아바스틴 주 ( 베바시주맙 ) 전문의약품 원료약품및그분량이약 1 밀리리터중주성분 : 베바시주맙 ( 별규 ) 25mg 등장화제 : a,a- 트레할로스이수화물완충제 : 인산이수소나트륨일수화물완충제 : 무수인산수소나트륨안정 ( 화 ) 제 : 폴리소르베이트 20 용제 : 주사용수 성상투명하고무색또는연한갈색액이든바이알 효능 효과 : 전이성직결장암 - 플루오로피리미딘계약물을기본으로하는화학요법과병용하여전이성직결장암치료. 1 차요법에서이약이포함된항암요법을투여한후진행된전이성직결장암환자에게 2 차요법제로이약을투여하고자할경우는플루오로피리미딘 - 이리노테칸또는플루오로피리미딘 - 옥살리플라틴을기본으로하는화학요법과병용투여 전이성유방암 - 전이성유방암환자에 1 차요법제로파클리탁셀과병용투여 - 탁산또는안트라싸이클린을포함하는화학요법이적절하지않은전이성유방암환자에 1 차요법제로카페시타빈과병용투여. 수술후보조요법으로최근 12 개월내에탁산과안트라싸이클린을투여받은환자는이약과카페시타빈을병용투여하지않도록한다. 비소세포폐암 - 수술이불가능한진행성, 전이성또는재발성비편평상피세포성비소세포폐암의 1 차요법제로백금계약물을기본으로하는화학요법제와병용투여 - EGFR 활성변이가있는수술이불가능한진행성, 전이성또는재발성비편평상피세포성비소세포폐암의 1 차요법제로엘로티닙과병용투여 진행성또는전이성신세포암 - 진행성또는전이성신세포암의 1 차요법제로인터페론알파 -2a 와병용투여 교모세포종 - 이전치료후진행성인교모세포종에서이약의단독투여 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암 - 진행성 (FIGO stages ⅢB, ⅢC 및 Ⅳ) 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암환자에게 front-line 요법제로카보플라틴과파클리탁셀화학요법에병용투여 - 이전에이약또는다른 VEGF 저해제또는 VEGF 수용체 - 표적치료제를투여한적이없으면서백금계약물에감수성이있는 (platinumsensitive) 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암환자의첫번째재발시카보플라틴 젬시타빈화학요법과병용투여 - 백금계약물에감수성이있는 (platinum-sensitive) 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암환자의첫번째재발시카보플라틴 파클리탁셀화학요법과병용투여 - 이전에이약또는다른 VEGF 저해제또는 VEGF 수용체 - 표적치료제를투여한적이없으면서이전에 2 가지종류이하의화학요법을투여한환자로서백금계약물에저항성이있는 (platinum-resistance) 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암재발시파클리탁셀, 토포테칸또는페길화리포좀독소루비신 (pegylated liposomal doxorubicin) 과병용투여 자궁경부암 - 지속성 (persistent), 재발성또는전이성자궁경부암에파클리탁셀과시스플라틴병용요법또는파클리탁셀과토포테칸병용요법과함께투여 용법 용량 전이성직결장암이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 5 mg/kg 또는 10 mg/kg 을점적정맥주입 (IV infusion) 하거나매 3 주마다 1 회씩, 1 회 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. 기저질환의진행또는수용불가한독성이발생할때까지투여를지속하는것이권장된다. 1 차요법으로이약이포함된항암요법투여시질병이진행된환자는플루오로피리미딘 - 이리노테칸또는플루오로피리미딘 - 옥살리플라틴을기본으로하는화학요법과병용하여이약을투여한다. 이때이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 5 mg/kg 또는매 3 주마다 1 회씩, 1 회 7.5 mg/kg 을투여한다. 전이성유방암이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 10 mg/kg 또는매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. 기저질환의진행또는수용불가한독성이발생할때까지투여를지속하는것이권장된다. 비소세포폐암 - 비소세포폐암의 1 차요법제로백금계약물을기본으로하는화학요법제와병용투여이약은최대 6 주기동안까지백금계약물을기본으로하는화학요법과함께투여되며이후부터질병의진행이있을때까지는이약단독으로투여를계속한다. 이약은매 3 주마다 1 회씩, 1 회 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. 기저질환의진행또는수용불가한독성이발생할때까지투여를지속하는것이권장된다. -EGFR 활성변이가있는비소세포폐암의 1 차요법제로엘로티닙과병용투여
엘로티닙과병용투여시이약은매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15mg/kg 을점적정맥주입한다. 질병의진행이있을때까지이약과엘로티닙병용투여를지속하는것이권장된다. 엘로티닙에적절한환자선정과용법용량은엘로티닙의허가사항을참고한다. 진행성또는전이성신세포암이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 10 mg/kg 을점적정맥주입한다. 기저질환의진행또는수용불가한독성이발생할때까지투여를지속하는것이권장된다. 교모세포종이전치료후진행성인교모세포종에서이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 10 mg/kg 을점적정맥주입으로질병의진행이있을때까지투여한다. 상피성난소암, 난관암또는원발성복막암 - Front-line 요법 : 이약은카보플라틴과파클리탁셀을병용투여하는화학요법의제 2 주기부터시작하여제 6 주기까지함께투여하며, 이후에는이약을단독투여하는용법으로최대 15 개월까지또는질병의진행이있을때까지투여한다 ( 더빨리도달하는시점을기준으로 ). 이약은매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. - 백금계약물에감수성이있는재발성질환치료요법 : 이약은카보플라틴과파클리탁셀을병용투여하는화학요법과함께 6-8 주기까지투여하거나카보플라틴과젬시타빈을병용투여하는화학요법과함께 6-10 주기까지투여하며, 이후에는이약단독으로질병의진행이있을때까지투여한다. 