전문의약품 뉴론틴 Ò 정 600 mg, 800 mg ( 가바펜틴 ) Neurontin Tablets 600mg, 800mg (gabapentin) 뉴론틴정은주성분이가바펜틴으로서, 간질환자의부분발작의단독및보조요법과 신경병증성통증의치료에효과적인약물입니다. 가바펜틴의화학명은

전문의약품 뉴론틴 Ò 정 600 mg, 800 mg ( 가바펜틴 ) Neurontin Tablets 600mg, 800mg (gabapentin) 뉴론틴정은주성분이가바펜틴으로서, 간질환자의부분발작의단독및보조요법과 신경병증성통증의치료에효과적인약물입니다. 가바펜틴의화학명은 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid 이고구조식은 다음과같습니다. : 분자량 : 171.24 < 원료약품의분량 > 뉴론틴정 600 mg : 매정당가바펜틴 ( 별규 ) 600 mg 뉴론틴정 800 mg : 매정당가바펜틴 ( 별규 ) 800 mg < 성상 > 뉴론틴정 600 mg : 흰색의타원형필름코팅정제 뉴론틴정 800 mg : 흰색의타원형필름코팅정제 < 약리학적특성 > ² 약력학적특성 : 가바펜틴은신경전달물질인 GABA (gamma-aminobutyric acid) 와구조적인관련성이있으나그작용기전은 GABA 관련시냅스에작용하는다른여러약물들 (valproate, barbiturates, benzodiazepines, GABA transaminase 저해제, GABA 재흡수저해제, GABA 성효현제, GABA 성전구약물등 ) 과차이가있습니다. K0909-1 -

방사성동위원소로표지된가바펜틴을이용한 in vitro 연구에서랫드의뇌조직내에새로운펩타이드결합부위를확인하였는데여기에는가바펜틴과그유도체의항경련작용과관련이있을수있는신피질과해마가포함되어있습니다. 그러나, 가바펜틴의결합부위의확인과그기능에대해서는더연구가되어야합니다. 가바펜틴은임상적으로상관성이있는농도에서, 다른약물이나신경전달물질이결합하는 GABA A, GABA B, benzodiazepine, glutamate, glycine, NMDA (N-methyld-aspartate) 등의수용체와결합하지않습니다. 가바펜틴은 in vitro 상에서나트륨채널에작용하지않는점에서 phenytoin 이나 carbamazepine 과차이가있습니다. 가바펜틴은 in vitro 상의몇몇실험계에서 glutamate 효현제인 NMDA 에대한반응을부분적으로감소시켰으나이러한결과는 in vivo 실험계에서는나타날수없는농도인 100 mm 이상에서만관찰되었습니다. 가바펜틴은 in vitro 상에서 monoamine 계신경전달물질의유리를약간감소시킵니다. 랫드에가바펜틴을투여하면뇌내여러부위에서 GABA 의 생성과분해속도가증가하는데이것은 valproate sodium 의경우와유사한 양상이나그작용부위에있어서는차이가있습니다. 가바펜틴의이러한다양한작용과항경련효과사이의상관성은더연구되어야합니다. 동물에서, 가바펜틴은쉽게뇌내로통과되어최대전기충격에의하거나 GABA 생합성저해제와같은경련유발성화학물질에의해유도되는발작, 혹은발작의유전형질을지닌동물모델에서의발작을억제합니다. ² 약동학적특성 : 가바펜틴의생체이용율은용량비례적이지않습니다. 즉, 용량이증가할수록생체이용율이감소합니다. 가바펜틴의최고혈장농도는경구투여후 2-3 시간내에관찰됩니다. 가바펜틴캡슐의절대생체이용율은약 60% 입니다. 고지방식이를포함한음식물의섭취는가바펜틴의약동학적특성에영향을미치지않습니다. 가바펜틴의혈장으로부터의소실양상은직선형약물동태로서가장잘설명됩니다. 가바펜틴의소실반감기는용량에의존적이지않으며평균적으로 5-7 시간 정도입니다. 가바펜틴의약동학적특성은반복투여에의해영향을받지않으며, 따라서 K0909-2 -

항정상태에서의혈장농도는단회투여한경우의결과로부터예측가능합니다. 임상시험에서가바펜틴의혈장농도는 2 mg/ml 에서 20 mg/ml 의범위에서관찰되었으나이농도에따라약물의안전성이나효능을예측할수는없었습니다. 가바펜틴의혈장농도는 8 시간간격으로 300 mg 혹은 400 mg 을투여했을때는용량에비례하였습니다. 가바펜틴의약동학적파라메터를 [ 표 1] 에나타내었습니다. [ 표 1]: 매 8 시간마다가바펜틴투여후항정상태에서의평균 (% RSD) 약동학적 파라메터 약동학적파라메터 300mg (N=7) 400mg (N=11) Cmax ( μg /ml) 4.02 (24) 5.50 (21) Tmax (hr) 2.7 (18) 2.1 (47) T 1/2 (hr) 5.2 (12) 6.1 ND AUC (0- ) ( μg hr/ml) 24.8 (24) 33.3 (20) Ae% (%) NA NA 63.6 (14) ND = not determined / NA = not available 가바펜틴은혈장단백에결합하지않으며분포용적이 57.7 L 로나타났습니다. 간질환자에서뇌척수액중의가바펜틴의농도는항정상태의혈장농도최저치의 20% 에해당하는값이었습니다. 가바펜틴은신장을통해배설되며사람에서대사되지않는것으로확인되었습니다. 가바펜틴은약물대사에관여하는간내 MFO (Mixed Function Oxidase) 효소의작용을증가시키지않습니다. 노인환자나신기능장애가있는환자에서, 가바펜틴의혈장클리어런스는감소하였습니다. 가바펜틴의제거속도상수 (elimination-rate constant), 혈장클리어런스 (plasma clearance), 신클리어런스 (renal clearance) 는크레아티닌클리어런스에정비례하였습니다. 가바펜틴은혈액투석에의해혈장으로부터제거됩니다. 신기능장애가있는환자나혈액투석을받고있는환자에서용량을조절할것을권장합니다 ( 용법 용량 - 6. K0909-3 -

