3. 혈관확장제 1) Direct Vasodilators(Fig. 11-4 참조 ) ( 교감신경반사가완전하여 -> 체위성저혈압이나성기능장애를일으키지는않지만, 보상작용때문에혈압강하작용에대한급성내성이발생 ) 경구용 : hydralazine, minoxidil a. Hydralazine(apresoline): 비경구용 : diazoxide, Na-nitroprusside, fenoldopam 동맥및소동맥민무늬근의직접이완 -> 전신혈관말초저항감소 체위성저혈압 ; not common 기전 : 불확실 누운자세나선자세비슷하게혈압하강 동맥의칼슘저장장소로부터칼슘유리에대한 IP 3 작용방해내피세포로부터 NO 유리혹은 Ca 2+ -activated K + - 통로열기 약리작용 : 선택적혈관저항성감소 (coronary, cerebral, 및 renal circulation)( 근과피부혈관 ; smaller) --> HR 및수축력증가 ( 교감신경계흥분탓 ), renin 활성증가 (RAA -> 체액축적 ) --> 심박출량증가 단독으로잘사용하지않음 ( 병합치료 ) 약동학 : 위장관에서잘흡수, 1st pass 중에간에서빠르게대사, 낮은생체이용률 ( 평균 25%) ( 장관이나간에서 N-acetylation) 유해작용 : * Slow acetylators; INH; 말초신경염, Dapsone; 적혈구용혈 Hydralazine 및 procainamide; LE-like syndrome peak= 1 h duration= 6 h( 혈관조직에강한결합 ) T 1/2 = 1.5~3 h( 신부전시연장 ) 신장배설 ; 10% unchanged 1) 1st type; 혈관확장과반사성혈류역학변화때문 ; 두통, 구역, 심계항진, 위장관장애 (N/A), 반사성빈맥, 체액축적, 발한및홍조, 허혈성심질환환자에서협심증이나허혈성 부정맥악화 2) 2nd type; 면역반응 (LE-like syndrome, & illness that resembles serum sickness, hemolytic anemia, vasculitis, & glomerulitis) 400mg/d 이상투여시 ( 보통 40-200mg/d 투여 ) 발생빈도증가 ; 10-20% ( 관절통, 근육통, 피부발진및발열 ; LE 와유사증상 ) 3) 기타 ; 말초신경장애, 발열 (drug fever); 심각하지만흔하지않다. 용도 : 중증고혈압에서병용요법에사용함심부전환자에서 nitrates 와병합치료에효과적 ( 심부전 + 고혈압환자에유효 ; 아프리카계미국인 ) b. Minoxidil(Loniten): hydralazine 보다효력이크고오래작용 (hydralazine 대체약물 ) 기전 : 체외에서는불활성상태 (prodrug) 간의 sulfotransferase 에의해 minoxidil sulfate 로대사 ( 활성대사물 ) 되어작용 소동맥민무늬근이완 (high conductance K- 통로의활성화 -> 근세포막과분극, ROC 통한칼슘유입억제, VDC 폐쇄, 활동전압생성억제 ) [ROC= receptor-operated Ca-channel, VDC= voltage-dependent Ca-channel] 약리작용 : 피부, 골격근, 위장관, 콩팥및심장으로혈류증가시킴 약동학 : 위장관에서잘흡수 ( 경구용으로만사용 ) 97%= 신장통해배설 (20 % 정도 unchanged form), 일부간대사로제거 (T 1/2 = 4 h)
작용시간 = 12~24 h ( 활성대사물 ) 병용요법 ; β 차단제와이뇨제 (loop) 유해작용 : hydralazine 보다교감신경흥분과체액저류가더잘발생 염분및체액축적 ( 보통고리이뇨제와같이처방 ), hypertrichosis(hirsuitism, 다모증 ), 심혈관작용 ; 심근수축력증가, 심박수약간증가, 심박출량증가및심장막삼출, 부종, 발한, 두통 - β 차단제와병용 용도 : hydralazine 의최대용량에효과가없거나, 잘반응하지않는신부전과중증고혈압환자, 남성형대머리 (2% solution; Rogaine); 1 혈류증가 2 hair shafts 를이루는세포의성장및성숙을자극 c. Diazoxide(Hyperstat IV): nondiuretic congener of thiazide drugs 기전 : ATP sensitive K- 통로활성화 -> 소동맥민무늬근의과분극빠르게말초저항및평균동맥압이감소 ; 빈맥과 CO 증가동반 약동학 : 정맥투여 ( 비경구 ), 혈관조직및혈장알부민에광범하게결합 투여 : 소량으로시작 (50-150mg); 5 분마다 150mg 씩반복투여 주입 ; 15-30mg/min(CRF 환자는더소량투여 ; 소량에서도혈압하강 ) 대사및배설 = 일부는간에서대사및나머지는신장통해배설 유해작용 : 지나친혈압하강 ( 가장중요한독작용 ; 300mg 을고정투여하기때문 ) -> 뇌졸중, 심근경색체액및염분축적 - 단기간사용되므로큰문제는없다. 