이약은매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. - 백금계약물에저항성이있는재발성질환치료요법 : 이약은파클리탁셀, 토포테칸 ( 매주 1 회투여 ) 또는페길화리포좀독소루비신중하나의약물과병용투여한다. 이약은매 2 주마다 1 회씩, 1 회 10 mg/kg 을점적정맥주입한다. 이약을토포테칸 ( 매 3 주마다제 1-5 일에투여 ) 과병용시에는매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15mg/kg 을점적정맥주입한다. 질병의진행또는수용불가한독성이발생할때까지투여를지속하는것이권장된다. 자궁경부암이약은파클리탁셀과시스플라틴병용요법또는파클리탁셀과토포테칸병용요법과함께투여한다. 이약은매 3 주마다 1 회씩, 1 회 15 mg/kg 을점적정맥주입한다. 기저질환의진행이있을때까지이약투여를지속하는것이권장된다. 일반적주의사항 항암제사용경험이있는전문의의지도하에투여하여야한다. 처음에는 90 분에걸쳐점적정맥주입하여야한다. 만약첫투여에서내약성이우수하면두번째주입은 60 분에걸쳐실시할수있다. 만약 60 분간의투여시내약성이우수하다면이후에는 30 분에걸쳐주입할수있다. 이약을급속정맥주입 (intravenous bolus or push) 으로투여해서는안된다. 사용상의주의사항중 11. 적용상의주의사항의투여용점적주입용액의조제를참고하여조제하며, 이약과포도당용액을혼합하거나같이투여해서는안된다. 이약투여시용량감소는권장되지않는다. 만약필요하다면, 이약투여를중단하거나일시적으로중지하여야한다 ( 사용상의주의사항 1. 경고항참고 ). 특수환자군 - 신장애및간장애환자 : 이러한환자에서이약의안전성 유효성은연구된바없다. - 소아및청소년 : 18 세미만의환자에서의안전성및유효성은확립되지않았다. 안전성및유효성에관한자료가부족하여이러한환자에이약투여는권장되지않는다. - 고령환자 : 어떠한용량조절도필요하지않다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 위장관계천공및누공이약투여시위장관계와담낭천공발생위험이증가될수있다. 전이성직결장암환자에서복부내염증반응은위장관계천공의위험인자가될수있으므로이러한환자에투여시주의가필요하다. 위장관계천공이발생한환자의경우이약투여를영구중단하여야한다. 이약을투여받는지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자는질과위장관계사이의누공 ( 위장 - 질누공 ) 발생위험이증가할수있다. 2) 비위장관계누공이약을투여받는환자에서누공발생위험이증가될수있다. 기관식도누공이나 4 등급누공의경우이약투여를영구중단한다. 현재기타다른누공을가진환자에서이약투여지속에대한정보는제한적이다. 위장관계에서비롯되지않은내루의경우이약투여중단을고려하여야한다. 3) 상처치유관련합병증이약은상처치유과정에유해한영향을미칠수있다. 치명적인결과를초래하는중대한상처치유관련합병증이보고되었다. 따라서중대한수술후최소 28 일동안또는수술부위가완전히치유될때까지이약투여를시작하지않는다. 이약투여중상처치유관련합병증이발생한경우상처가치유될때까지투여를중단한다. 선택적수술에대해서도이약투여를중단하여야한다. 치명적인사례를포함한괴사근막염이이약을투여한환자에서드물게보고되었다. 일반적으로상처치유관련합병증, 위장관계천공, 또는누공형성이후발생하였다. 괴사근막염이발생한환자는이약투여를중단하고즉시적절한치료를시작해야한다. 4) 고혈압이약을투여한환자에서고혈압발생률이증가되었다. 임상시험의안전성결과는고혈압발생률이용량의존적일수있음을나타낸다. 이약투여를시작하기전에기존의고혈압을적절히조절하여야한다. 투여시작시조절되지않은고혈압을가진환자에서이약의효과에대한정보는없다. 대개이약투여중에는혈압을모니터하는것이권장된다. 대부분의고혈압은환자개별상태에따른표준항고혈압치료제로잘조절되었다. 시스플라틴을기본으로하는화학요법을받고있는고혈압환자에이뇨제를투여하지않는다. 고혈압위기나고혈압성뇌병증이나타난환자또는고혈압치료제로적절히조절되지않는고혈압환자의경우이약투여를영구히중단한다. 5) 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES) 드물게이약을투여한환자에서가역적후두부뇌병증증후군과동일한징후및증상이나타났다는보고가있었다. 가역적후두부뇌병증증후군은희귀한신경계장애로다음의징후및증상으로나타날수있다. 발작, 두통, 의식변화, 시각장애또는피질맹 ( 고혈압의여부와상관없이 ). PRES 의정확한진단을위해뇌영상 ( 가급적 MRI) 을촬영한다. PRES 가나타난환자의경우이약투여를중단하고고혈압등을포함한특정증상의치료를시작한다. 이전에 PRES 를경험한환자에이약투여재개에대한안전성은알려져있지않다.
6) 단백뇨고혈압병력이있는환자에이약투여시단백뇨발생위험이증가될수있다. 1 등급단백뇨의경우용량과연관이있음을암시하는증거가있다. 이약투여시작전및투여중에뇨분석 dipstick 에의한단백뇨모니터링이권장된다. 임상시험에서화학요법단독투여환자와비교해이약과화학요법을병용투여한환자에서단백뇨발생률이높았다. 4 등급단백뇨 ( 신증후군 ) 는이약을투여한환자의최대 1.4% 에서나타났다. 신증후군이나타난환자의경우치료를영구중단하여야한다. 7) 동맥혈전색전증 5 개의무작위임상시험에서화학요법단독군에비해이약과화학요법을병용한환자에서뇌혈관사고 (CVA), 일과성허혈성발작 (TIA) 및심근경색등동맥혈전색전성이상반응의발생률이더높게나타났다. 65 세이상의연령, 당뇨병이나동맥혈전색전성이상반응의병력은치료중에동맥혈전색전성이상반응의발생위험증가와연관될수있으므로이러한환자에이약투여시주의를기울여야한다. 동맥혈전색전성이상반응이나타난환자에서이약투여를영구중단하여야한다. 8) 정맥혈전색전증이약투여시폐색전증등의정맥혈전색전성이상반응이발생할위험이있다. 생명을위협하는 (4 등급 ) 폐색전증등의혈전색전성이상반응이나타난환자는이약투여를중단하여야한다. 3 등급이하의혈전색전증환자에대해서는세심한모니터링이필요하다. 이약을투여받는지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자는정맥혈전색전증의위험이증가할수있다. 9) 출혈영상진단 (Imaging Procedure) 이나징후 / 증상을근거로할때, 대개치료되지않은중추신경계전이환자는이약의임상시험에서제외되었다. 따라서이러한환자에서중추신경계출혈의위험성은무작위임상시험에서전향적으로평가될수없었다. 중추신경계출혈의징후및증상에대해환자들을모니터하고두개내출혈이발생할경우이약투여를중단한다. 이약을투여받은환자에서출혈, 특히종양관련출혈위험이증가될수있다. 