, 의사는이약을포함한 PDE5 억제제의사용을중지할것을환자에게권고하고 즉시의학적인주의를기울여야한다. 11) 이약은최음제나정력증강제가아니므로발기부전환자의치료목적이외에는 사용할수없다. 12) 음식물과함께복용할경우공복시에투여하는경우보다효과발현시간이지연될 수있다. 13) 이약의사용은성관계로전염되는질환을예방할수없다. 14) 이약과다른 PDE5 저해제, 실데나필을함유한폐동맥고혈압 (PAH) 치료제, 또는 다른발기부전치료제와병용투여시의안전성및유효성에대한시험은수행되지 않았으며, 이런병용투여는권장되지않는다. 6. 상호작용 1) 이약의혈중농도를증가시키는약물 20
(1) 시험관내연구에서실데나필의대사는주로 CYP3A4 ( 주경로 ) 및 2C9 ( 부경로 ) 에의해매개된다. 그러므로이러한 CYP-450 억제제는 실데나필의혈중농도를증가시킬수있다. (2) 체내연구에서비특이적 CYP-450 억제제인시메티딘 (800 mg) 은건강한 자원자에게이약 (50 mg) 과병용투여할경우실데나필의혈장농도를 56% 증가시켰다. (3) 이약은 100 mg 단회용량을중등도 CYP3A4 억제제인에리트로마이신 (500 mg, 1 일 2 회, 5 일 ) 의항정상태에서투여한경우실데나필의전신노출 (AUC 치 ) 을 182 % 증가시켰다. 이외에도, 건강한남성지원자를대상으로이루어진연구에서 CYP3A4 억제제인 HIV protease 억제제사퀴나비르를투여후항정상태에서 (1,200 mg, 1 일 3 회 ) 이약 (100 mg, 단회투여 ) 을병용할때실데나필의 Cmax 와 AUC 가각각 140 %, 210 % 증가하였으며, 케토코나졸, 이트라코나졸과같은더강력한 CYP3A4 억제제는더큰영향을미칠수있다. (4) 임상연구에서환자별모집단자료는케토코나졸, 에리트로마이신또는 시메티딘등과같은 CYP3A4 억제제와병용투여할경우실데나필 청소율의감소를보였다. (5) 실데나필에대한전신노출도는 CYP3A4 억제제와병용투여시 증가하므로, 내약성에따라이약의투여용량을감량하여야할수도있다. (6) HIV protease 억제제인리토나비르는매우강력한 CYP-450 억제제로서건강한남성지원자를대상으로한연구에서항정상태일때 (500 mg, 1 일 2 회 ) 이약 (100 mg, 단회투여 ) 을병용할경우실데나필의 Cmax 와 AUC 가각각 300 %(4 배 ), 1000 %(11 배 ) 증가하였다. 실데나필의단독투여시혈장농도가약 5 ng/ml 인것과비교하여 24 시간후에도혈장농도는약 200 ng/ml 를유지하였다. 이것은리토나비르가광범위한 21
종류의 CYP-450 기질에대해뚜렷한영향을미치는사실과일치하는 것이다. (7) 다른 protease 억제제와이약사이의상호작용은연구된바없지만 병용투여시실데나필의혈중농도증가가예상된다. (8) 강력한 CYP3A4 억제제를복용중인환자에게권장용량의실데나필을투여한경우, 어떤환자에서도실데나필의최고유리혈장농도가 200 nm 을넘지않았으며항상내약성이양호하였다. (9) 건강한남성지원자를대상으로한시험에서, 엔도텔린길항제인보센탄 (CYP3A4 [ 중등도 ], CYP2C9 유도제이며및아마도 CYP2C19 유도제 ) 의항정상태 (125 mg 1 일 2 회투여 ) 에서항정상태의실데나필 (80 mg 1 일 3 회투여 ) 을병용시, 실데나필의 AUC 및 Cmax 는각각 62.6% 및 55.4% 감소되었다. 실데나필은보센탄의 AUC 및 Cmax 를각각 49.8% 및 42% 까지증가시켰다. (10) 리팜핀과같은강력한 CYP3A4 유도제와병용투여할경우실데나필 혈장농도의현저한감소가예상된다. (11) 제산제 ( 수산화마그네슘 / 수산화알루미늄 ) 의단회용법은이약의 생체이용율에영향을미치지않았다. (12) 집단약력학자료분석결과, 톨부타마이드, 와르파린과같은 CYP2C9 억제제및 SSRI 제제 ( 선택적세로토닌재흡수억제제 ), 삼환계항우울제와같은 CYP2D6 억제제, 티아지드및이계열의이뇨제, ACE 억제제및칼슘통로차단제들은실데나필의약물동력학에아무런영향을미치지않았다. 활성대사물인 N-데스메틸실데나필의 AUC 는 loop 이뇨제및칼륨저류이뇨제에의해 62 % 증가되었고비특이적베타차단제에의해 102 % 증가하였다. 대사산물에대한이러한영향은임상적유의성이있는것으로보이지않는다. 22