고혈당증 (insulin 분비억제 ), 빠른맥, 고요산증, 허혈심장질환환자 ; 반사성교감신경반응으로협심증, 허혈증및심부전증악화기타 ; hypertrichosis, 자궁민무늬근이완 용도 : 중증고혈압 (nitroprusside 로대체 ) 및종종고혈압응급치료에사용, insulinoma 에서 2 차적으로나타나는저혈당치료에이용 ( 고혈당에서금기, 특히신부전환자 ) d. Sodium Nitroprusside(Nitropress): Na 2 Fe(CN) 5 NO; hydrated nitrosyl pentacyano ferrate 기전 : nitrosothiol 형성 -> NO- 유리 -> cgmp --> -> 혈관확장 ( 그림 12-3) ( 소동맥및소정맥 ) 약리작용 : preload(vr) 및 afterload( 말초저항 ) 감소 -> 효과적혈압하강 약동학 : 국소혈류에는거의영향없음 ( 신혈류및신사구체여과 ) 심부전 (-); BP 감소, CO 변화없거나약간감소 심부전 (+), low CO; CO 흔히증가 수용액에서불안정 ( 강알칼리액및빛에예민 ); 투여직전제조하여사용 - 보관용기빛차단 지속적주입 [onset; 30 sec, peak; 2 min, disappearance; within 3(1-10) min]; 모니터링 Breakdown= Ferrous ion 이혈관벽및적혈구막에결합된 -SH 기와반응 -> 불안정한 nitroprusside radical -> cyanide 및 nitric oxide 로분해 (cyanide= 미토콘드리아 rhodanase 에의해독성이적은 thiocyanate 로빠르게대사되어신장을통해천천히배설 ) 유해작용 : 지나친혈관확장및혈압강하 -> N/V, 발한, 불안, 두통, 빈맥, 흉통 methemoglobinemia 가발생하기도함 Cyanide; 축적 ; 대사성산증, 부정맥, 지나친혈압하강, 사망
[Tx: Na-thiosulfate; sulfur 공여자로 - SCN 형성) hydroxocobalamin; 독성이 없는 cyanocobalamin 형성 Na-nitrite; methemoglobin 형성] 신부전 환자; thiocyanate 축적 -> 식욕부진, 구역, 피로, 지남력 상실, 근육 연축, 경련 및 중독성 정신병 지연성 갑상샘 저하증(갑상선에서 iodine uptake억제) 용도: 고혈압위기 및 심한 심부전 e) Fenoldopam(Corlopam): 작용: D1-R 효능제(일부 특별 혈관에 작용)로 말초 소동맥 확장제 - 나트륨이뇨촉진 용도: 고혈압 위기 및 수술 후 고혈압에 주사제로 사용(주입), 약동학: T1/2= 10분 {결합(conjugation)반응에 의해 빨리 대사}, 정맥 주입 부작용; 반사성 빠른맥, 두통, 홍조, 저칼륨혈증, 안압 상승(녹내장에 사용 금기) 2) Calcium-통로 차단제: 지속적 유리형과 긴 반감기를 가진 약물이 만성 고혈압 치료에 이용 (단기형; 심근경색 위험성 혹은 사망률 증가 보고) a. DHP= dihydropyridine; 불활성 상태의 Ca-통로에 작용 Nifedipine(Adalat) 및 nicardipine(cardene): 빛에 민감, single therapy 작용: 일차적으로 혈관확장(소동맥), 경 및 중간정도의 반사성 빈맥, (치료용량에서 심장에 대한 작용은 없다) 유해작용: 두통, 저혈압, 홍조, 어지러움, 말초부종, 심근허혈증 악화(빈맥 -> cardiac work) (Nifedipine; 서방형에 비해 일반형은 혈관에 대한 반응으로 reflex를 잘 유발) Nimodipine: 지주막하 출혈 치료에 사용 (relatively selective action on cerebral vasculature) 기타 amlodipine(norvasc), felodipine(plendil), isradipine(dynacirc) Clevidipine: IV로만 사용 - 수술 중에 발생하는 급성 고혈압에 정맥 주입 (경구 치료 할 수 없을 때 - nifedipine, nicardipine, verapamil, diltiazem도 IV use) b. Diphenylalkylamine: 활성 상태의 Ca-channel(open channel)에 작용 Verapamil(Calan, Isoptin): DHP보다 말초혈관저항에 대한 작용은 적다. 