이약투여중에 3 등급또는 4 등급의출혈이나타난환자의경우이약투여를영구중단한다. 선천성출혈소인이있는환자, 후천성응고병환자, 이약투여시작전에혈전색전증치료를위해항응고제전용량을복용했던환자의경우임상시험에서제외되기때문에이러한환자에서이약의안전성양상에대한정보는없다. 따라서이러한환자에이약투여개시시주의를기울여야한다. 그러나이약투여중정맥혈전증이나타난환자에서는이약과와파린전용량을동시투여시에도 3 등급이상인출혈의위험이증가되지않는것으로나타났다. 10) 울혈성심부전울혈성심부전과일치하는이상반응들이임상시험에서보고되었다. 그정도는무증후성좌심박출률저하에서부터치료나입원이필요한증후성울혈성심부전까지다양하였다. 울혈성심부전을경험한환자의대부분은전이성유방암환자이었으며이전에안트라싸이클린을투여받은적이있거나이전에좌측흉부에방사선을조사받았거나심장관상동맥질환또는심장독성약물병용과같은기타울혈성심부전위험인자를지니고있었다. 임상적으로유의한심혈관계질환또는울혈성심부전의병력이있는환자에이약투여시주의를기울여야한다. 11) 폐출혈 / 객혈비소세포폐암환자에이약투여시중대하고어떤경우에는치명적인폐출혈 / 객혈이나타날수있다. 최근에폐출혈 / 객혈 ( 적혈구 2.5 ml 초과 ) 을경험한환자에이약을투여하지않는다. 12) 호중구감소증및감염화학요법단독군에비해이약과일부골수독성화학요법을병용한환자에서중증의호중구감소증, 발열성호중구감소증, 또는중증의호중구감소증 ( 일부치명적인사례도포함 ) 이동반되거나 / 동반되지않는감염발생률증가가나타났다. 이는주로비소세포폐암과전이성유방암에서백금계약물이나탁산계약물과의병용요법에서나타났다. 13) 과민반응, 점적주입반응환자에서점적주입 / 과민반응발생위험이있을수있다. 다른치료용인간화단클론항체점적주입시에서와같이이약투여중및투여후환자에대한면밀한관찰이권장된다. 이러한반응이발생하면주입을중단하고적절한의학적처치를실시하여야한다. 전신적인전처리약물요법이필요하지는않다. 14) 턱의골괴사증턱의골괴사증위험인자로확인된비스포스포네이트제제의정맥투여를받았던이력이있는환자가이약을투여받거나또는이약과비스포스포네이트제제를정맥으로병용투여받은환자에게서드물게턱의골괴사증사례가보고되었다. 따라서이약과정맥투여용비스포스포네이트제제를동시에또는순차적으로투여할경우주의를기울여야한다. 또한침습적치과치료도턱의골괴사의위험인자로확인되었다. 그러므로이약의투여전에치과검사및적절한치과적예방조치를고려하는것이권장된다. 이와관련하여가능하면정맥투여용비스포스포네이트제제를투여받은경력이있거나투여받고있는환자는침습적인치과치료를삼가야한다. 15) 눈의이상이상반응은허가받지않은유리체내사용에서보고되었다. 이러한반응으로감염성안내염, 무균성안내염과포도막염및유리체염과같은안구내감염, 망막박리, 망막색소상피열상, 안압상승, 유리체출혈이나망막출혈과결막출혈같은안내출혈이있었다. 이중몇몇반응들은중대한이상반응으로나타났다. 16) 난소부전이약은여성의생식능에손상을줄수있다. 따라서이약으로치료를시작하기전에임신할가능성이있는여성의생식능보존을위한논의가선행되어야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의구성성분에과민증인환자 2) CHO 세포산물이나기타재조합인체또는인간화항체에과민증인환자 3) 임산부 3. 이상반응 1) 이약의전반적인안전성은여러암종에이약을단독또는화학요법과병용으로투여한임상시험의자료를근거로하고있다. 가장중대한이상반응은다음과같다. 위장관계천공 비소세포폐암환자에서더흔하게발생하는폐출혈 / 객혈을포함한출혈 동맥혈전색전성이상반응임상시험전반에걸쳐이약을투여받은환자에서가장자주관찰된이상반응은고혈압, 피로또는무력증, 설사및복통이었다. 임상시험안전성분석결과는이약투여와고혈압및단백뇨발생률이용량 - 의존적임을나타낸다. 2) 다음표는다양한암종에서다른화학요법과병용시이약과연관된이상반응을나열한것이다. 이이상반응들은주요임상시험중최소 1 개에서대조군에비해최소 10%(NCI-CTC 1-5 등급이상반응 ) 의발생률차이를보이거나대조군에비해최소 2%(NCI-CTC 3-5 등급 이상반응 ) 의발생률차이를보인것들이다. 이상반응들은다음과같은항목으로분류되었다. 매우흔함 ( 10%) 및흔함 ( 1%-<10%). 기관별로
높은발생률을가진순서로나열하였으며각기관계내에서는이상반응의정도가심한것부터나열하였다. 일부이상반응은화학요법에서흔히관찰되는것이나화학요법제와이약병용시이러한이상반응이악화될수있다. 예를들면페길화리포좀독소루비신 (pegylated liposomal doxorubicine) 또는카페시타빈에의한수족증후군 (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), 파클리탁셀또는옥살리플라틴에의한말초감각신경병증, 파클리탁셀에의한손발톱이상또는탈모, 엘로티닙에의한손발톱주위염이포함된다. 감염 기관 혈액및림프계 대사및영양 NCI-CTC 3-5 등급 ( 최소 1 개임상시험에서시험군간에 2% 이상차이를보인것 ) 모든등급 ( 최소 1 개임상시험에서시험군간에 10% 이상의차이를보인것 ) 매우흔함흔함매우흔함 발열성호중구감소증백혈구감소증혈소판감소증호중구감소증 패혈증농양연조직염감염증 빈혈림프구감소증 탈수저나트륨혈증 신경계 말초감각신경병증 뇌혈관사고실신혼미두통 눈 심장 울혈성심부전심실상성빈맥 혈관계 고혈압 혈전색전증 ( 동맥 ) 심부정맥혈전증 출혈 호흡기계 위장관계 설사구역구토복통 폐색전증호흡곤란저산소증비출혈 장관천공장폐색증장관폐쇄직장질루 ** 위장관계장애구내염직장통증 손발톱주위염 식욕부진저마그네슘혈증저나트륨혈증 미각이상두통구음장애 눈의질환눈물분비증가 고혈압 호흡곤란비출혈비염기침 변비구내염직장출혈설사 내분비계난소부전 * 피부및피하조직 수족증후군 박탈성피부염 피부건조 피부변색 근골격계 신장및비뇨기계 전신및투여부위 생식계및유방 신체검사 무력증피로 * 임상시험 AVF3077s (NSABP C-08) 에참여한 295 명의환자를근거로하였다. ** 직장질루는위장 - 질누공카테고리에서가장흔한누공이다. 근육약화근육통관절통요통 단백뇨요로감염증감염 통증기면 (Lethargy) 점막염증 골반통증 관절통 단백뇨 발열무력증통증점막염증 체중감소 3) 기타중대한이상반응에대한상세한정보는다음과같다. 위장관계천공및누공이약은중대한위장관계천공또는누공과연관이있다. 위장관계천공은전이성유방암이나비소세포폐암임상시험에서는 1% 미만으로, 전이성신세포암, 새로이진단된교모세포종, 난소암임상시험에서는최대 2% 까지, 전이성직결장암임상시험에서최대 2.7% 까지 ( 위장관계누공및농양포함 ) 발생한것으로보고된바있다. 재발성교모세포종환자에서도위장관계천공이관찰된바있다.