항의표참고 ). 4 ~ 12 세의건강한소아환자 24 명에서가바펜틴의약물동태가평가되었습니다. 일반적으로소아에서의혈장가바펜틴농도는성인과유사합니다. 효능 효과 1. 간질 (Epilepsy) 단독요법및부가요법 ( 새롭게발작으로진단된환자의치료포함 ): 만 13 세이상소아혹은성인에서의 2 차적전신증상을동반하거나동반하지않은단순 / 복합부분발작 2. 신경병증성통증 (Neuropathic pain) 용법 용량 이약초기용량을투여시 100mg, 300mg, 400mg 캡슐제를이용할수있습니다. 유지용량을투여시에는 600mg, 800mg 정제및 300mg, 400mg 캡슐제를이용할수있고, 혈액투석이필요한환자에 100mg 캡슐제를이용할수있습니다. 치료효과를나타내는데있어캡슐제와정제두제형의차이는없습니다. 투여용량은환자개개인의내약성과유효성에근거하여의사의판단에의해결정되어야합니다. 1. 간질 (Epilepsy) 1) 만 13 세이상환자의단독요법및부가요법이약은가바펜틴으로서 900-2400mg/day 의용량에서효과를나타냅니다. 이약은처음에초기유지량까지용량을단계별로증량하는과정과그이후필요에따라용량을증가시키는과정이비교적빠르게이루어질수도있습니다. ² 초기용량 K0909-4 -

유지용량을가바펜틴으로서 900 mg/day 로하기위한단계적적정을투여의처음 3 일에걸쳐다음과같이시행합니다. 첫째날 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 1 회혹은이약 100 mg 1 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 300 mg/day) 둘째날 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 2 회혹은이약 100 mg 2 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 600 mg/day) 셋째날부터 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 3 회투여혹은이약 100 mg 3 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 900 mg/day) ² 유지용량이약의초기유효성의평가는가바펜틴으로서 900-1200 mg/day 투여에서가능합니다. 그이상의용량투여가필요한경우, 즉가바펜틴으로서 1800mg/day 을투여하는경우 600mg 정제를 1 일 3 회투여, 가바펜틴으로서 2400mg/day 을투여하는경우 800mg 정제를 1 일 3 회투여하는것이권장됩니다. 1 일총투여량은가바펜틴으로서 2400 mg 을초과할수없습니다 ( 가바펜틴으로서 2400 mg/day 초과용량과관련하여안전성및유효성에대한자료가충분치않습니다.). 2. 신경병증성통증 (Neuropathic pain) 1) 성인 (18 세이상 ): 유지용량을가바펜틴으로서 900 mg/day 로하기위한단계적적정을투여의처음 3 일에걸쳐다음과같이시행합니다. 첫째날 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 1 회혹은이약 100 mg 1 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 300 mg/day) 둘째날 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 2 회혹은이약 100 mg 2 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 600 mg/day) 셋째날부터 : 이약 300 mg 캡슐을 1 일 3 회투여혹은이약 100 mg 3 캡슐을 1 일 3 회투여 ( 가바펜틴 900 mg/day) 혹은위의방법외에시작용량으로이약 300 mg 1 캡슐을 1 일 3 회투여할수도있습니다 ( 가바펜틴 900 mg/day). K0909-5 -

필요시, 일주일내에가바펜틴으로서 1800 mg/day 까지증량할수있으며, 1 일 총투여량은가바펜틴으로서 3600 mg 을초과할수없습니다. 이약투여시 1 일총투여량은 3 회로나누어투여하여야합니다. 3. 소아 : 만 3 세이상만 12 세이하의소아에대한부가요법으로투여시, 가바펜틴고용량제형인정제대신저용량제형인 100mg, 300mg, 400mg 캡슐제 를이용할수있습니다. 4. 허약자 : 체중이적은허약자혹은이식수술후환자는가바펜틴용량을 100 mg 단위로증량해야합니다. 5. 고령자 : 고령에따른신기능의저하로용량조절이필요할수있습니다 ( 표참조 ). 6. 신기능장애환자 (creatinine clearance 가 80mL/min 이하 ) 또는혈액투석을 받고있는환자 : 다음의표에근거하여용량조절이필요합니다. 1) 신기능장애환자의용량 : 신기능 Creatinine clearance (ml/min) 1 일총투여량 a (mg/ 일 ) ³ 80 900 ~ 2400 50-79 600 ~ 1800 30-49 300 ~ 900 15-29 150 b ~ 600 < 15 150 b ~ 300 a : 1 일총용량은 1 일 3 회로나누어투여해야합니다. b : 2 일마다 3 100 mg 으로투여되어야합니다. 2) 혈액투석환자의용량이약을처음투여하는혈액투석환자는초회 300-400 mg 의가바펜틴이추천됩니다. 유지용량으로각각 4 시간의혈액투석후 200-300 mg 의가바펜틴을투여합니다. 혈액투석을시행하지않는날은이약을투여하지 K0909-6 -