작용: 심장; slow Ca-channel 차단 및 slow Ca-channel 회복 비를 낮춤 (major; 심장 전도를 늦춤)(동방 및 방실 결절 억제) 약동학: 1st pass effect 가 크다 -> 생체이용률 = 20% 간에서 제거(active isomer - selectively metabolized) N-demethylation(norverapamil); biologically active(verapamil보다는 효력이 낮다) T1/2 = 3~5 h 유해작용: 서맥, 일시적 심정지, 심부전 악화, 변비 c. Benzothiazepine: 활성 상태의 Ca-channel에 작용 Diltiazem: DHP 및 verapamil 중간 활성; verapamil과 유사 유해작용: 느린맥, 심장 억제 Drugs 혈관확장 수축력 억제 자율성 억제 전도 억제 (관상동맥 혈류) (동방결절) (방실결절) - 3 -
Nicardipine 5 0 1 0 Nife. 및 Nimo. 5 1 1 0 Verapamil 4 4 5 5 Diltiazem 3 2 5 4 4. ANGIOTENSIN 억제제 RAA system에 작용하는 약물: [3 class: renin antagonist(aliskiren), ACEI, ARB] 1) Angiotensin 전환효소억제제(Converting Enzyme Inhibitors)[ACEI] 혈장 renin 활성이 정상이거나 높은 환자에 효과적(본태고혈압 환자의 20 % 정도만 높다) A. ang. II 고농도: Local tissues(pulmonary vasculature = ACE 활성이 가장 크다) intrarenal Ang. II 형성 -> 항나트륨배설 및 항이뇨 작용 brain tissue -> 교감신경 긴장도 증가, heart -> tropic changes(심근 비대) High renin; 신동맥 협착, 일부 형태의 내재성 신장질환 및 악성 고혈압 본태 고혈압 환자에 나트륨 제한, 이뇨제 혹은 혈관확장제로 치료 후 B. ang. II 정상치: 순환 중인 ang II에 과반응 * Effects of Ang. II; Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ① 직접 혈관수축(skin, splanchnic, renal) ② Aldosterone 유리(Ang.III도 동일) ③ CA 유리(말초 및 부신) ④ 중추 교감신경 자극 ⑤ Dipsogenic effect ⑥ ADH 분비 ⑦ 신장의 나트륨 및 수분 축적 ⑧ 직접 심장 자극 ⑨ 기타; 여러 종의 호르몬 분비 촉진 내지 유리 감소 약리작용: ① 고혈압에서 전신 말초저항 및 평균, 이완기 및 수축기 혈압 감소 (초기; PRA와 Ang. II 농도 감소와 밀접한 관련이 있으나, 계속 투여 시 관련 없음) (혈압하강은 말초저항 감소 때문이며, 심박출량과 심장박동수는 크게 변화되지 않음) ② 신혈류 증가(GFR; no change), 뇌 및 관상동맥 혈류; 잘 유지됨 용도: 고혈압, 당뇨병성 신증(단백뇨 감소 및 신기능 안정화), 심부전 및 심근경색 후(좌심실 기능 보존) (신부전 -> 고혈압, 심부전, 심실확장 초래) a. Captopril(capoten); SH-containing ligand(ace의 active site Zn에 결합) 약동학: 위장관에서 빠르게 흡수, peak time; about 1 h 생체이용률= 70%(taking food; 30-40%), T1/2 = 2 h, duration = 6~10 h 신장으로 제거(40 %; unchanged)(captopril 불활성화에 주요 역할) 작용: ① 혈압하강; RAA system에 대해 억제 작용 (혈장 Aldosterone 및 Ang. II levels 감소) kallikrein-kinin system 자극(대사억제로 bradykinin )(Fig 11-5) (bradykinin antagonist: icatibant로 증명) ② 압력수용체 반사의 downward-resetting(hr, CO, 혹은 수축력 증가 없음) - 4 -
