가브스메트정 ( 빌다글립틴, 메트포르민염산염 ) - 50/850, 50/1000mg GalvusMet (vildagliptin, metformin hydrochloride) 원료약품의분량 50/850mg : 이약 1정 ( 약 1020 mg) 중 유효성분 : 빌다글립틴

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한솔 애
5 years ago
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1 가브스메트정 ( 빌다글립틴, 메트포르민염산염 ) - 50/850, 50/1000mg GalvusMet (vildagliptin, metformin hydrochloride) 원료약품의분량 50/850mg : 이약 1정 ( 약 1020 mg) 중 유효성분 : 빌다글립틴 ( 별규 ) 50.0밀리그램메트포르민염산염 ( 별규 ) 850.0밀리그램 첨가제 : 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이흰색, 오파드라이황색 50/1000mg : 이약 1정 ( 약 1188 mg) 중 유효성분 : 빌다글립틴 ( 별규 ) 50.0밀리그램메트포르민염산염 ( 별규 ) 밀리그램 첨가제 : 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이흰색, 오파드라이황색 성상 50/850mg : 황색의타원형필름코팅정, 50/1000mg : 어두운황색의타원형필름코팅정 효능 효과이약은인슐린비의존성당뇨병환자 ( 제 2 형 ) 의혈당조절을향상시키기위해식사요법및운동요법의보조제로투여한다. 1. 이전당뇨병약물치료를받은경험이없으며단독요법으로충분한혈당조절이어려운경우 2. 메트포르민단독요법으로충분한혈당조절을할수없는경우 3. 빌다글립틴과메트포르민의병용요법의대체 4. 메트포르민및설포닐우레아의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우설포닐우레아와이약 ( 빌다글립틴 / 메트포르민복합제 ) 을병용투여한다. 5. 인슐린과메트포르민의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우인슐린과이약 ( 빌다글립틴 / 메트포르민복합제 ) 를병용투여한다. 용법 용량제 2 형당뇨병환자치료에있어서, 이약의용량은빌다글립틴 100mg 과메트포르민 2000mg 을넘지않는범위에서유효성, 내약성을근거로개별화되어야한다. 빌다글립틴 1 일 100mg 이상의용량은권장되지않는다. 이약은일반적으로음식과함께투여하거나식직후에투여하는것이메트포르민으로인한위장관계이상반응을줄일수있다. 1. 이전당뇨병약물치료를받은경험이없으며단독요법으로충분한혈당조절이어려운경우 : 이약의초기용량으로이약 50/500mg 을 1 일 1 회, 1 회 1 정을복용하며, 점진적으로증량하여 50/1000mg 으로 1 일 2 회, 1 회 1 정까지증량할수있다. 페이지 1 / 17

2 2. 메트포르민단독요법으로혈당이적절하게조절되지않는환자 : 이약의초기용량으로 1 일빌다글립틴 100mg 과메트포르민기존투여용량을투여한다. 페이지 2 / 17

3 이약의초기용량은환자의현재치료요법에따라정하며, 이약 50mg/850mg 또는 50mg/1000mg 1 정을아침저녁으로 1 일 2 회복용한다. 3. 빌다글립틴과메트포르민의병용요법에서전환하는환자 : 빌다글립틴과메트포르민의병용요법에서이약으로전환하는환자는빌다글립틴과메트포르민의기존투여용량으로시작할수있다. 4. 설포닐우레아또는인슐린과병용요법으로사용하는경우 : 빌다글립틴 50mg 을 1 일 2 회 (1 일총량 100mg) 투여하고메트포르민은기존투여용량과유사하게투여한다. - 이약을설포닐우레아와병용하는경우, 저혈당의위험을줄이기위해설포닐우레아의용량의감소가필요할수있다. 이전에다른경구용혈당강하제에서이약으로전환하는경우의안전성및유효성을검토한 연구는실시되지않았다. 제 2 형당뇨병치료요법의어떠한변화도혈당조절에변화를일으킬수 있으므로주의하여야하며적절한모니터링이이루어져야한다. 이약의복용을잊은경우그때먹어야하는경우가아니라면다음식사와같이복용하며, 복용을 잊은약을보충하기위해한번에두배의용량을복용하지않는다. 간장애환자 이약을투여하기전 ALT 또는 AST 수치가정상상한치의 2.5 배를초과하는환자를포함하여 간장애의임상적혹은검사적증거가있는환자에게이약은권장되지않는다. 사용상의주의사항 1. 경고메트포르민염산염심한유산산증또는저혈당증을일으킬수있다. 유산산증으로인한사망사례가보고된바있다. 2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 중등도 (stage3b) 및중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 <45ml/min 또는사구체여과율 <45ml/min/1.73m 2 ). 심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성심근경색과패혈증과같은상태로부터야기될수있는신장질환이나신기능부전 ( 혈청크레아티닌치가남자는 1.5mg/dL 이상, 여자는 1.4mg/dL 이상인, 또는크레아티닌청소율이비정상 (60mL/min 미만 ) 인 ) 환자 2) 약물치료가필요한울혈성심부전환자 3) 방사선요오드조영물질을정맥내투여하는검사 ( 예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등 ) 를받는환자 ( 급성신부전을일으킬수있고, 이약을투여받는환자에서는유산산증과관련이있다. 따라서이러한검사가 페이지 3 / 17