않습니다. 7. 투약의방법및기간 1) 이약은충분한유동액과함께통째로삼켜야하며, 음식물과병용또는단독투여할수있습니다. 1 일 3 회투여시투여간격이 12 시간이상되지않도록주의하여야합니다. 2) 만약이약의투여를걸렀을경우는 ( 가장마지막투여로부터 12 시간이상경과한경우 ), 이후에이것을만회하기위한추가용량의투여여부는의사의판단에의해결정되어야합니다. 3) 마그네슘혹은알루미늄을함유하는제산제와병용하는경우최소한제산제투여의 2 시간후에이약을투여하여야합니다. 이것은이약의생체이용률감소를크게줄일수있습니다. 4) 이약의투여기간은임상적요구에따라달라져야합니다. 간질치료에는, 일반적으로장기간의투여가요구됩니다. 반동현상 (rebound phenomenon; 치료의갑작스런중단으로인한간질발작의빈도증가 ) 이나타나지는않지만, 이약의투여를중단해야하는경우및다른항경련제와병용투여할경우적어도 1 주일동안점진적으로변화시켜야합니다. 5) 신경병증성통증의치료에서, 5 개월이상의투여기간에대한안전성및유효성은평가되지않았습니다. 6) 졸음, 현훈, 피로감, 운동실조등의주된이상반응을감소시키기위해투여첫날 1 차투약은취침시시행하여야합니다. < 사용상의주의사항 > 1. 경고 1) 자살충동과자살행동항간질약을복용한환자에서자살충동또는자살행동을보이는위험성이증가되므로항간질약을치료받은환자는자살충동또는자살행동, 우울증의발현또는악화및기분과행동의비정상적변화에대하여모니터링되어야합니다. K0909-7 -

항간질약을처방받는간질과다른많은질병은그자체가이환및사망, 치료기간동안의자살충동과자살행동의위험성증가와관련됩니다. 따라서, 처방자는항간질약처방시환자의치료기간동안자살충동또는자살행동과치료될질병간의연관성유무및이약의유효성을함께고려합니다. 2) 약물복용중단시발작과지속적간질상태로빠짐항전간제는발작빈도를증가시킬가능성이있기때문에갑작스럽게복용을중단해서는안됩니다. 위약대조연구에서이약을투여받은환자에서지속적간질상태의발생율은 0.6% (3/543) 이고, 위약을투여받은환자는 0.5% (2/378) 이었습니다. 대조시험과비대조시험을통해이약투여 2,074 명의환자중 31 명 (1.5%) 이지속적간질상태가발생하였습니다. 이들중 14 명은치료전이나다른약물치료중에지속적간질상태에대한전증상이없었습니다. 적당한자료가없기때문에이약을투여받은환자가투여받지않은환자에서보다발작상태의발생율이더높거나낮다고말할수는없습니다. 3) 발암성표준전임상생체내발암성연구에서췌장포상선종이수컷에게매우높게발생했으나랫드암컷에서는그렇지않았습니다 ( 주의사항참조 : 발암성, 돌연변이성, 수태능이상 ). 이것에대한임상적유의성은아직알려지지않았습니다. 이약의판매전임상시험에서는인체에서종양을일으키는잠재력을평가하는직접적인방법이없습니다. 2,085 명을비교한임상시험에서는 10 명에서새로운종양이발생했고 ( 유방암 2, 뇌암 3, 폐암 2, 부신암 1, 비호드킨씨임파종 1, 자궁암 1), 이약투여를중지한후 2 년동안전에있던종양이더욱악화된경우는 11 명이었습니다. 이약으로치료받지않은환자에서의발생율을알지못한상태에서이런발생율이이약에의한것인지아닌지를말하기는어렵습니다. 4) 갑작스럽고예기치않은사망이약의시판전개발과정동안, 투여환자 2,203 (2,103 명의환자에 1 년이상노출 ) 명중, 8 명이사망했습니다. 이들중몇명은야간중관찰하기어려운간질로사망한것으로나타났습니다. 이것은환자-년당 0.0038 의사망발생율을나타냅니다. 이런비율은나이와성에대한건강한인구의사망률보다는높지만, 이약을투여하지않은다른간질환자에서의갑작스러운예기치못한사망발생율의추정범위안에있는것입니다 ( 범위는일반적인간질환자군에대한 0.005 부터임상시험군에대한 0.003 까지, 불응성간질환자에대한 0.005 까지임 ). 결과적으로이수치들이확실한것인지더증가될것인지는보고된환자군근거와평가의정확성에따라좌우합니다. 5) 이약투여환자에서출혈성췌장염이보고된바있습니다. 췌장염 ( 지속적상복부통, 오심, 재발성구토 ) 의임상적징후를보이는즉시이약의투여를 K0909-8 -

중지하여야합니다. 2. 다음환자에게는투여하지말것. 1) 가바펜틴또는이제품의성분에과민성을갖는환자 2) 급성췌장염환자 3) 전신소발작 (absence seizure) 환자 ( 유효하지않음 ) 4) 갈락토오스혈증 ( 갈락토오스불내성 ) 환자 ( 이약은락토오스성분을함유하고있습니다 ) 3. 이상반응 1) 간질 에대한임상시험에서보고된이상반응 2000 명이상의피험자및환자를대상으로가바펜틴을부가요법으로투여하여안전성을평가한결과, 우수한내약성을나타내었습니다. 이중대조임상시험에참가한환자는 543 명이었습니다. 이약은대부분다른항전간제와병용요법으로투여되었기때문에이상반응이어떤약제와연관된것인지판단하는것은불가능합니다. 또한, 600 명이상의환자를대상으로단독요법으로서의가바펜틴이평가되었으며, 이상반응은보통경증-중등도로나타났습니다. 부가요법으로투여한대조임상시험에서의이상반응의빈도 : 만 13 세이상의부분발작환자를대상으로가바펜틴을부가요법으로투여한위약, 대조임상시험에서적어도 1% 이상발현한이상반응을 [ 표 2] 에요약하였습니다. 이시험에서는환자가복용하고있던항전간제에가바펜틴및위약을추가로 투여하였으며, 이상반응은보통경증에서중등도로나타났습니다. [ 표 2] 만 13 세이상환자에서가바펜틴을부가요법으로투여한위약, 대조임상시험에서 1% 이상발현한이상반응요약 COSTART 가바펜틴 (N=543) 위약 (N=378) 신체계 / 이상반응 환자수 % 환자수 % 전신복통 10 1.8 9 2.4 요통 10 1.8 2 0.5 피로 60 11 19 5 열 7 1.3 5 1.3 두통 44 8.1 34 9 바이러스감염 7 1.3 8 2.1 심혈관계 K0909-9 -