지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자를대상으로한임상시험 (GOG-0240) 에서위장관계천공 ( 모든등급 ) 은이약을투여받은환자의 3.2% 에서보고되었으며이환자들은모두이전에골반방사선조사 (pelvic radiation) 를받은적이있었다. 중대한위장관계천공의약 3 분의 1 은치명적인결과를초래하였으나이는이약을투여받은전체환자의 0.2%-1% 에해당된다. 발현증상은복부 X-ray 상에나타난유리공기 ( 별다른치료없이해결 ) 에서부터복부농양및치명적인결과를초래하는장관천공에이르기까지형태와정도가매우다양하였다. 몇몇사례에서는위궤양질환, 종양괴사, 게실염또는화학요법과연관된결장염등에의한복부내농양이나타났다. 임상시험에서모든등급의위장관계누공은전이성직결장암과난소암환자에서는최대 2% 까지발생된바있으나다른암종환자에서는이보다는덜흔하게보고되었다. 지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자를대상으로한임상시험에서위장-질누공발생률은이약투여군에서 8.3%, 대조군에서 0.9% 이었으며이환자들은모두이전에골반방사선조사 (pelvic radiation) 를받은적이있었다. 위장-질누공이발생한환자는장폐색도있을수있으며수술적치료와전환조루술 (diverting ostomies) 이필요할수있다. 비위장관계누공이약은사망을초래하는사례를포함한심각한누공과연관이있다. 지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자를대상으로한임상시험 (GOG-0240) 에서이약을투여받은환자의 1.8%, 대조군환자의 1.4% 에서비위장관계질, 방광또는여성생식기누공이보고되었다. 여러암종에걸쳐위장관계이외의신체다른부위에서의누공이흔하지않게 (0.1% 이상 1% 미만 ) 보고되기도했다 ( 예를들면기관지늑막루및담도누공 ). 또한시판후조사에서도누공이보고되었다. 이이상반응은이약투여개시후 1 주일에서부터 1 년이상까지, 투여중다양한시점에서보고되었으나대부분은투여첫 6 개월이내에발생하였다. 상처치유이약은상처치유를저해할수있기때문에 28 일이내에중대한수술이있는환자는 3 상임상시험에서제외되었다. 전이성직결장암임상시험에서이약투여전 28-60 일에중대한수술을받았던환자에서수술후출혈이나상처치유관련합병증위험이증가되지않았다. 수술시이약을투여받고있던환자에서는중대한수술후 60 일이내수술후출혈또는상처치유관련합병증발생률의증가가관찰되었다. 그발생률은 10%(4/40) 및 20%(3/15) 사이에서다양하였다. 이약투여중에중대한상처치유관련합병증이보고되었고, 이중일부는치명적인결과를초래하였다 ( 사망 3 례 (<0.1%)). 문합부합병증을포함한중대한상처치유관련합병증이보고되었으며, 일부는치명적이었다. 국소재발성및전이성유방암임상시험에서 3-5 등급상처치유관련합병증은이약을투여한군의최대 1.1% 에서관찰되었으며대조군의경우최대 0.9% 에서관찰되었다. 난소암임상시험에서 3-5 등급상처치유관련합병증은이약을투여한군의최대 1.2% 에서관찰되었으며대조군의경우최대 0.1% 에서관찰되었다. 재발성교모세포종임상시험 (AVF3708g) 에서수술후상처치유관련합병증 ( 개두술부위열개및뇌척수액유출 ) 의발생률은이약단독요법군에서 3.6% 및이약과이리노테칸병용요법군에서 1.3% 로나타났다. 새롭게진단된교모세포종환자 (BO21990) 에서 Grade 3-5 수술후상처치유관련합병증 ( 개두술이후합병증포함 ) 은화학요법및방사선요법단독치료시 1.6% 이었던데비해화학요법및방사선요법과이약병용시 3.3% 이었다. 감염새롭게진단된교모세포종환자에화학요법및방사선요법과이약을병용투여한위약대조, 이중눈가림, 무작위다기관 3 상임상시험 (BO21990) 에서이약과화학요법및방사선요법병용군에서모든등급의감염은 54.4%, 3-5 등급의감염은 12.8% 이었던데비해화학요법및방사선요법단독군에서각각 39.1%, 7.8% 이었다. 비중격천공매우드물게이약을투여한환자에서비중격천공이보고되었다. 고혈압임상시험 JO25567 을제외하고, 대조군에비해이약을투여한환자에서고혈압 ( 모든등급 ) 발생률이증가되었다 ( 대조군최대 14% vs. 이약투여군최대 42.1%). 이약을투여한환자에서 3 및 4 등급고혈압 ( 경구용항고혈압약물치료가필요한 ) 의발생률은 0.4%-17.9% 의범위이었다. 4 등급고혈압 ( 고혈압위기 ) 은이약과화학요법을병용한군에서최대 1.0% 로나타난것에비해화학요법단독군에서는최대 0.2% 까지발생하였다. 임상시험 JO25567 에서 EGFR 활성변이가있는비편평상피세포성비소세포폐암에대한 1 차요법제로이약과엘로티닙을병용투여한군중모든등급고혈압이 77.3% 에서관찰된것과비교하여, 엘로티닙단독투여군에서는 14.3% 로관찰되었다. 3 등급고혈압은이약과엘로티닙병용투여군에서 60.0%, 엘로티닙단독투여군에서 11.7% 였다. 4 또는 5 등급고혈압사례는없었다. 고혈압은대체로 ACE 저해제, 이뇨제및칼슘채널차단제등과같은경구용항고혈압제로적절히조절되었다. 드물게이약투여중단이나입원을초래하는경우도있었다. 매우드물게고혈압성뇌병증이보고되기도하였으며이들중일부는치명적이었다. 이약과연관된고혈압의위험은시험시작시환자특징, 기저질환또는병용치료법등과는연관되지않았다. 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES) 난소암임상시험 (AVF4095g, OCEANS) 에서 2 명의환자 (0.8%) 가 PRES 로확진되었다. 어떤환자는신경학적후유증을경험하기도했지만증상은보통수일내에소멸되거나개선되었다. 단백뇨임상시험에서이약을투여받은환자의 0.7%-54.7% 에서단백뇨가보고되었다. 정도에있어임상적무증상, 일시적, 미량단백뇨에서부터신증후군까지다양하였으나대부분이 1 등급이었다. 3 등급단백뇨는투여한환자의최대 8.1% 에서보고되었다. 4 등급단백뇨 ( 신증후군 ) 는이약을투여한환자의최대 1.4% 에서나타났다. 고혈압병력이있는환자에이약투여시단백뇨발생위험이증가될수있다. 1 등급단백뇨가이약투여와연관이있음을암시하는증거가있다. 이약투여를시작하기전에단백뇨검사를실시하는것이권장된다. 대부분임상시험에서뇨단백수치가 2 g/24hr 이상일경우 2 g/24hr 미만으로수치가떨어질때까지이약투여를중단하였다. 출혈적응증전반에걸친임상시험에서 NCI-CTC 3-5 등급출혈이상반응의전체발생률은화학요법대조군이 0-4.5% 인데비해이약을투여한군은 0.4%-6.9% 범위이었다. 임상시험에서관찰된출혈성이상반응은대부분이종양과연관된출혈과경미한점막출혈 ( 예를들면비출혈 ) 이었다. 종양관련출혈중대한또는대량폐출혈 / 객혈은주로비소세포폐암환자를대상으로한임상시험에서관찰되었다. 가능한위험인자로는편평상피세포조직, 항류마티스 / 항염증성약물투여, 항응고제투여, 이전방사선치료유무, 이약투여, 동맥경화증병력, 중심종양위치및치료전이나치료중종양 cavitation 이있다. 이중이약투여및편평상피세포조직인자만출혈과통계학적으로유의한상관관계를보였다. 편평상피세포또는대부분이편평상피세포이거나혼합된세포조직을가진비소세포폐암환자는이후임상시험에서제외되었으나조직학적으로분류되지않은종양조직을가진환자는포함되었다. 편평상피세포조직이대부분인환자를제외한비소세포폐암환자에서모든등급의이상반응의발생률은화학요법단독군이최대 5% 인데비해이약과화학요법을병용한군에서 9.3% 까지나타났다. 3-5 등급이상반응은이약과화학요법을병용한군의최대 2.3% 에서발생하였으며화학요법단독군에서는 1% 미만으로발생하였다. 중대한또는대량폐출혈 / 객혈은갑자기발생하였으며중대한폐출혈의 3 분의 2 는치명적인결과를초래하였다. 직장출혈및혈변을포함한위장관계출혈이직결장암환자에서보고되었으며종양관련출혈로평가되었다. 또한종양관련출혈은드물게다른종양및다른부위에서도관찰되었으며이러한출혈로는중추신경계전이환자및교모세포종 (glioblastoma) 환자에서의중추신경계출혈이있었다.