4 계획된환자에서는이약을적어도투여 48 시간전에중지해야하고, 48 시간이후에신기능을재평가하고정상으로판명된이후에만치료를재개한다.) 4) 이약이나이약의성분에대하여과민성이알려진환자 5) 제 1 형당뇨병, 혼수를수반하거나그렇지않은당뇨병케톤산증또는유산산증을포함하는급성또는만성대사성산증환자및케톤산증의병력이있는환자 [ 제 1 형당뇨병과당뇨병케톤산증은인슐린으로치료한다.] 6) 당뇨병성전혼수 7) 중증감염증또는중증외상성전신장애환자에서는이약의치료는일시적으로중지되어야하고환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로판명될때치료를다시시작해야한다. 수술과정의경우에 ( 음식과수액의섭취에제한이없는가벼운수술은제외 ) 이약은수술 48 시간전에일시적으로중지되어야하고, 최소 48 시간이지난후신기능이정상이라고판명된후에치료를다시시작해야한다. 8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전또는부신기능부전환자 9) 간기능장애 ( 손상된간기능은유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로임상적또는실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는이약의투여를피해야한다.), 폐경색, 중증의폐기능장애환자및기타저산소혈증을수반하기쉬운상태, 과도한알코올섭취자, 탈수증, 설사, 구토등의위장장애환자 10) 임부, 임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 3. 다음환자에게는신중히투여할것 ( 유산산증과저혈당의가능성이있다.) 1) 불규칙한식사, 식사섭취량부족 2) 격렬한근육운동 3) 상호작용이있는약물을투여하는환자 4. 이상반응이전에당뇨병약물을투여받지않은환자에게이약을투여하여진행한치료적임상시험및메트포르민단독요법으로혈당이적절하게조절되지않은환자에게빌다글립틴과메트포르민을병용투여하여진행한치료적임상시험이있다. 그리고빌다글립틴과메트포르민을병용투여하였을때와이약은생물학적동등성이확립되었다. 1) 빌다글립틴 / 메트포르민염산염 아래자료는빌다글립틴을메트포르민에추가하여투여한메트포르민과빌다글립틴의 병용투여자료이다. 메트포르민을빌다글립틴에추가하여시행한시험은없다. 이상반응의대부분은경증및일시적이었으며, 투여를중단할필요가없었다. 이상반응과나이, 인종, 약물노출기간또는일일투여용량과의관계는발견되지않았다. 간염을포함한간기능이상이드물게보고되었다. 일반적으로임상적후유증이없이 페이지 4 / 17