혈관확장 6 1.1 1 0.3 소화기계변비 8 1.5 3 0.8 치아비정상 8 1.5 1 0.3 설사 7 1.3 8 2.1 소화불량 12 2.2 2 0.5 식욕증가 6 1.1 3 0.8 구갈또는목마름 9 1.7 2 0.5 구역및 / 혹은구토 33 6.1 27 7.1 혈액및림프계백혈구감소증 6 1.1 2 0.5 대사및영양말초부종 9 1.7 2 0.5 체중증가 16 2.9 6 1.6 근골격계골절 6 1.1 3 0.8 근육통 11 2 7 1.9 신경계건망증 12 2.2 0 0 운동실조 68 12.5 21 5.6 착란 9 1.7 7 1.9 운동협조기능이상 6 1.1 1 0.3 우울증 10 1.8 7 1.8 어지러움 93 17.1 26 6.9 구음장애 ( 실어증 ) 13 2.4 2 0.5 감정적불안정 6 1.1 5 1.3 불면증 6 1.1 7 1.9 신경과민증 13 2.4 7 1.9 안구진탕증 45 8.3 15 4 졸음 105 19.3 33 8.7 사고이상 9 1.7 5 1.3 진전 37 6.8 12 3.2 연축 7 1.3 2 0.5 호흡계기침 10 1.8 5 1.3 인두염 15 2.8 6 1.6 K0909-10 -

비염 22 4.1 14 3.7 피부및부속기박리 7 1.3 0 0 여드름 6 1.1 5 1.3 소양증 7 1.3 2 0.5 발진 8 1.5 6 1.6 특수감각난시 23 4.2 4 1.1 복시 32 5.9 7 1.9 요로계발기불능 8 1.5 4 1.1 모든임상시험에서나타난다른이상반응 1 부가요법위약, 대조임상시험에서가바펜틴을부가요법으로투여한간질환자의적어도 1% 이상에서나타났고, 위에서언급되지않은이상반응은다음과같습니다. - 전신 : 무력, 권태감, 안면부종 - 심혈관계 : 고혈압 - 소화기계 : 고창, 식욕부진, 치은염 - 혈액및림프계 : 대부분신체적타박상으로보고된자반 - 근골격계 : 관절통 - 신경계 : 현훈, 과운동증, 반사운동의증가, 반사감소혹은결여, 반사증가, 지각이상, 불안, 적개심 - 호흡기계 : 폐렴 - 비뇨기계 : 요로감염증 - 특수감각 : 대부분시력장애로보고된시각이상 2 단독요법가바펜틴을단독요법으로투여한임상시험에서새로운, 예상되지않은이상반응은보고되지않았습니다. 300 mg/day 와 3600 mg/day 를비교했을때용량연관성을보이며다음의이상반응이나타났습니다 : 어지러움, 운동실조, 졸음, 지각이상, 안구진탕증 3 기타이약은모든임상시험중에만 13 세이상환자 2,074 명에게투여되었으며이들중단지일부만이위약대조시험에참가한환자들이었습니다. 이임상시험에서나타난모든이상반응들은임상연구자들이선택한용어로기록되었습니다. K0909-11 -

개개인에서나타난이상반응비율에대한의미있는평가를위해서, 유사한유형의이상반응들은 COSTART 사전용어를사용하여좀더적은수의표준분류군으로그룹화하여아래에기재하였습니다. 표현된빈도는이약에노출된 2,074 명중이약을투여받는중에최소 1 번이상아래에언급된이상반응을경험한환자의비율을의미합니다. 모든보고된이상반응은이미위에기재된것, 너무일반적이어서정보가될수없는것, 그리고합리적으로보아약물의사용과관련된것으로볼수없는것을제외하고아래에포함되어있습니다. 빈번하지않은이상반응은 100 ~ 1,000 명당 1 명발생하는사건 (1/100~1/1000), 그리고드물게발생하는이상반응은 1,000 명당 1 명미만으로발생하는것을의미합니다. - 전신 : 빈번하지않음 - 알러지, 전신부종, 체중감소, 오한 드물게발생 - 낯선느낌, 피로, 알코올불내성, 숙취효과 - 심혈관계 : 빈번하지않음 - 저혈압, 협심증, 말초혈관장애, 심계항진, 빈맥, 편두통, 잡음 (murmur) 드물게발생 - 심방세동, 심부전, 혈전성정맥염, 심부혈전성정맥염, 심근경색, 뇌혈관성사고, 폐혈전증, 심실성기외수축, 서맥, 미성숙심방수축, 심막성마찰, 심차단, 폐색전증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 심막삼출액, 심막염 - 소화계 : 빈번하지않음 - 설염, 잇몸출혈, 갈증, 구내염, 타액분비증가, 위장관염, 치질, 혈변, 변실금, 간종대 드물게발생 - 연하곤란, 트림, 췌장염, 위궤양, 대장염, 구내수포, 치아변색증, 구각염, 타액선거대증, 입술출혈, 식도염, 열공성헤르니아, 토혈, 직장염, 과민성대장증후군, 직장출혈, 식도경련 - 내분비계 : 드물게발생 - 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선비대, 저에스트로젠, 난소부전, 부고환염, 고환팽윤, cushingoid 외양 - 혈액과림프계 빈번하지않음 - 빈혈, 임파선종, 혈소판감소증 드물게발생 - 백혈구수증가, 임파낭종증, 비홉킨스임파종, 출혈시간증가 - 근골격계 : 빈번하지않음 - 건염, 관절염, 관절강직, 관절팽화, 양성 Romberg test 드물게발생 - Costochondritis, 골다공증, 점액낭염, 경축 - 신경계 : K0909-12 -