이약을투여받은치료되지않은중추신경계전이환자에서중추신경계출혈의발생률은무작위임상시험에서전향적으로평가되지않았다. 다양한종양을가진환자들이포함된 13 개무작위임상시험의탐색적후향분석에서이약을투여받지않은환자 96 명중 1 명 (1%) 에서중추신경계출혈 (5 등급 ) 이발생한데비해, 이약을투여받은뇌전이환자의경우 91 명중 3 명 (3.3%) 이중추신경계출혈 ( 모두 4 등급 ) 을경험하였다. 치료된뇌전이환자를대상으로진행한 2 개임상시험 ( 약 800 명의환자가포함됨 ) 의중간안전성분석시이약을투여한 83 명에서 2 등급중추신경계출혈건 (1.2%) 이보고되었다. 재발성교모세포종환자에서두개내출혈이발생할수있다. 임상시험 AVF3708g 에서이약단독요법에서중추신경계출혈 (1 등급 ) 은 2.4%(2/84) 로보고되었으며이약과이리노테칸병용요법군에서중추신경계출혈 (1, 2 및 4 등급 ) 은 3.8%(3/79) 로보고되었다. 임상시험전반에걸쳐이약을투여한환자의최대 50% 에서점막출혈이관찰되었다. 가장흔하게발생한것은 NCI-CTC 1 등급비출혈로 5 분이내에의학적처치없이해결되었으며치료용량이나용법에어떠한변화도필요하지않았다. 임상안전성데이터는경미한점막출혈 ( 예, 비출혈 ) 은용량의존적임을나타낸다. 또한잇몸출혈및질출혈과같은기타다른부위에서미미한점막출혈이이보다는덜흔하게보고되기도했다. 동맥혈전색전증적응증전반에걸쳐뇌혈관사고, 심근경색, 일과성허혈성발작및기타동맥혈전색전성이상반응을포함한동맥혈전색전성이상반응의발생률은이약을투여한군에서증가되는것으로나타났다. 임상시험에서동맥혈전색전성이상반응의전체발생률은화학요법군에서최대 1.7%, 이약투여군에서최대 5.9% 로나타났다. 치명적인결과는이약을투여한군의 0.8% 및화학요법군의 0.5% 에서보고되었다. 뇌혈관사고 ( 일과성허혈성발작포함 ) 는화학요법군의최대 0.5% 에비해이약을투여한군에서최대 2.7% 까지보고되었다. 심근경색은화학요법군최대 0.7% 에비해이약을투여한군의최대 1.4% 에서보고되었다. 전이성직결장암에대한임상시험 (AVF2192g) 에서동맥혈전색전성이상반응의발생률은화학요법단독군이 5.8%(6/104) 인데비해이약투여군의경우 11%(11/100) 로나타났다. 재발성교모세포종에대한임상시험 (AVF3708g) 에서동맥혈전색전증은이약단독투여군에서최대 4.8%(4/84) 인데비해이리노테칸과이약병용투여군에서최대 6.3%(5/79) 이었다. 정맥혈전색전증임상시험에서정맥혈전색전성이상반응의발생률은화학요법대조군과이약과화학요법을병용한군간에유사하였다. 정맥혈전색전성이상반응으로는심부정맥혈전증, 폐색전증및혈전성정맥염이있다. 적응증전반에걸친임상시험에서, 정맥혈전색전성이상반응의전체발생률은대조군이 3.2%-15.6% 인데비해이약을투여한군은 2.8%- 17.3% 이었다. 화학요법단독군의최대 4.9% 에비해이약과화학요법을병용한군에서최대 7.8% 가 3-5 등급정맥혈전색전성이상반응을보고하였다. 화학요법단독군에비해이약과화학요법을병용한군에서정맥혈전색전성이상반응의재발위험이더높을수있다. 지속성, 재발성또는전이성자궁경부암환자를대상으로한임상시험 (GOG-0240) 에서 3-5 등급의정맥혈전색전증은화학요법단독군에서최대 5.4% 에비해이약과화학요법을병용한군에서최대 10.6% 이었다. 새롭게진단된교모세포종시험대상자를대상으로한임상시험 (BO21990) 에서 3-5 등급의정맥혈전색전증은화학요법및방사선요법단독군에서 8.0% 인데비해화학요법및방사선요법과이약병용군에서 7.6% 이었다. 울혈성심부전현재까지연구된암관련모든임상시험에서울혈성심부전이관찰되었으나대부분이전이성유방암환자에서발생되었다. 전이성유방암환자를대상으로한 3 상임상시험 (AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g, AVF3693g) 에서 3 등급이상인울혈성심부전발생률증가가이약투여군에서관찰되었다. 이약을투여한군에서울혈성심부전발생률은최대 3.5% 이며대조군의경우최대 0.9% 이었다. AVF3694g 연구에서안트라싸이클린과베바시주맙을병용투여받은환자중 3 등급이상인울혈성심부전발생비율이베바시주맙투여군과대조군모두가다른전이성유방암임상시험과비슷하였다. 안트라싸이클린 + 베바시주맙 : 2.9%, 안트라싸이클린 + 위약 : 0%. 또한 AVF3694g 연구에서모든등급의울혈성심부전발생비율이안트라싸이클린 + 베바시주맙 (6.2%) 과안트라싸이클린 + 위약 (6.0%) 에서비슷하게보고되었다. 전이성유방암임상시험에서발생된심부전의대부분은적절한의학적처치후증상및 / 또는좌심실기능이향상되었다. 기존에 NYHA II-IV 의울혈성심부전을지닌환자는이약의임상시험에서제외되기때문에이러한환자군에서의울혈성심부전의위험에대한정보는없다. 이전에안트라싸이클린에노출된적이있거나이전에흉부벽에방사선을조사받은적이있는환자에서울혈성심부전의발생위험이있다. 미만형대형 B 세포림프종환자를대상으로한리툭시맙 / 사이클로포스파마이드 / 독소루비신 / 빈크리스틴 / 프레드니손 (R-CHOP)+ 베바시주맙병용요법과리툭시맙 / 사이클로포스파마이드 / 독소루비신 / 빈크리스틴 / 프레드니손 (R-CHOP) 투여를비교한 3 상임상시험에서독소루비신누적용량 300 mg/m2 이상인환자에게베바시주맙을투여했을때울혈성심부전발생률증가가관찰되었다. 두투여군모두에서이전독소루비신요법에비해높은비율로울혈성심부전이발생했지만베바시주맙 +R-CHOP 투여군에서더높은비율로발생하였다. 실험실적검사치의이상호중구수감소, 백혈구수감소및요단백검출은이약과연관이있을수있다. 임상시험에서전반에걸쳐대조군에비해이약투여군에서 2% 이상더높은발생율을가진 3 및 4 등급실험실적이상은다음과같다. 과혈당증, 헤모글로빈감소, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 백혈구수감소, 프로트롬빈시간및정상화비율 (Normalized Ratio) 증가. 임상시험에서이약투여와일시적인혈청크레아티닌상승간관련성이증명되었다 ( 기저수치의 1.5-1.9 배범위, 단백뇨가있는경우와없는경우모두 ). 이러한혈청크레아티닌상승은이약을투여한환자에서임상적신장손상증상발생률의증가와관련이없었다. 과민증, 점적주입반응일부임상시험에서아나필락시스및아나필락시스성반응은화학요법단독군에비해이약과화학요법을병용한환자에서더자주보고되었다. 이약의일부임상시험에서이러한이상반응이흔하게발생하였다 ( 이약투여군에서최대 5% 까지 ) 난소부전 3 개월이상의무월경, FSH level 30 miu/ml, 혈청 β-hcg 음성으로정의되는난소부전이보고되었다. 새로운난소부전사례가베바시주맙투여그룹에서더빈번하게보고되었다. 이약투여중단후환자는난소기능을회복하였다. 베바시주맙투여가생식능에미치는장기적영향은알려지지않았다. 시판후보고된이상반응 기관이상반응 ( 빈도 * ) 선천성, 가족성, 유전성이상 신경계 이약단독또는배아독성이있다고알려진화학요법을병용투여한여성에서태아기형사례가관찰되었다. 고혈압성뇌병증 ( 매우드물게 ** ) 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES)( 드물게 *** ) 혈관계임상적으로단백뇨로발현된신장혈전성미세혈관병증 ( 빈도알려지지않음 ) 호흡기계 비중격천공 ( 빈도알려지지않음 ) 폐고혈압 ( 빈도알려지지않음 ) 발성장애 ( 흔함 **** ) 위장관계위장관궤양 ( 빈도알려지지않음 ) 간담도담낭천공 ( 빈도알려지지않음 ) 면역계 과민증, 점적주입반응 ( 빈도알려지지않음 ) : 아래증상동반가능성이있음 - 호흡곤란 / 숨이참, 홍조 / 발적 / 발진, 저혈압이나고혈압, 산소탈포화, 흉통, 경직및구역 / 구토
