당뇨병을동반하는고혈압 약물치료의최신지견 저자이경림 / 맹지혜이화여자대학교약학대학장약학정보원학술자문위원 / 이화여자대학교박사후연구원 개요 제2형당뇨병환자의 3분의 2 이상에서고혈압이발병하는데, 혈당이높은당뇨병환자에서혈압이상승하는원인에대해서는여러병태생리학적기전들이제시되고있다. 당뇨병환자에서고혈압은다른심혈관계질환의위험도를증가시키므로당뇨병환자는더욱더적극적인혈압조절이요구된다. 임상에서제2형당뇨병환자의합리적인목표혈압은 140/85 mmhg이하이며, 당뇨병환자의최적고혈압치료요법으로는레닌-안지오텐신계저해제 (renin-angiotensin system blocker) 와 thiazide계이뇨제병용요법이권장되고있다. 키워드 당뇨병, 고혈압, 인슐린저항성, 레닌 - 안지오텐신계저해제, thiazide 계이뇨제 본리뷰에서는최근 Lancet 지에실린 Diabetes and hypertension: the bad companions(lancet 2012, 380(9841), 601-10., Ferrannini E, Cushman WC,)" 논문을중심으로당뇨병환자에서고혈압이발 병하는병태생리및약물치료전략에대하여소개하고자한다. 1. 개요 지속적으로유병인구가증가하고있는대표적인성인병인당뇨병과고혈압은병태생리학적으로밀접한관련성을가지며동반질환으로나타나는경우가많다. 당뇨병환자에서고혈압은신장병증의위험인자로작용하며, 장기간인슐린치료는체증증가등을유발함으로써고혈압의위험인자로작용한다고알려져있다. 일반적으로제2형당뇨병환자가제1형보다 10배정도유병률이높게나타나기때문에, 대부분고혈압환자에서동반되는당뇨병은제2형당뇨병이다. 혈압에영향을미치는인자에대한연구결과, 남성보다여성에서혈압이낮았으며, 폐경, 고혈압의가족력, 나이, 체질량지수 (BMI), 허리치수, 심박수, 흡연등이영향을미치는것으로나타났다. 그리고주목할것은당뇨병이나내당능장애가평균혈압증가에독립적으로관여하는것으로나타났다. 제2형당뇨병환자에서는성별 ( 남성 ), 가족력, 나이, BMI가고혈압의독립적인위험인자로나타났으며, 당뇨병의유병기간이길수록고혈압의발병위험도가증가했다. 당뇨병환자에서발병하는미세혈관 ( 망막병증, 알부민뇨증 ) 및대혈관 ( 심근경색, 뇌경색 ) 합병증은고혈압이없는환자보다고혈압을동반한환자에서유의하게높게발생했다. 또 1
한당뇨병진단당시고혈압을가진환자의경우고혈압이없는당뇨병환자보다사망률및심혈관계질환 발병률이더높게나타났다. 이러한사실들을종합해볼때, 당뇨병성고혈압환자의심혈관계질환으로인한 사망률을낮추기위해서는적극적인고혈압치료가필요하다고할수있다. 2. 병태생리 인슐린저항성은제2형당뇨병과원인미상의본태성고혈압에서공통적으로존재하는병태생리학적현상이다. 본태성고혈압을앓는비당뇨병환자를대상으로한대규모연구에서나이, 비만, 고혈당증과무관하게공복시혈장인슐린농도가높을수록고혈압의발병률이증가하는상관관계가있는것으로나타났다. 또한혈장인슐린농도가높은환자의경우, 인슐린농도가낮은사람대비 8년내고혈압이발병할확률이유의하게높게나타나는것으로미루어볼때인슐린이당뇨병성고혈압의병태생리에관여함을알수있다. 당뇨병환자에서나타나는인슐린저항성이어떻게혈압을증가시키는가에대해서여러기전들이제시되고있다. 예를들면, 인슐린은산화질소경로 (nitric oxide pathway) 을통해혈관이완물질인산화질소 (nitric oxide, NO) 를생성하여혈관을이완하도록하는데, 이러한인슐린반응에저항성이생김으로써혈관이완이잘되지않아혈압이증가할수있다. 또한혈중의높은인슐린농도에의한교감신경계흥분효과, 혈관평활근비대, 나트륨및체액저류영향에의해혈압이증가하게된다. 당뇨병환자의높은혈당은레닌-안지오텐신시스템 (RAS) 을자극하여혈압증가에기여하게된다 <Fig 1>. 이외에도인슐린은 endothelin-1 및 plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 의분비증가, 활성산소종생성증가, nuclear factor kappa B (NF-κB) 저해, 혈소판응집저해등을통해직 간접적으로혈압에영향을미치는것으로알려졌다. 추가적으로인슐린저항성및고인슐린혈증은동맥경화를촉진시킴으로써, 이차적으로혈압상승에관여하기도한다. Fig 1. 당뇨병성고혈압의병태생리학적기전 2