5 무증상이었으며, 투약을중단한후에간기능은정상으로회복되었다. 24 주의단독요법및병용요법의대조임상시험들의결과에서, ALT 또는 AST 가정상상한치 (ULN) 의 3 배이상을나타내는비율은빌다글립틴 50mg 1 일 1 회, 빌다글립틴 50mg 1 일 2 회및모든대조군들에서각각 0.2%, 0.3%, 0.2% 로나타났다. 트랜스아미나제의수치상승은일반적으로무증상적이고비-진행적이며, 담즙정체및황달과관련이없었다. 대조군과유사한비율로빌다글립틴투여군에서혈관부종이드물게보고되었고, ACE 저해제와병용투여하였을때비율이더높았다. 이상반응의대부분은경증이었으며빌다글립틴을계속투여시해결되었다. 단독요법및병용요법으로이중맹검임상시험에서빌다글립틴을투여받은환자에서보고된 이상반응을 MedDRA 기관계및절대빈도수에따라나열하였다. 각기관계내에서이상반응을 빈도별로나열하였다. ( 가장빈번하게발생한이상반응을처음에기재함 ) 개별빈도내에서심각성이감소하는순으로이상반응을나열하였다. 또한각이상반응에대한해당빈도의분류는다음과같다 : 매우 ( 1/10) ; ( 1/100, <1/10) ; 흔하지않게 ( 1/1,000, <1/100) ; 드물게 ( 1/10,000, <1/1,000) ; 매우드물게 (<1/10,000) ; 빈도불명 ( 예측할수없음 ) [ 표 1] 이중맹검임상시험 (208 명 ) 에서메트포르민과병용요법으로 1 일 빌다글립틴 100mg 을투여받은환자에서보고된이상반응 신경계이상 흔하지않게 진전, 두통, 어지러움 피로 위장관계이상 오심 대사및영양이상 저혈당 빌다글립틴 1 일 100mg 과메트포르민의병용투여대조임상시험에서, 이상반응으로인한 시험중단은빌다글립틴과메트포르민병용투여군또는위약과메트포르민투여군모두에서 보고되지않았다. 임상시험에서저혈당의발생률은빌다글립틴 1 일 100mg 과메트포르민병용투여군환자에서 1% 로나타났고, 위약과메트포르민투여군에서는 0.4% 로흔하지않게나타났다. 빌다글립틴투여군에서중증의저혈당은보고되지않았다. 페이지 5 / 17

6 임상시험에서메트포르민에빌다글립틴 1 일 100mg 을병용투여하였을때빌다글립틴투여군 +0.2kg, 위약투여군 -1.0kg 으로체중의변화는없었다. 2 년이상의기간동안진행된임상시험에서메트포르민에빌다글립틴을추가투여하였을때, 추가적인안전성신호또는예측하지못했던위험은보이지않았다. 이전에당뇨병약물을투여받지않은환자에게빌다글립틴과메트포르민의병용투여한 임상시험에서도추가적인안전성신호또는예측하지못했던위험은보이지않았다. 2) 인슐린과병용투여인슐린또는인슐린및메트포르민과빌다글립틴 50mg 을 1 일 2 회추가투여한임상시험에서이상반응으로인한시험중단률은빌다글립틴투여군이 0.3% 였고, 위약군은해당경우가보고되지않았다. 저혈당의발생빈도는빌다글립틴군 (14.0%) 과위약군 (16.4%) 이유사하였다. 빌다글립틴군에서는 2 명의중증저혈당이보고되었고, 위약군에서는 6 명의중증저혈당이 보고되었다. 시험의종료시점에서이약이평균체중에미치는영향은미미하였다. [ 빌다글립틴군 ( 기저치로부터 +0.6kg)/ 위약군 (0kg)] [ 표 2] 인슐린또는인슐린및메트포르민과빌다글립틴 1 일 100mg 을투여받은 임상시험 (371 명 ) 에서보고된이상반응 신경계이상 두통 위장관계이상오심, 위식도역류흔하지않게설사, 고창전신이상및투여부위상태 오한 검사 (investigations) 수치 혈당감소 3) 설포닐우레아와병용투여빌다글립틴 + 메트포르민 + 글리메피리드복용군 ( 이하빌다글립틴군 ) 에서는이상반응으로인한시험중단이보고되지않았고, 위약 + 메트포르민 + 글리메피리드복용군 ( 이하위약군 ) 에서는시험중단률이 0.6% 이었다. 페이지 6 / 17

7 저혈당의발생빈도는빌다글립틴군 (5.1%) 과위약군 (1.9%) 로발생하였다. 빌다글립틴군에서 1 명의중증저혈당이보고되었다. 시험의종료시점에서이약이평균체중에미치는영향은미미하였다. [ 빌다글립틴군 ( 기저치로부터 +0.6kg)/ 위약군 (-0.1kg)] [ 표 3] 메트포르민및설포닐우레아와빌다글립틴 1 일 100mg 을투여받은 임상시험 (157 명 ) 에서보고된이상반응 신경계이상 어지러움, 진전 전신이상및투여부위상태 무력증 대사및영양이상 저혈당 피부및피하조직이상 다한증 4) 빌다글립틴개별성분에대한추가정보 [ 표 4] 이중맹검임상시험 (1,855 명 ) 에서단독요법으로빌다글립틴 1 일 100mg 을투여받은 환자에서보고된이상반응 신경계이상 흔하지않게 어지러움 두통 위장관계이상 흔하지않게 변비 근골격계및결합조직이상 흔하지않게 관절통 대사및영양이상 흔하지않게 저혈당 감염 (infections and infestations) 매우드물게상기도감염, 코인두염전신이상및투여부위상태 흔하지않게 말초부종 단독요법대조임상시험에서, 이상반응으로인한시험중단률은위약 (0.6%) 또는 활성대조약 (0.5%) 에비해빌다글립틴투여군 (0.3%) 에서더높지않았다. 페이지 7 / 17