눈의이상 ( 허가받지않은유리체내사용에서보고됨 ) 전신이상반응 ( 허가받지않은유리체내주사에의한보고 ) 감염성안내염 4 ( 어떤경우는영구적인실명에이르게하였음, 빈도알려지지않음 ), 무균성안내염, 포도막염및유리체염과같은안구내감염 1,5 ( 어떤경우는영구적인실명에이르게하였음 ), 망막박리 ( 빈도알려지지않음 ), 망막색소상피열상 ( 빈도알려지지않음 ), 안압상승 ( 빈도알려지지않음 ), 유리체출혈이나망막출혈과같은안내출혈 ( 빈도알려지지않음 ), 결막출혈 ( 빈도알려지지않음 ) 습성연령관련황반변성환자를대상으로허가받지않은이약의유리체내투여와허가받은치료법을비교하는관찰연구 1 에서이약투여시안구내염증이높게보고되었으며 (adjusted HR 1.82, 99% CI : 1.20, 2.76/ 이약은 1 년에 100 명당 0.46 례발생, 대조약은 1 년에 100 명당 0.26 례발생 ), 백내장수술위험도더높게나타났음 (adjusted HR 1.11, 99% CI : 1.01, 1.23/ 이약은 1 년에 100 명당 6.33 례발생, 대조약은 1 년에 100 명당 5.64 례발생 ). 이약을혼합 / 조제 5 하고보관하고취급하는데있어다양한검증되지않은방법의결과로여러환자에게영향을미치는중대한안구이상반응이보고되었음. 습성연령관련황반변성환자를대상으로허가받지않은이약의유리체내투여와허가받은치료법을비교하는관찰연구 1 에서이약투여시출혈성뇌졸중위험이높게보고되었으며 (adjusted HR 1.57, 99% CI : 1.04, 2.37/ 이약은 1 년에 100 명당 0.41 례발생, 대조약은 1 년에 100 명당 0.26 례발생 ), 사망률도더높았다 (adjusted HR 1.11, 99% CI : 1.01, 1.23/ 이약은 1 년에 100 명당 6.03 례발생, 대조약은 1 년에 100 명당 5.51 례발생 ). 두번째관찰연구에서도모든원인에의한사망률에대해비슷한결과를보였음 2. 습성연령관련황반변성환자를대상으로허가받지않은이약의유리체내투여와허가받은치료법을비교하는무작위대조연구에서 3 이약투여시중대한전신증상에대한유해사례가증가하였으며대부분은입원치료가필요하였음 (adjusted risk ratio 1.29, 95% CI : 1.01, 1.66/ 이약 24.1%, 대조약 19.0%). 근골격및결합조직이상 주로이전에비스포스포네이트정맥투여를받은적이있거나이약과비스포스포네이트를정맥으로병용투여받은환자에서턱의골괴사증이관찰되었음. 이약을투여한소아환자에서턱이외부위의골괴사사례가관찰되었음 6. 감염및감염증괴사근막염, 일반적으로상처치유관련합병증, 위장관계천공또는누공형성이후발생 ( 드물게 ) * 명시된빈도는임상시험자료에근거함. 1 Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file 2 Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279 3 CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. 10.1056/NEJMoa1102673 4 뇌수막염을초래하는안구외로확장된감염이 1 건보고되었음 5 정맥내투여의항암화학약물을혼합 / 조제한후실명에이르게하는심각한눈염증군을포함 6 비-자사임상시험 (non-company clinical trials) 과시판후조사중소아환자군에서골괴사가관찰되었고, CTC 등급이나보고율이공개된 자료로부터이용가능하지않기에시판후보고된이상반응항에추가되었다. ** 매우드물게 (<1/10,000) *** 드물게 ( 1/10,000~<1/1,000) **** 흔함 ( 1/100~<1/10) 4) 국내시판후조사결과 (1) 국내에서 6 년동안환자 602 명대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 유해사례발현율은 68.3%(411 명 /602 명, 1817 건 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 48.8%(294 명 /602 명, 1096 건 ) 이며, 구역 12.0%(72 명 /602 명, 90 건 ), 설사 11.0%(66 명 /602 명, 78 건 ), 식욕부진 10.6%(64 명 /602 명, 85 건 ), 호중구감소증 9.0%(54 명 /602 명, 99 건 ), 말초감각신경병증 7.0%(42 명 /602 명, 58 건 ), 점막염 6.6%(40 명 /602 명, 57 건 ), 구토 6.0%(36 명 /602 건, 46 건 ), 피로 5.8%(35 명 /602, 39 건 ), 수족증후군 4.8%, 복통 4.3%, 혈소판감소증 3.5%, 발열, 비출혈각 3.3%, 신경병증 3.2%, 변비, 전신쇠약각 2.8%, 무력증 2.3%, 구내염 2.2%, 두통 2.0%, 말초신경병증각 1.8%, 피부과다색소침착 1.7%, 고혈압, 탈모, 기침각 1.5%, 근육통, 가려움증각 1.2%, 백혈구감소증, 적혈구감소증, 발진각 1.0%, 오한 0.7% 등이보고되었다. 중대한유해사례는 3.3%(20 명 /602 명, 26 건 ) 이었으며폐렴 5 건, 설사 2 건, 발열성호중구감소증 2 건, 호중구감소증 2 건외담석, 패혈성쇼크, 패혈증, 항문주위농양, 요로감염, 복막염, 복통, 소장염, 소장천공, 장폐색증, 췌장염, 혈변, 등통증, 섬망, 호흡곤란각각 1 건이보고되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는중대한약물유해반응발현율은 0.8%(5 명 /602 명, 5 건 ), 설사 2 건, 소장천공 1 건, 혈변 1 건, 섬망 1 건이보고되었다. 예상하지못한유해사례발현율은 32.4%(195 명 /602 명, 438 건 ) 이었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물유해반응은발현율은 18.3%(110 명 /602 명, 207 건 ) 이었으며, 신경병증 25 건, 피부과다색소침착 12 건, 탈모 11 건, 기침 9 건, 가려움증 8 건, AST 증가, 불면증각각 6 건, ALT 증가, 인후통, 무감각, 소화불량각각 5 건, 오한, 손발톱변화, 목 / 어깨통증, 복부팽만각각 4 건, ALP 증가, 상기도감염, 다발신경병증, 쉰소리, 배뇨곤란, 딸꾹질, 옆구리통증, 부종, 사지부종, 사지통증각각 3 건, 연조직염, 묽은변, 어지러움, 피부결절, 피부질환, 가래증가, 콧물, 우울증, 등통증, 치통, 항문통증, 심계항진, 잇몸통증각각 2 건, 황달, 관절염, 뼈통증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 체중감소, 대상포진, 결막질환, 요로결석, 요저류, 잔뇨감, 배변횟수증가, 복부불편감, 치주질환, 후중감, 흑색변, 가슴긴장감, 가슴불편함, 골반통증, 눈주위부종, 다리통증, 말초부종, 복수, 흉벽통증, 발기부전, 불안, 섬망, 지남력장애, 혼돈, 감각저하, 음성변화, 이명, 두드러기, 습진, 홍반, 말초한랭, 부비동염, 폐렴각각 1 건이었다. 