3. 당뇨병환자에서고혈압의약물요법 (1) 제 2 형당뇨병환자의치료목표 고혈압및당뇨병가이드라인에서는혈압목표치를제시하고있는데, 당뇨병과고혈압을가진환자에서는 130/80 mmhg 미만으로설정된바있다. 고혈압환자에서혈압을많이낮출수록심혈관계질환위험도가낮아지는것으로나타났으나, 당뇨병성고혈압환자에서과도한혈압조절은불필요한약료의증가와심혈관계역효과때문에권장되지않고있다. 따라서최근연구결과, 고혈압과당뇨병을가진환자의합리적인치료목표치로 140/85 mmhg가제시되고있다. (2) 당뇨병성고혈압의약물선택 그간관련임상연구결과를종합해보면 thiazide계이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제 (ACEI), 안지오텐신수용체차단체 (ARB), 칼슘통로차단제 (CCB) 가당뇨병환자의초기항고혈압약물로써사용이가능하다. 이중에서특히 RAS 억제제는당뇨병환자에서신장보호효과가있기때문에우선적으로고려될수있다. ACE 저해제인 perindopril 및 thiazide계인이뇨제 indapamide가사망률과대혈관및미세혈관질환의발생을감소시킨연구결과에서알수있듯이, RAS 억제제와 thiazide계이뇨제의병용요법은당뇨병환자에서가장합리적인초기치료법으로제시되고있다. 특히당뇨병환자의약물선택시, 당뇨병에서동반되는신장질환에대한보호효과가있는지, 당대사에영향을주거나저혈당증세를자각하지못하게하는부작용이있는지여부를고려해야한다 <Table 1>. Table 1. 당뇨병을동반한고혈압환자의약물요법 약물예 작용 고려사항 당대사영향 안지오텐센전환효소억제제 (ACEI) 당뇨병환자의미세혈관 / 대혈 혈관부종, 양측성신동맥협 조직혈류증 관합병증의억제, 심혈관계착증병력을가진환자에서가로인슐린 benazepril 보호효과금기감수성개선 captopril 인슐린저항성개선으로당뇨 GFR 30% 이상감소, 크레 당대사에긍 enalapril 병진행억제아티닌증가, 고칼륨혈증발정적인영향 fosinopril 신장애진행을억제하여당뇨현시감량 / 중단 lisinopril 병성신증환자에게많이사용 전해질, 신장기능주기적 ramipril 고혈압및제1형당뇨병환자모니터링 perindopril 의신병증및말기신부전진 행지연 안지오텐신수용체차단제 (ARB) losartan olmesartan telmisartan valsartan 당뇨병성신증환자에서신기능악화를억제하는효과가있음 당뇨병성신장질환고혈압환자에서 ACEI와유사한효과를가짐 ACEI 부작용이심한경우고려 신기능, 고칼륨혈증악화시사용중단 전해질, 신장기능주기적모니터링 ACEI와유사할것으로예상됨 3
약물예 작용 고려사항 당대사영향 이뇨제 (Diuretics) 체내나트륨, 체액이증가한 Thiazide계이뇨제를고용 Thiazi de계 Thiazide 당뇨병환자에서효과적임 chlorothiazide 일차약물로 thiazide계이뇨제 indapamide 사용 Thiazide계이뇨제단독 / 병행사용시당뇨병동반고혈압 Loop diuretics 환자에서효과적임 furosemide 일정 GFR 이하신기능저하증 bumetanide 인경우루프이뇨제로변경가능칼슘통로차단제 (CCB) 당뇨병환자에서 ACEI, ARB