8 비교대조단독용법임상시험에서, 저혈당은활성대조약또는위약투여군 (0.2%, 1,082 명중 2 명 ) 에비해빌다글립틴 1 일 100mg 투여군 (0.4%, 1,855 명중 7 명 ) 에서흔하지않게 보고되었다. 중대한또는중증의이상반응은보고되지않았다. 임상시험에서, 빌다글립틴투여군 -0.3kg, 위약투여군 -1.3kg 으로빌다글립틴 1 일 100mg 이단독요법으로써투여되었을때체중의변화는없었다. 2 년이상의기간동안진행된임상시험에서빌다글립틴단독요법의추가적인안전성신호 또는예측하지못했던위험은보이지않았다. 5) 메트포르민염산염개별성분에대한추가정보메트포르민요법으로인한확립된이상반응중구역, 구토, 설사, 복통및식욕감퇴가매우나타나며, 미각장애가나타난다. 또한비타민 B12 흡수의감소, 유산산증, 간기능검사이상또는간염, 피부반응 ( 홍반, 가려움증및두드러기 ) 이매우드물게나타난다. 6) 시판후경험자발보고및문헌사례를통한이약에대한시판후경험으로부터다음의약물이상반응이보고되었다. 이러한이상반응은불분명한크기의인구집단에서자발적으로보고된것으로서빈도에대한신뢰성있는평가가어렵기때문에빈도를미정으로분류하였다. - 췌장염 - 간염 ( 투약중단시가역적임 ) - 두드러기, 물집및박탈성피부병변 ( 수포성유사천포창포함 ) - 중증및장애를동반하는관절통 7) 국내시판후조사결과 1 국내에서재심사를위하여 6 년동안 605 명을대상으로실시한시판후조사결과, 유해사례의발현율은인과관계와상관없이 4.63%(28/605 명, 총 46 건 ) 로보고되었다. 이중중대한유해사례는없었다. 예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 3.14%(19/605 명, 총 25 건 ) 로보고되었으며, 주유해사례는 소화불량 0.83%(5/605 명, 6 건 ), 복부불편감, 위장점막하종양 각 0.33%(2/605 명, 2 건 ) 등으로조사되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한유해사례발현율은 1.49%(9/605 명, 총 11 건 ) 로 소화불량 0.83% (5/605 명, 6 건 ), 복부불편감 0.33%(2/605 명, 2 건 ), 위장관계이상, 혈청아밀라아제증가, 지질분해효소증가 각 0.17%(1/605 명, 1 건 ) 이보고되었다. 2 이약에대한국내재심사유해사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된유해사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된유해사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된유해사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의유해사례 페이지 8 / 17