중대하고예상하지못한유해사례발현율은 1.8%(11 명 /602 명, 12 건 ) 이며, 폐렴 5 건, 섬망, 담석, 등통증, 췌장염, 복막염, 패혈성쇼크, 소장염각각 1 건이보고되었다. 이중중대하고예상하지못한약물유해반응발현율은 0.2%(1 명 /602 명, 1 건 ) 이며, 섬망 1 건이었다. (2) 이약에대한국내재심사유해사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된유해사례보고자료 (1989-2014.2.) 와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된유해사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된유해사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만이결과가해당성분과다음의유해사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. 피부와부속기관장애 : 탈모, 손발톱질환 근육 - 골격계장애 : 골격통 중추및말초신경계장애 : 신경통 위장관계장애 : 치통, 잇몸염, 소장염 대사및영양질환 : 고콜레스테롤혈증, 당뇨병 호흡기계질환 : 기침, 가래증가, 폐렴 적혈구장애 : 범혈구감소증 전신적질환 : 등통증, 복수
4. 일반적주의 1) 점적주입관련반응 : 임상시험에서이약첫번째투여시점적주입관련반응은흔하지않았으며 (<3%) 중증이상반응은환자의 0.2% 에서발생하였다. 임상시험및시판후조사에서보고된주입관련이상반응으로는고혈압, 신경계징후및증상과연관된고혈압위기, 천명, 산소불포화, 3 등급과민반응, 흉통, 두통, 경직및발한이있다. 재투여에대한정보는충분하지않다. 중증점적주입관련반응을나타내는환자에는이약점적주입을중단하여야하고적절한의학적치료를실시한다. 중증점적주입관련반응을경험한후이약을안전하게재투여할수있는환자를식별할수있는가장적절한방법에관한자료는없다. 2) 수술 : 중대한수술후최소 28 일간이약투여를시작해서는안된다. 이약투여전에수술절개부위가완전히치유되어야한다. 상처치유를손상시킬가능성이있기때문에선택적수술전에이약투여를중단하여야한다. 이약마지막투여와선택적수술간에적정간격은알려져있지않다. 그러나이약의반감기가 20 일로추정되므로적정간격의선택시약물의반감기를고려하여야한다. 3) 심혈관계질환 : 만약전년도에임상적으로유의한심혈관계질환을경험한환자는이약의임상시험에서제외되었다. 최근에임상적으로유의한심혈관계질환의병력이없었던환자를대상으로한 5 개의무작위, 위약 - 대조임상시험의탐색적분석결과, 동맥혈전색전성이상반응의전체발생률, 치명적혈전색전성이상반응발생률및심혈관계혈전색전성이상반응의발생률은화학요법단독군에비해이약과화학요법을병용한군에서증가되었다. 4) 면역원성 : 모든치료용단백질제제에서와같이이약또한면역원성의가능성이있다. 이약을투여받은환자에서항체발생률은낮은항체농도를검출할정도로시험의감도가충분하지않아서만족스러울정도로측정되지는않았다. 주로화학요법과이약을병용투여한환자약 500 명의혈청에대해 ELISA 시험을실시하였다. 높은역가의사람항 - 베바시주맙항체는검출되지않았다. 5) 이전치료후진행성질환인교모세포종은객관적반응률및 6 개월무진행생존율에대하여연구되었으며생존기간에대한자료는제한적이다. 6) 전이성유방암환자에 1 차요법제로이약과파클리탁셀과병용요법의유효성은무진행생존기간 (PFS) 을근거로하였으며생존기간 (OS) 에대한평가는충분히이루어지지않았다. 7) 이전에 2 가지이하의화학요법을투여한백금계약물에저항성이있는상피성난소암, 난관암또는원발성복막암환자에서이약과파클리탁셀, 토포테칸또는페길화리포좀독소루비신과병용요법의유효성은무진행생존기간 (PFS) 을근거로하였으며생존기간 (OS) 에대한평가는충분히이루어지지않았다. 8) 유리체내투여에대한이약의안전성과유효성은연구되지않았다. 5. 상호작용 1) 이약의약물동태에대한항악성종양약물의영향 : 집단약물동태분석결과이약과병용투여된화학요법제간에임상적으로유의한어떤약물동태학적상호작용도관찰되지않았다. 인터페론알파 -2a, 엘로티닙또는화학요법제 (IFL, 5-FU/LV, 카보플라틴 - 파클리탁셀, 카페시타빈, 독소루비신또는시스플라틴 / 젬시타빈 ) 와이약을병용투여받은환자와이약을단독으로투여받은환자와비교시이약의청소율에는어떠한통계학적인유의성이나임상적으로연관있는차이가관찰되지않았다. 2) 항악성종양약물의약물동태에대한이약의영향 : 이약과인터페론알파 -2a, 엘로티닙 ( 및활성대사체 OSI-420), 또는화학요법제이리노테칸 ( 및활성대사체 SN38), 카페시타빈, 옥살리플라틴 ( 자유및총백금량으로측정 ), 시스플라틴을병용투여했을때이약이이들약물의약동학에미치는임상적으로유의한상호작용은관찰되지않았다. 젬시타빈약동학에대한이약의영향은아직결론내릴수없다. 3) 화학요법 ( 테모졸로마이드 ), 방사선요법및이약병용투여에대한안전성및유효성을새롭게진단된교모세포종환자 921 명에대한위약대조, 이중눈가림, 무작위 3 상임상시험 BO21990 에서평가하였다. 이임상시험에서이약과관련된새로운이상반응은보고되지않았다. 방사선요법과이약의병용에대한안전성및유효성은다른효능효과에서는확립되지않았다. 4) 말산수니티닙과병용 : 2 개의전이성신세포암임상시험에서이약 ( 매 2 주마다 10 mg/kg 씩투여 ) 과말산수니티닙 (1 일 50 mg) 을병용한환자 19 명중 7 명이미세혈관병성용혈성빈혈 (Microangiopathic Haemolytic Anaemia, MAHA) 을보고하였다. MAHA 는용혈성장애로분열적혈구증가증, 빈혈및혈소판감소증으로나타날수있다. 이외에일부환자에서는고혈압 ( 고혈압위기포함 ), 크레아티닌상승및신경계증상등도관찰되었다. 이들모두가역적인것으로이약과말산수니티닙투여중단시회복되었다. 6. 임산부및수유부에대한투여 1) 임산부 : 임산부에이약을투여한자료는없다. 동물실험에서기형을포함한생식독성이나타났다. IgG 는태반을통과하므로이약도태아의혈관신생을저해할것으로기대된다. 따라서임신중에투여시심각한선천성결손을유발할수있다. 시판후조사에서이약단독또는배아독성이있다고알려진화학요법을병용투여한여성에서태아기형사례가관찰되었다. 임신중에이약을투여하지않는다. 임신가능성이있는여성의경우이약투여중및투여후 6 개월까지효과적인피임을실시하여야한다. 동물을대상으로반복투여한안전성시험에서암컷생식능에대한이상반응이나타날수있음을보여주었다. 폐경전여성 295 명을대상으로한소그룹임상시험에서베바시주맙투여군이대조군보다난소부전의사례가더많이발생하였다. 베바시주맙투여를중단하였을때대부분의환자가난소의기능을회복하였다. 베바시주맙투여가생식능에미치는장기적영향은알려지지않았다. 2) 수유부 : 이약이모유로분비되는지에대해서는알려져있지않다. 모체 IgG 가모유로분비되고이약이유아성장및발달에유해할수있으므로이약투여중에는수유를중단하여야하며이약마지막투여후최소 6 개월간은모유수유를하지않는다. 7. 