빈번하지않음 - CNS 종양, 실신, 꿈이상, 실어증, 감각감퇴증, 두개내출혈, 저긴장증, 이상감각, 부전마비, 근긴장이상, 편마비, 안면마비, 혼미, 소뇌기능이상, 양성 Babinski 증후, 위치감각감소, 경뇌막하혈종, 무감동, 환각, 성욕의감소내지상실, 격앙, 편집광, 이인증, 쾌의상태 ( 다행증 ), 고감 (feeling high), 환각상태 (doped-up sensation), 자살충동, 정신이상 드물게발생- 무도병아테토시스, 입주위운동장애, 뇌질환, 신경마비, 인격장애, 성욕증가, 기질억제, 실행증, 미세한운동조절장애, 수막증, 국소근간개, 지각과민, 운동기능감소증, 조증, 신경증, 히스테리아, 반사회적반응, 자살행동 - 호흡기계 : 빈번하지않음 - 비출혈, 호흡곤란, 무호흡 드물게발생 - 점막염, 흡인성폐렴, 과호흡, 딸꾹질, 후두염, 코막힘, 코를곪, 기관지경련, 저호흡, 폐부종 - 피부 : 빈번하지않음 - 탈모, 습진, 피부건조, 발한증가, 두드러기, 다모증, 지루, 낭포, 단순포진 드물게발생 - 대상포진, 피부변색, 피부구진, 광과민증, 다리궤양, 두피지루, 건선, 낙설, 짓무름, 피부소결절, 피하소결절, 흑피증, 피부괴사, 국소팽윤 - 요로계 : 빈번하지않음 - 혈뇨증, 배뇨장애, 빈뇨, 방광염, 뇨저류, 뇨실금, 질출혈, 무월경, 월경이상, 월경과다, 유방암, 무절정, 사정이상 드물게발생 - 신장통증, 백대하, 성기소양증, 신결석, 급성신부전, 무뇨증, 당뇨, 신염, 야뇨증, 농뇨증, 핍뇨, 질통증, 유방통, 고환통 - 특수감각 : 빈번하지않음 - 백내장, 결막염, 안건조, 안통, 눈부심, 양측성내지일측성안검하수증, 안출혈, 맥립종, 청각상실, 귀의통증, 이명, 내이염, 귀의염증, 미각상실, 미각이상, 눈연축, 이 ( 耳 ) 충만 드물게발생 - 안소양증, 조절이상, 고막천공, 잡음에민감 ( 청각과민증 ), 안촛점이상, 유루, 망막증, 녹내장, 홍채염, 각막장애, 누액기능장애, 눈퇴화, 실명, 망막퇴화, 축동, 맥락막망막염, 사시, 유스타키오관기능이상, 미로염, 외이염, 후각이상 이상반응으로인한투여의중단 1 부가요법건강한지원자및간질, 경련, 편두통환자 2000 명이상에게가바펜틴을투여한임상시험에서대략 7% 가이상반응으로인해투여를중단하였습니다. K0909-13 -

모든임상시험에서, 가바펜틴의투여중단과관련된가장빈번한이상반응은 졸음, 운동실조, 어지러움, 피로, 오심및 / 혹은구토이었습니다. 거의모든 참가자는여러이상반응을가지고있었으나, 그중가장주요한것으로간주될 만한것은없었습니다. 2 단독요법 시판전임상시험에서가바펜틴을단독요법으로투여한또는단독요법으로 전환한 659 명의 환자 중 대략 8% 에서 이상반응으로 인해 투여를 중단하였습니다. 투여중단과관련된가장일반적인이상반응은어지러움, 신경과민, 체중증가, 구역및 / 혹은구토, 졸음이었습니다. 2) 신경병증성통증에대한임상시험에서보고된이상반응 1 신경병증성통증환자에가바펜틴을투여한위약, 대조임상시험에서 1% 이상 발현한이상반응은 [ 표 3] 와같습니다. [ 표 3] 신경병증성통증환자에가바펜틴을투여한위약, 대조임상시험에서 1% 이상 발현한이상반응요약 COSTART 이약 N=821 (%) 위약 N=537 (%) 신체계 / 이상반응 환자수 % 환자수 % 전신복통 23 2.8 17 3.2 사고로인한상해 32 3.9 17 3.2 무력증 41 5 25 4.7 요통 19 2.3 8 1.5 감기증후군 21 2.6 14 2.6 두통 45 5.5 33 6.1 감염 38 4.6 40 7.4 통증 30 3.7 36 6.7 소화기계변비 19 2.3 9 1.7 설사 46 5.6 24 4.5 구강건조 27 3.3 5 0.9 소화불량 16 1.9 10 1.9 고창 14 1.7 6 1.1 오심 45 5.5 29 5.4 구토 16 1.9 13 2.4 대사및영양말초부종 44 5.4 14 2.6 K0909-14 -

체중증가 14 1.7 0 0 신경계보행이상 9 1.1 0 0 건망증 15 1.8 3 0.6 운동실조 19 2.3 0 0 혼란 15 1.8 5 0.9 어지러움 173 21.1 35 6.5 지각과민 11 1.3 3 0.6 졸음 132 16.1 27 5 사고이상 12 1.5 0 0 진전 9 1.1 6 1.1 현훈 8 1 2 0.4 호흡기계호흡곤란 9 1.1 3 0.6 인두염 15 1.8 7 1.3 피부및부속기계발진 14 1.7 4 0.7 특수감각약시 15 1.8 2 0.4 2 유효성이확립되지않은일부신경병증성통증상태를포함한이중맹검및개방형임상시험에서 1,173 명환자로부터얻어진이상반응중위표에서열거된것과약물의사용과관련된것으로볼수없는것들을제외한이상반응은다음과같습니다. 빈번한이상반응은최소 100 명당 1 명, 빈번하지않은이상반응은 100 ~ 1,000 명당 1 명발생하는사건 (1/100~1/1000), 그리고드물게발생하는이상반응은 1,000 명당 1 명미만으로발생하는것을의미합니다. - 전신 : 빈번하지않음 - 흉통, 봉소염, 권태감, 경부의통증, 안면부종, 알러지반응, 농양, 오한, 오한과열, 점막이상 드물게발생 - 체취, 낭포, 열, 헤르니아, BUN 치이상, 경부의혹, 골반통, 패혈증, 바이러스감염 - 심혈관계 : 빈번하지않음 - 고혈압, 실신, 심계항진, 편두통, 저혈압, 말초혈관장애, 심혈관장애, 뇌혈관성사고, 울혈성심부전, 심근경색, 혈관확장 드물게발생 - 협심증, 심부전, 모세혈관취약성증가, 정맥염, 혈전성정맥염, K0909-15 -