Dihydropyridine 를일차약물로투약후혈압 amlodipine 이목표치에도달하지않는경 nifedipine 우, 칼슘차단제추가가능 Non-dihydropyri 당뇨병환자에서베타차단제와 dine 함께 2차약제로사용가능 diltiazem verapamil 베타차단제 (β-blocker) 허혈성심장질환, 관상동맥질 atenolol 환동반환자에서이차약제로 metoprolol 사용가능 propranolol Carvedilol: 기존베타차단제 carvedilol 와달리당뇨병환자에서당 / timolol 지질대사에영향없이미세단백뇨, 심혈관질환감소 량사용시혈당상승이나타날수있으나일반저용 ( 고용량 ): 인슐린분비억 량에서는거의나타나지않 제, 인슐린 음 저항성증가, 혈당조절악 화 Dihydropyridine계 : 단독 말초혈관확 사용시사구체압이증가할 장, 혈류량 수있어단백뇨동반당뇨 증가로인슐 병환자에서단독사용은 린감수성개 피함 선 신장질환이나심혈관계질 환보호에는효과적이지않 음 지속적인저혈당유발가능 췌장인슐린 당대사나지질대사에영향, 분비 억제, 저혈당효과의은폐, 신장보 당소비억제 호효과감소등으로당뇨 당뇨병환자 병동반고혈압환자에서 의저혈당증 사용이적음 상은폐 (3) 항고혈압약제의당대사영향 항고혈압약제가당대사에영향을주는경우약물복용에의해일시적으로당뇨병이나타날수있다. 연구결과, ARB와 ACEI 투여환자군에서혈당에대한영향이가장낮았으며, 그다음은칼슘통로차단제투여군순으로나타났다. 베타차단제의경우, 투약시혈당이증가하거나당뇨병이발생하는경우고혈압환자에서사용을제한할수있다. 하지만항고혈압약제가혈당대사에미치는영향을고려하더라도심혈관계질환치료이익이부작용을상회하는경우등을고려하여당뇨병성고혈압환자에적절한고혈압약제를선택하여투약하는것이필요할것이다. 4
4. 결론 당뇨병환자에서고혈압이빈번하게발병함으로써, 당뇨병환자에서의심혈관계질환발병위험과이로인한사망률을증가시키고있다. 최근임상연구에서제시된바와같이당뇨병환자에서의혈압은 140/85 mmhg 이하로조절하는것이필요하다. 이러한치료목표를달성하기위해당뇨병환자에서 RAS 억제제와 thiazide계이뇨제의병합요법은가장합리적인초기치료제로사용될수있으며, 적극적인혈압조절을통해당뇨병환자의심혈관계질환으로인한사망률을낮출수있을것이다. 더불어당뇨병성고혈압환자에서체중감량, 식이조절, 운동등생활습관교정이질환치료에효과적이라는보고가최근에발표되었기때문에대사성질환인당뇨병환자에서는특히생활습관조절을병행하는것이중요할것이다. 5. 복약정보주의사항 1) 고혈압을동반한당뇨병환자에서는생활습관의개선이중요한만큼이를적극적으로권고하도록한다. 2) 환자의혈당조절능, 신장기능, 심혈관계합병증유무등을고려하여약물이사용되고있는지확인한다. 약사 Point 1. 당뇨병환자에서고혈압이빈번하게발병하는병태생리에대하여이해한다. 2. 병태생리학적이해를기반으로한당뇨병성고혈압환자의약물치료를숙지하도록한다. 3. 항고혈압약제의종류에따른당대사에대한영향을이해한다. 참고문헌 Amanda HS, Christianne LR, Blood pressure management in patients with diabetes. Clinical diabetes 2010, 28(2), 107-114. Ferrannini E, Cushman WC, Diabetes and hypertension: the bad companions. Lancet 2012, 380(9841), 601-10. Karen LW, Robert DS, Pharmacologic management of hypertension in patients with diabetes. Am Fam Physic. 2008, 78, 1277-1282. 5