소아에대한투여 18 세미만의환자에대한이약투여는허가되지않았다. 이러한환자군에서이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 두개의 2 상임상시험 ( 고등급신경아교종소아환자를대상으로한임상시험과전이성횡문근육종이나비횡문근육종연부조직육종소아환자를대상으로한임상시험 ) 에서표준요법에이약을추가하는것은소아환자에서임상적유익성을입증하지못하였다. 공개된보고서에따르면이약에노출된 18 세미만의환자에서턱이외부위의골괴사사례가관찰되었다. mg/kg 으로사람권장용량및노출보다적은용량으로투여한개방성장판을지닌어린원숭이에서성장판이형성이관찰되었다. 성장판이형성의발생률및정도는용량의존적이었으며치료를종료하자부분적으로회복되었다. 8. 고령자에대한투여무작위임상시험에서 65 세보다높은연령은뇌혈관사고 (CVA), 일과성허혈성발작 (TIAs) 및심근경색등의동맥혈전색전성이상반응의발생위험증가와연관이있었다. 65 세이하보다이환자군에서더높은발생률을보인기타이상반응으로는 3-4 등급백혈구감소증및혈소판감소증, 모든등급호중구감소증, 설사, 구역, 두통및피로가있었다. 한임상시험에서 65 세보다높은연령의환자는 3 등급이상고혈압발생률이 65 세미만보다두배더높았다. 또한백금계약물에저항성이있는재발성난소암환자에대한연구에서화학요법과이약을병용투여한환자군중 65 세미만환자와비교시 65 세이상환자에서탈모, 점막염증, 말초감각신경병증, 단백뇨, 고혈압이 5% 이상더발생한다고보고되었다. 전이성직결장암환자에대한임상시험 ( 연구 AVF2107) 에서위장관계천공, 상처치유합병증, 울혈성심부전및기타이상반응의경우, 65 세이하환자에비해 65 세보다높은연령의환자에서그발생률이증가되지않았다. 9. 임상검사치에의영향 1) 이약투여중에매 2 주또는 3 주마다혈압에대한모니터링을실시하여야한다. 이약투여시고혈압이발생한환자는더자주혈압에대한모니터링을실시하여야한다. 이약에의해고혈압이발생하거나또는이약에의해고혈압이악화되어이약투여를중단한환자는규칙적으로계속혈압을모니터하여야한다. 2) 이약을투여중인환자는연속적인요분석으로단백뇨의발생이나악화에대해모니터하여야한다. 뇨 dipstick 으로 2+ 이상인환자는 24 시간요채취등의추가평가를수행하여야한다.
10. 과량투여시주의사항이약의최대내성용량은정해지지않았다. 사람에서시험된최대용량 (20 mg/kg IV) 은 16 명중 9 명에서의두통및 16 명중 3 명에서중증두통과연관이있었다. 11. 적용상의주의사항투여용점적주입용액의조제이약은전문가에의해무균상태에서희석되어야한다. 환자별로용법용량에따라적정량을취하여 0.9% 생리식염주사액으로희석하며이때최종농도는 1.4-16.5 mg/ml 범위이내가되도록하여야한다. 이제품은보존제를함유하고있지않으므로바이알에남아있는미사용분은폐기한다. 비경구투여용제품은투여전에미립자및변색여부를검사하여야한다. 이약의희석된점적주입용용액은 2-30 에서 48 시간동안물리화학적으로안정하다. 그러나, 미생물학적측면을고려하여희석후즉시사용하여야한다. 즉시사용하지않을경우사용전대기시간및보관조건에대한책임은사용자에게있다. 그리고검증된무균조건하에서희석하지않은경우대개 2-8 에서 24 시간을초과하여보관하지않는다이약과폴리비닐클로라이드또는폴리올레핀백간에상호작용은관찰되지않았다. 이약과포도당용액을혼합시키거나같이투여해서는안된다. 12. 보관및취급상의주의사항 1) 이약은냉장보관 (2-8 ) 하여야한다. 이때얼리지않도록주의한다. 2) 빛으로부터보호하기위해사용전까지원포장그대로보관하여야한다. 13. 기타 - 26 주간시험에서개방형성장판을지닌어린 cynomolgus 원숭이에이약을예상된인체치료농도보다낮은농도로투여시성장판이형성이관찰되었다. 제안된임상적용량보다낮은용량으로투여한토끼에서상처치유가저해되었다. 상처치유에대한영향은완전히가역적인것으로나타났다. - 이약의유전독성및발암성을평가하는연구는수행된바없다. - 동물의수태능에미치는영향을평가하는연구는수행되지않았다. 그러나동물을대상으로한반복투여독성시험에서생리주기수의감소뿐만아니라난소및자궁중량의감소, 여포성숙억제및황체감소 / 무황체가관찰되어이약은암컷수태능에대하여유해한영향을미칠것으로예상된다. - 토끼에서이약은배자독성및최기형성을유발하는것으로나타났다. 관찰된유해한영향으로는모체및태자체중감소, 태자흡수증가및태자에서의뚜렷한전체및골격계기형발생률증가가있다. 이러한태자에대한유해한영향은시험된모든용량에서관찰되었으며가장낮은용량으로투여시평균혈청농도는매 2 주마다 5 mg/kg 으로투여한사람에서의평균혈청농도보다약 3 배정도더높은것에해당한다. - 전이성직결장암에대한임상시험중연구 AVF2107g, AVF0780g, AVF2192g, E3200, NO16966 에서이약은이리노테칸 5- 플루오로우라실 류코보린, 5- 플루오로우라실 류코보린, FOLFOX, XELOX 요법과병용투여하였다. 1 차요법으로이약이포함된항암요법을투여한후진행된전이성직결장암환자를대상으로한임상시험 ML18147 에서는 2 차요법제로이약과플루오로피리미딘 - 이리노테칸또는플루오로피리미딘 - 옥살리플라틴을기본으로하는화학요법을병용투여하였다. - 수술이불가능한진행성, 전이성또는재발성비편평상피세포성비소세포폐암의 1 차요법에대한임상시험중연구 E4599 에서이약은카보플라틴 파클리탁셀과병용투여하였고, 연구 BO17704 에서는시스플라틴 젬시타빈과병용투여하였다. 저장방법밀봉용기, 2-8 포장단위 4mL, 16mL 1 바이알 기타 구입시사용기한또는유효기한이경과되었거나변질, 변패, 오염되거나손상된제품은약국개설자및의약품판매업자에한하여교환하여드립니다. 이문서작성일자 (2017 년 05 월 08 일 ) 이후변경된내용은한국로슈웹사이트 (www.roche.co.kr) 또는식품의약품안전처온라인의약도서관 (http://drug.mfds.go.kr) 에서확인하실수있습니다. 약은어린이의손이닿지않도록보관하십시오. 최초작성연월일 : 2005 년 03 월 09 일, 최종개정연월일 : 2017 년 05 월 08 일 제조원전공정위탁제조 ( 제조의뢰자 ) Roche Pharma(Schweiz) Schoenmattstrasse 2 4153 Reinach, Switzerland 일부공정위탁제조 ( 제조자 ) 최종원액 Genentech Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056, USA Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd. 10 Tuas Bay Link, Singapore 637394 최종원액 / 충전 Genentech Inc. 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990, USA F. Hoffmann-La Roche Ltd. Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel, Switzerland 충전 Genentech Inc. 4625 NW Brookwood Parkway, Hillsboro, OR 97124, USA 충전 / 완제의약품 (2 차포장 ) Roche Diagnostics GmbH
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