정맥류성정맥 - 소화기계 : 빈번하지않음 - 위장관염, 식욕증가, 위장관이상, 구강모닐리아증, 위염, 혀이상, 갈증, 치아이상, 변이상, 식욕부진, 간기능검사치이상, 치주농양 드물게발생 - 담낭염, 담석증, 십이지장궤양, 배변실금, 감마글루타밀트랜스펩티다제증가, 치은염, 장폐색, 장궤양, 흑색변, 구강궤양, 직장이상, 직장출혈, 구내염 - 내분비계 : 빈번하지않음 - 당뇨 - 혈액과림프계 : 빈번하지않음 - 반상출혈, 빈혈 드물게발생 - 림프절병증, 림프종성반응, 프로트롬빈감소 - 대사및영양 : 빈번하지않음 - 부종, 통풍, 저혈당, 체중감소 드물게발생 - 알칼리성포스파타제증가, 당뇨성케톤산증, 락틱디하이드로게나제증가 - 근골격계 : 빈번하지않음 - 관절염, 관절통, 근육통, 관절증, 다리경련, 근무력증 드물게발생 - 정강이뼈통증, 관절장애, 건장애 - 신경계 : 빈번함 - 착란, 우울증 빈번하지않음 - 신경과민, 지각이상, 불면증, 신경병증, 성욕감소, 불안, 이인증, 반사감소, 언어장애, 꿈이상, 구음장애, 감정적불안정, 안구진탕증, 혼미, 입주위지각이상, 쾌의상태 ( 다행증 ), 지각과민, 운동기능감소증 드물게발생 - 격앙, 긴장항진, 성욕증가, 운동장애, 근경련, 전정장애 - 호흡기계 : 빈번하지않음 - 기침증가, 기관지염, 비염, 부비동염, 폐렴, 천식, 폐이상, 비출혈 드물게발생 - 객혈, 변성 - 피부및부속기 : 빈번하지않음 - 소양증, 피부궤양, 피부건조, 대상포진, 피부이상, 진균성피부염, 절창증, 단순포진, 건선, 발한, 두드러기, 수포성발진 드물게발생 - 여드름, 모발이상, 반점구진성발진, 손톱이상, 피부암종, 피부변색, 피부비후 - 특수감각 : 빈번하지않음 - 시력이상, 귀의통증, 눈이상, 미각도착, 청각상실 K0909-16 -

드물게발생 - 결막충혈, 당뇨병성망막증, 안통, 안저의미세출혈, 망막정맥혈전증, 미각상실 - 요로계 : 빈번하지않음 - 요로감염증, 배뇨장애, 발기불능, 뇨실금, 질모닐리아증, 유방통, 월경이상, 다뇨증, 뇨저류 드물게발생 - 방광염, 사정이상, 음경팽창, 여성형유방, 야뇨증, 신우신염, 음낭팽창, 빈뇨, 긴박뇨, 뇨이상 3) 시판후조사에서보고된이상반응돌연사가가바펜틴치료와상관관계가있는지는확립되어있지않습니다. 추가적으로시판후에보고된이상반응은급성신부전, 두드러기를포함한알러지반응, 탈모, 혈관부종, 당뇨병환자에서의혈당변동 (fluctuations), 유방비대, 흉통, 간기능검사치상승 (LFTs), 다형홍반, 전신부종, 여성형유방증, 환각, 무도병아테토시스와같은운동이상, 운동장애, 근긴장이상, 간대성근경련증, 심계항진, 췌장염, 스티븐스-존슨증후군, 혈소판감소증, 이명, 요실금, 간염, 전신반응을포함한과민증, 황달등입니다. 또한, 가바펜틴의갑작스런중단에따른이상반응이보고되었으며, 가장빈번하게보고된이상반응은불안, 불면증, 구역, 통증, 발한이었습니다. 4) 항간질약을치료받은환자는자살충동또는자살행동, 우울증의발현또는악화및기분과행동의비정상적변화를보입니다. 11 종의다른항간질약을사용하여 199 개의위약-대조임상시험 ( 단독요법과부가요법 ) 을분석한결과항간질약복용환자는위약투여환자와비교시약 2 배의자살충동또는자살행동의위험을보였습니다. 12 주의치료기간동안자살행동또는자살충동발생율은 27,864 명의항간질약치료환자에서 0.43% 였으며 16,029 명의위약투여환자에서는 0.24% 였습니다. 이는치료받은 530 명환자중한명은자살충동또는자살행동을보인것을의미합니다. 동약물치료환자에서 4 건의자살이있었고위약치료환자에서의자살은없었습니다. 그러나, 자살예수가너무적어이약과자살의연관성을결론지을수는없습니다. 항간질약복용에의한자살충동또는자살행동의위험증가는약물치료를시작초기 1 주에관찰되었고치료기간동안지속되었습니다. 대부분의임상시험은 24 주이상을초과할수없었으며 24 주를초과한자살충동또는자살행동의위험은평가할수없었습니다. 자살충동또는자살행동위험은분석된 11 종의항간질약에서일관적이었습니다. 다양한작용기전과사용범위를가진항간질약에서의위험성증가는어떤효능으로든사용된모든항간질약에대해서도위험성이있음을나타냅니다. 그위험성은분석된임상시험에서연령 (5-100 세 ) 에따라차이가나지는않았습니다. 4. 일반적주의 K0909-17 -