( 반사성빠른맥발생이없음 ; 압수용체의하향조절과부교감신경활성증가탓 ) ( 허혈성심질환에안전하게사용가능 ) * 신기능장애자 ( 만성신부전 -> secondary HT) 에투여시신장및심장보호효과를나타냄 ( 단백뇨감소및신기능안정화 - 고혈압유무에관계없이당뇨환자에유익 ) 심부전증치료및심근경색이후에매우유용, 심혈관계질환위험환자의당뇨병유발억제 부작용 : 상당부분이약물이지닌 -SH group 과관련 (penicillamine 도유사한부작용 ) 지속적인마른기침, 미각소실 ; common ( 기침및혈관부종 ; bradykinin 혹은 subtance P 증가와관련 ) 중추 ( 어지러움, 두통 ), 위장관 ( 구역, 구토, 설사 ), 심혈관 : 저혈압 ; 1st dose hypotension in hypertension & CHF [ 어떤 ACEI 이든처음투여시 hypovolemic 환자 ( 이뇨제사용, salt 제한, 위장관체액손실 ) 에서심한혈압하강현상이발생할수있다 ] 단백뇨및 neutropenia: 신기능부족환자에 captopril 고용량사용시 고칼륨혈증 ( 신기능부족증이나당뇨병에서흔히발생 ); ( 이뇨제와 ACEI 병용시혈압하강효과를나타내며, 이뇨제에의한 K + -loss 를감소시킴 -> K + - 보존이뇨제와같이사용하지말것 ) 임신 : 태아비정상및사망 (2nd 및 3rd trimester)(1st trimester: teratogenic) 기타 minor: 알레르기성피부발적, 약물발열 CIx( 금기 ): 모든 ACEI 해당 양측성혹은단측성신동맥질환 (renal a. stenosis) 가진환자 -> 급성신부전 (ARF) 혹은역설적으로악성고혈압초래 (Ang II: efferent arteriole 의수축으로사구체여과유지 ) 임신 : 태아의저혈압, 무뇨증및신부전초래, 종종기형, 태아사망과관련 hepatic b. Enalapril(Vasotec; carboxyl ligand): prodrug -------> enalaprilat(active, T 1/2 = 11 h) metabolism 약동학 : 빠르게흡수, peak time = 3~4 h (enalaprilat; 고혈압응급시에정맥주사로만사용 ) 신장을통해배설 부작용 : 피부발적, 미각장애, 호중성백혈구감소증, 단백뇨 (rare) c. Lisinopril(Prinivil): lysine analog of enalaprilat( 활성물질 ) 약동학 : 경구투여시느리고불완전하게흡수, peak time = 6~8 h, T 1/2 = 12 h 작용 : 심박출량을감소시키는것을제외하고 captopril 과 enalapril 과유사 d. Other prodrugs: benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril * 약물상호작용 : Potassium 보충제나 K-보존성이뇨제와병용시 ; 고칼륨혈증초래 NSAIDs(PG 합성억제 ); 혈압하강효과감소 (bradykinin의혈압하강효과에 PG 관련 ) Capsaicin; cough 악화 Digoxin과 lithium의혈중농도증가제산제 ; ACEI의생체이용률감소 ARB와병용금지 2) Angiotensin 수용체차단제
a. Saralasin = Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala (ang-ii 의처음과끝부분을대체 ) Sarcosyl substitution; aminopeptidase에의한가수분해에저항성을부여하고, (Asp -> Sar) angiotensin 수용체에서해리를지연시킴 Phe -> Ala 치환 ; 수용체에대한친화성은거의변화가없으나, 내적활성은크게감소 약동학 : IV 혹은 infusion(peptides) 작용 : 혈압초기상승 ( 부분효능제특성 ) -> 감소 (angiotensin II 의혈압상승효과와 aldosterone 유리차단 ) 부작용 : Major; 심한저혈압, rebound hypertension( 악성고혈압환자에서가장흔함 ) 및 급성고혈압 (renin 치가낮은형태의고혈압에서가장현저 ) 용도 : ( 주사제로만사용해야하고, 부분효능제로작용하며, 다른 nonpeptide 들이개발되어임상적으로잘사용되지않음 ) 1 진단보조 = angiotensin- 의존성고혈압증명 2 악성고혈압및고혈압위기의병원치료 b. Losartan: 경구용활성을나타내는 AT 1 - 수용체경쟁적길항제 (ARB), T 1/2 = 2 h 약동학 : 광범한대사 (5-carboxylic acid; active metabolite, T 1/2 = 6-9 h) 부작용 : ACEI 와유사 ( 임신시의유해작용포함 ) ( 예외 ; 기침및혈관부종이나타날수도있지만 - less than ACEI) c. 기타 : Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Eprosartan, Olmesartan, Telmisartan