(13) 건강한남성지원자에서, 아지트로마이신 (1 일 500 mg 을 3 일동안투여 ) 이 실데나필또는실데나필의주요순환대사체의 AUC, C max, Tmax, 소실속도 상수 (elimination rate constant) 및반감기에영향을미친다는증거는없다. (14) 실데나필과시클로스포린간상호작용에대한정보는없다. 2) 다른약물에대한이약의영향 (1) 시험관내연구에서실데나필은 CYP-450 isoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4(IC50: > 150 μm) 를약간저해하는억제제이다. 권장용량투여후실데나필의최고혈장농도가약 1 μm 임을감안하면이약은이러한동종효소기질의청소율을변화시킬가능성은없다. (2) 체내연구에서, 고혈압환자에게이약 100 mg 을암로디핀 5 mg, 10 mg 과 병용투여할경우누운자세혈압에대해수축기와이완기각각평균 8 mmhg, 7 mmhg 감소하였다. (3) 이약과테오필린또는디피리다몰과같은비특이적 PDE 억제제와의 상호작용에대한정보는없다. (4) 체내연구에서, CYP2C9 에의해대사되는톨부타마이드 (250 mg) 나 와르파린 (40 mg) 과유의할만한약물상호작용을보이지않았다. (5) 이약 (50 mg) 은아스피린 (150 mg) 에의해유발된출혈시간의지연을 증가시키지않았다. (6) 실데나필은혈중알코올수준이 80 mg/dl 인건강한피험자에서누운자세 및기울인자세의이완기혈압을약간감소시킨다 ( 각각 3.5 및 6.1 mmhg). (7) 실데나필 (100 mg) 은건강한남성지원자에대한연구에서 CYP3A4 에대한 기질인 HIV protease 억제제사퀴나비르와리토나비르의항정상태에서의 약물동태에영향을미치지않았다. 23
(8) 실데나필은항정상태에서 (80 mg 1 일 3 회투여 ) 보센탄 (125 mg, 1 일 2 회 투여 ) 의 AUC 및 Cmax 를 49.8%, 42% 증가시켰다 ( 1) 이약의혈중농도를 증가시키는약물참조 ). 3) 독사조신을투여받고있는양성전립샘비대증환자를대상으로알파차단제인독사조신 (4 mg 및 8 mg) 과실데나필 (25 mg, 50 mg 또는 100 mg) 을동시에투여한경우, 누운자세에서의혈압이각각평균 7/7 mmhg, 9/5 mmhg, 8/4 mmhg 씩더감소되었고서있는자세에서의혈압이각각평균 6/6 mmhg, 11/4 mmhg, 4/5 mmhg 씩더감소된것이관찰되었다. 독사조신을투여받고있는환자에게 25 mg 보다더고용량의실데나필을동시에투여한경우, 약물투여후 1 시간내지 4 시간이내에졸음, 어지럼을포함한증후성체위성저혈압을경험한환자들이드물게보고되었으며실신은보고되지않았다. 4) 카르페리티드와의병용에의해혈압강하작용이증강될수있다. 5) 아미오다론염산염에의한 QTc 연장작용이증강될수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 이약은여성에게사용할수없다. 2) 기관형성기간중 200 mg/kg/day 을임신랫드에투여시에는착상률과수컷태자의체중이감소하였으며, 이용량은인체에대한최대권장용량인 100 mg 을남성에게투여하였을때관찰된노출량의 60 배이상에해당하는비결합실데나필및그주요대사체에대한총전신약물노출량을나타내었다. 3) 랫드를이용한주산수유기시험에서 60 mg/kg 투여시한배새끼수가감소하였으며, 랫드에대한주산기및수유기발달시험에서이상반응이관찰되지않는최대용량은 30 mg/kg/day 로 36 일간투여한것이었다. 임신하지않은랫드에서, 이용량에서의 AUC 는사람에서관찰된 AUC 의약 20 배였다. 4) 임부및수유부에대해투여한경험은없다. 24