1) 환자및보호자에게항간질약이우울증의징후및증상의발현또는악화, 비정상적기분과행동의변화, 자살충동및자살행동또는자해충동의위험을증가시킬수있음을알려환자에게이러한증상또는행동이발현될경우즉시의료전문가에게보고될수있도록합니다. 2) 이약복용시 rebound seizure 의증후는없지만간질환자가항경련제를갑자기중단하면 status epilepticus 를일으킬수있습니다.( 용법 용량참고 ) 3) 환자들에게처방된대로이약을복용하도록지시하여야합니다. 이약은어지러움, 졸음, 기타중추신경계억제증후나증상이나타날수있음을환자에게알려주어야합니다. 그러므로이상반응으로환자들의정신이나운동행위에미칠영향을고려하여이약에대한충분한경험을얻을때까지는운전이나복잡한기계를작동시키는일등은피하도록충고합니다. 4) 모르핀을병용투여시가바펜틴의농도가증가될수있습니다. 모르핀의병용투여가필요한환자는졸음과같은중추신경계억제증상을주의깊게관찰하고, 가바펜틴또는모르핀의투여용량을적절히감소시켜야합니다. 5) 신기능이손상된환자에대하여는투여량을감량하여야합니다. 6) 만성췌장염환자에대한경험은아직확립되지않았습니다. 5. 상호작용 1) 모르핀 : 건강한지원자 (N = 12) 를대상으로한시험에서 60 mg 의서방형모르핀캡슐이 600 mg 의가바펜틴캡슐을투여하기 2 시간전에투여되었습니다. 가바펜틴을단독투여하였을때와비교하여가바펜틴의평균 AUC 가 44% 까지증가되었으며, 이것은통증역치의증가 (cold pressor test) 와관련이있었습니다. 이런변화에대한임상적인유의성은밝혀지지않았습니다. 이시험에서모르핀을투여한 2 시간후에가바펜틴을투여하였을때, 모르핀의약동학적파라메터에는영향이없었습니다. 모르핀과가바펜틴을병용투여하였을때관찰된아편양제제매개성이상반응은모르핀과위약을병용투여하였을때나타난것과유의적으로다르지않았습니다. 다른용량에서의상호작용은알려지지않았습니다. 2) 가바펜틴과페노바르비탈, 페니토인, 발프로산또는카바마제핀사이에상호작용은관찰되지않았습니다. 가바펜틴의항정상태약물동태는건강한피험자와위의항전간제를투여받는간질환자에서유사하게나타납니다. 3) 노르에친드론및 / 혹은에치닐에스트라디올을함유하는경구피임약과가바펜틴병용투여는각성분의항정상태약물동태에영향을미치지않았습니다. 4) 알루미늄 마그네슘복합제산제와가바펜틴의병용투여는가바펜틴의생체이용율을약 20% 정도감소시킵니다. 가바펜틴은제산제투여후최소 2 시간경과후에복용하는것이권장됩니다. 5) 가바펜틴의신장배설은프로베네시드에의해변화되지않습니다. K0909-18 -

6) 시메티딘과병용투여시관찰된가바펜틴신장배설의경미한감소는임상적으로중요하다고판단되지않습니다. 7) 알코올또는중추신경계작용약물의남용으로이약의중추신경계이상반응을악화시킬수있습니다. 8) 나프록센나트륨과병용투여시가바펜틴의흡수를 12% ~ 15% 까지증가시킵니다. 9) 하이드로코돈과병용투여시가바펜틴의용량에비례하여하이드로코돈의 Cmax 와 AUC 치를감소시킵니다.( 가바펜틴 125mg 투여후하이드로코돈의 Cmax 와 AUC 는각각 3%, 4% 낮았고, 가바펜틴 500mg 투여후하이드로코돈의 Cmax 와 AUC 는각각 21%, 22% 낮았습니다.) 6. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여 : 임부를대상으로한적절한시험자료는없습니다. 동물생식시험의결과를근거로인체에서나타날수있는반응을항상예측할수있는것은아니므로, 이약은치료상의유익성이태아에대한위험성을상회하는경우에만임부에투여합니다. 2) 수유부에대한투여 : 가바펜틴은모유중으로분비됩니다. 수유중인유아에대한효과는알려져있지않으므로, 가바펜틴을수유부에투여할때는조심스럽게행해야합니다. 가바펜틴은수유부에게사용시유익성이위험성을상회할경우에만투여해야합니다. 7. 소아에대한투여 1) 만 3 세미만의소아에대한안전성과유효성은확립되어있지않습니다. 2) 만 12 세미만의소아에서가바펜틴단독요법에대한충분한경험이없습니다. 8. 고령자에대한투여시판전임상시험에서가바펜틴을복용한 65 세이상 59 명의환자들에서보고된이상반응의종류는젊은환자층에서보고된것과다르지않았습니다. 이약은신기능을고려하여용량이조절되어야합니다 ( 용법용량참조 ). 9. 임상검사치의영향가바펜틴을다른항전간제와함께투여시 Ames N-Multistix SG dipstick test 에서위양성판독이보고되었으므로뇨단백측정을위해서는더특이적인설포살리실산침전법이추천됩니다. 10. 과량투여시의처치 K0909-19 -

급성, 생명을위협하는독성은 49g 까지의과량투여에서도관찰되지않았습니다. 과량투여시의증상은어지러움, 복시, 분명치않은발음, 졸음, 혼수, 경미한설사를포함하였습니다. 모든환자에서지지요법 (supportive care) 으로충분히회복되었습니다. 더높은용량을복용시가바펜틴의흡수가저하되는현상은, 과량투여시약물흡수가제한될수있고따라서과량복용시의독성을최소화할수있습니다. 가바펜틴이혈액투석으로제거될수있다고하더라도, 이전의경험으로비추어볼때일반적으로혈액투석은필요치않습니다. 그러나, 심한신부전이있는환자는혈액투석이요구될수있습니다. 가바펜틴의경구치사용량은 8,000 mg/kg 이투여된마우스와랫드에서확인되지않았습니다. 동물에서급성독성증상은운동실조, 호흡곤란, 안검하수, 활동저하또는흥분을포함하였습니다. 11. 전임상자료 1) 발암성 : 이약을마우스에 200, 600 및 2000 mg/kg/day, 랫드에 250, 1000 및 2000 mg/kg/day 의용량으로 2 년동안먹이속에투여하였습니다. 췌장포상세포선종및암종발생율에통계학적으로유의한증가는최고용량을복용한수컷랫드에서만발견되었습니다. 랫드에서 2000 mg/kg/ 일농도에서최고혈장약물농도는인체에 3600 mg/day 로투여된혈장농도보다 10 배더높았습니다. 수컷랫드에서췌장포상선종은낮은등급악성종양으로생존율에영향을미치지않았고주위조직으로전이되지않았으며대조군에서나타난것과유사하였습니다. 수컷랫드에서이췌장포상선종과인체에서발암성과의상관성은명확하지않습니다. 2) 돌연변이성 : 가바펜틴은유전독성의잠재성이없다고입증되었습니다. 세균또는포유동물세포를이용한실험실상표준방식에서변이원성이없었습니다. 가바펜틴은실험실상또는생체내에서포유동물세포에구조적염색체이상을유발하지않았으며, 햄스터의골수에서미핵형성을유발하지않았습니다. 3) 수태능이상 : 태자또는생식에대한이상반응은랫드에서 2000 mg/kg 용량까지관찰되지않았습니다 (mg/m2 를기준으로할때인체 1 일최대용량의약 5 배 ). 4) 최기형성 : 가바펜틴은마우스, 랫드, 토끼에인체 1 일최대용량인 3600 mg 의각 50, 30, 25 배로투여시, 대조군과비교하여기형발생의빈도를증가시키지않았습니다 (mg/m 2 을기준으로인체 1 일용량의 4, 5, 8 배 ). 설치류에서태자성장지연현상인두개, 척추, 앞발, 뒷발에골화지연을유발하였습니다. 이효과는임신한마우스가기관형성기동안 1,000 내지 3,000 mg/kg/day 경구용량투여시그리고교배이전과교배동안및임신동안랫드에 500, 1,000 또는 2,000 mg/kg 투여시나타났습니다. 이는 mg/m 2 기준으로인체 1 일최대용량의대략 1 에서 5 배에해당되는용량입니다. 반면, 임신한마우스에 K0909-20 -

500 mg/kg/day (mg/m 2 기준으로인체 1 일용량의약 1/2) 투여시에는어떤효과도관찰되지않았습니다. 수뇨관증과수신증이대조군보다높은발생빈도로나타나는경우는수태능및일반생식독성시험시 2000 mg/kg/day 에서, 최기형성연구시 1500 mg/kg/day 에서, 주산수유기연구시 500, 1000, 2000 mg/kg/day 에서였습니다. 이상관관계의유의성은알려져있지않지만그들은발달지연과관련이있습니다. 이용량은 mg/m 2 로인체용량 3600 mg 의약 1-5 배입니다. 토끼의최기형성연구에서착상후태자사망율의증가는기관형성기동안 60, 300, 1500 mg/kg/day 투여용량에서나타났습니다. 이용량은 mg/m 2 로인체용량 3600 mg 의약 1/4 ~ 8 배입니다. 12. 기타 1) 약물남용과의존성 : 이약의남용및의존가능성을인체에대한연구로평가하지않았습니다. 2) 환자를위한정보 : 가바펜틴의안전하고효과적인사용을위하여, 환자들에게아래의사항을따르도록지시하여야합니다. 1 처방및처방없이복용하는약, 알코올, 혹은현재복용하고있는약및가바펜틴을복용하는동안에복용할계획인약들이있다면담당의사에게알려야합니다. 2 임신중이거나임신할계획이있는경우, 혹은가바펜틴을복용하는동안에임신이되었다면담당의사에게이사실을알려야합니다. 3 가바펜틴은모유중으로분비되며, 수유중인유아에대한영향은알려지지않았습니다. 수유중인여성은담당의사에게이사실을알려야합니다 (8. 수유부에대한투여참고 ). 4 이약은운전및위험한기계를작동시키는능력을약화시킬수있습니다. 이약에대한충분한경험을얻을때까지는운전이나복잡한기계를작동시키는일등은피하도록합니다. 5 효과의저하로인한발작이나타나지않도록하기위해이약투여시투여간격이 12 시간이상되지않도록주의하여야합니다. 13. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 < 교환 > 사용기간이경과하였거나변질또는오손된제품은약국, 병원, 의원, 도매상 K0909-21 -

개설자에한하여교환하여드리오니이와같은제품은구입유통경로를통해서 반송하여주시기바랍니다. < 포장단위 > 600 mg: 100 정 800 mg: 100 정 < 저장방법및사용기간 > 저장방법 : 기밀용기, 실온 (25 C 이하 ) 보관 사용기간 : 제조일로부터 24 개월 설명서작성년월일 : 2006. 03. 15 설명서개정년월일 : 2009.10.7 K0909 < 가장최근개정된제품설명서의내용은당사홈페이지 (www.pfizer.co.kr) 를통해확인하실 수있습니다.> 계약제조원 : 수탁제조원 : Pfizer Pharmaceuticals LLC, Vega Baja, PR 00693 Pfizer Pharmaceuticals LLC, Vega Baja, PR 00693 수입원한국화이자제약 ( 주 ) 서울시중구회현동 3 가 1-11 번지 판매원 : 제일약품 공동판촉 : 한국화이자제약 제일약품 K0909-22 -

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