8. 소아에대한투여 이약은신생아, 만 18 세이하의소아에게사용할수없다 ( 2. 다음환자에는투여하지말것 참고 ). 9. 고령자에대한투여 고령의건강한지원자 (65 세이상 ) 에서실데나필의청소율이감소하였다. 혈장농도가 높을경우효과와이상반응발현율이모두증가될수있으므로초회용량으로 25 mg 이 고려되어야한다. 10. 과량투여시의처치 1) 건강한지원자에대한연구에서최고 800 mg 까지단회투여한경우이상반응은저용량투여시의이상반응과비슷하였으나이상반응발생률및중증도는증가되었다. 200 mg 을투여했을때효과는증가하지않았으나이상반응 ( 두통, 홍조, 어지럼, 소화불량, 코막힘, 시각이상 ) 발생빈도및증상의정도는증가하였다. 100 mg 을투여했을때이상반응의빈도는권장용량인 25~50 mg 범위에서보고된것보다높았다. 2) 과량투여시통상대증요법을시행하여야한다. 실데나필은혈장단백결합율이 높고요로배설되지않으므로신장투석으로청소치를증가시키지못한다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 25
2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지 않으므로이를주의한다. 12. 기타 1) 실데나필및주대사산물에대한총전신약물노출 (AUCs) 에있어실데나필은최고권장량인 100 mg 투여시관찰된노출보다각각 29 배및 42 배에해당하는용량으로랫드의수컷및암컷에게 24 개월동안투여했을때발암성을보이지않았다. 2) 실데나필은체표면적 (mg/m 2 ) 기준인체최고권장용량의약 0.6 배에해당하는 1 일 kg 당 10 mg 의최고내약용량 (MTD) 까지마우스에게 18-21 개월동안투여했을때발암성을보이지않았으나, 실데나필및주대사산물의총전신노출량이최고권장용량을남성에게투여시관찰된노출량보다적게나타났다. 3) 랫드를대상으로한 1 개월간의경구독성시험에서, 45 mg/kg 과 200 mg/kg 용량에서창자간막동맥염 (mesenteric arteritis) 이보고되었다. 그러나, 랫드를대상으로한 6 개월간독성시험과발암성시험에서는관찰되지않았다. 비글견을대상으로한 6 개월과 12 개월의장기경구독성시험에서최고용량인 50 mg/kg 을투여했을때수컷에서특발성유약다발성동맥염 (idiopathic juvenile polyarteritis) 이보고되었다. 이러한변화가사람에게도적용될가능성은낮은것으로생각된다. 4) 실데나필은변이원성을검증하기위한시험관내세균시험및중국산햄스터의 난소세포분석시험및염색체이상유발성을검증하기위한시험관내사람 림프구시험및체내마우스소핵실험에서음성이었다. 5) 사람 AUC 의 25 배이상의 AUC 치에해당하는용량인 1 일 kg 당 60 mg 까지의 용량을암컷에게 36 일, 수컷에게 102 일투여한경우생식능의저하를보이지 않았다. 26
6) 건강한남성지원자에게 100 mg 단회용량경구투여후정자의운동성또는형태에 아무런영향을미치지않았다. 7) 발기부전환자의정액생성및정자운동성 / 형태에대한실데나필의영향에대한 정보는없다. [ 포장단위 ] 50 mg, 100 mg : 4 정 / 블리스터 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 [ 사용기간 ] 제조일로부터 60 개월 [ 제조자 ] 제조의뢰자 : Pfizer Limited Ramsgate, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom 제조자 : Fareva Amboise Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, France 27
수입자 : 한국화이자제약 서울특별시중구퇴계로 110 28