9 간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. ㆍ위장관계장애 : 소화불량ㆍ대사및영양질환 : 체중감소 5. 일반적주의 1) 이약은인슐린투여가필요한환자의인슐린을대체하지않는다. 이약은제 1 형당뇨병환자또는당뇨병성케토산증환자에사용되어서는안된다. 2) 급성췌장염 : 빌다글립틴의사용은급성췌장염발병위험과관련이있다. 이약을복용하는환자에게급성췌장염의특징적인증상을알려주어야한다. 만약췌장염이의심될경우빌다글립틴의투여를중단해야하며, 급성췌장염으로확정된경우에이약을다시투여해서는안된다. 급성췌장염의병력이있는환자에서는주의해서사용하여야한다. 3) 유산산증 : 유산산증은매우드물기는하나신기능의급성악화, 또는심장과호흡기질환또는패혈증과함께가장발생하는중증의대사성합병증이다. 메트포르민축적은신기능의급성악화와함께발생하며유산산증의위험을증가시킨다. 발생한경우에있어서는 50% 가치명적이다. 유산산증은조직의유의한관류저하와저산소증이있을때, 당뇨병을포함하는병리생리학적상태와결부되어나타날수있다. 유산산증은혈중젖산농도증가 (5mmol/L 초과 ), 혈중 ph 저하, 음이온간의차이가늘어나는전해질불균형과젖산 / 피루브산염의비가증가하는것을특징으로한다. 탈수의경우 ( 예 : 심한설사나구토, 발열또는수액섭취감소 ), 환자는메트포르민함유제품의복용을중단하고즉시치료를받아야한다. 메트포르민함유제품을투여받은환자의신장기능을심각하게손상시킬수있는의약품 ( 항고혈압제, 이뇨제및 NSAID) 은조심스럽게투여해야한다. 유산산증의다른위험인자는과도한알코올섭취, 간기능장애, 부적절하게통제된당뇨병, 케톤증, 장기간의금식및저산소증과관련된모든조건뿐만아니라유산산증을유발할수있는의약품의병용이다. 환자및 / 또는간병인에게유산산증의위험이있음을알려야한다. 유산산증은산성호흡곤란, 복통, 근육경련, 무력증및저체온증과혼수상태가특징이다. 증상이의심되는경우, 환자는메트포르민함유제품의복용을중단하고즉시치료를받아야한다. 진단실험실결과는혈액 ph (<7.35) 감소, 혈장젖산농도증가 (> 5 mmol / L 초과 ) 및음이온갭및젖산염 / 피루베이트비율증가이다. 대사성산증이의심되는경우, 메트포르민함유제품의투여를중단해야하며환자는즉시입원해야한다. 메트포르민이유산산증의원인이라고여겨지는경우, 메트포르민의혈중농도는일반적으로 5 μg /ml 을초과하는것으로나타난다. 메트포르민을투여받은환자에있어서유산산증의발현에대한보고는매우적다 ( 연간환자 1,000 명당약 0.03 건, 치명적인경우는연간환자 1,000 명당약 건 ). 보고된경우는주로많은내 외과적인문제가병합된경우와많은약물의복합투여등의상태에서, 내인적신장질환과신장관류저하를포함하는신기능이유의하게저하된당뇨병환자에서일차적으로발생된것이다. 유산산증의위험은신기능저하의정도와환자의 페이지 9 / 17

10 나이에따라증가된다. 덧붙여이약은저산소증, 탈수, 패혈증과관계된증상이나타날경우즉각투여를중지해야한다. 간기능이손상된경우젖산배설능력이유의적으로저하될수있으므로, 일반적으로간질환의임상적또는실험실적소견이있는환자의경우이약을투여하지않는다. 알코올은이약이젖산대사에영향을미치게할가능성이있으므로, 이약을투여받는동안급 만성적인알코올의과량섭취는피해야한다. 유산산증의시작은때때로구별이어렵고권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과복부통증과같은비특이적증상들을수반한다. 산증이더심해질경우체온저하, 저혈압과저항성서맥부정맥이나타날수있다. 환자와의사는이러한증상들의중요성에대해알고있어야하며, 환자는만약이러한증상이나타나는경우의사에게즉시알려야한다. 혈청전해질, 케톤, 혈당, 혈중 ph, 젖산농도와이약의혈중농도도유산산증을확인하는데유용할수있다. 또한, 유산산증의의심이큰경우에는젖산의측정결과를기대할것없이필요한처치를한다. 특히, 투여개시초기투여량을증가한경우에는유산산증이발생하기쉬우므로주의한다. 치료초기에환자가이약의특정용량에서안정화되면흔히위장관증상이나타날수있으나, 후기에나타나는위장관증상은유산산증이나다른심각한질병때문일수있다. 이약을투여받은환자의공복시정맥혈장의젖산농도가정상상한치이상이지만 5mmol/L 이하인경우, 유산산증이임박했다는것을나타내지않으며, 잘조절되지않은당뇨병이나비만, 지나친육체활동또는검체를다루는데있어기술적인문제와같은다른기전에기인할수있다. 유산산증은케톤산증 ( 케톤뇨증과케톤혈증 ) 의증거가없는대사성산증이나타나는당뇨환자에서의심해야한다. 유산산증은입원치료를요하는내과적응급상황이다. 이약을투여한환자에서유산산증이일어난경우, 약물을즉시투여중지하고즉각일반적인보조요법을실시해야한다. 이약은투석이가능하기때문에 ( 양호한혈역학적조건에서 170mL/ 분에이르는청소율 ), 산증을정상화하고축적된약물을제거하기위해즉각적인혈액투석이추천된다. 이러한처치는때때로즉각적인증상호전과회복을가져온다. 4) 간장애환자 : 간장애는유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로이약은임상적혹은실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는피해야한다. 간염을포함한간기능이상이드물게보고되었다. 일반적으로임상적후유증이없이무증상이었으며, 투약을중단한후에간기능은정상으로회복되었다. 투여를시작하기전 ( 환자의기저값을알기위해 ) 및투여하는동안간기능검사를실시하여간기능을모니터링하여야한다. 간기능검사를실시하는경우에는처음 1 년은 3 개월마다, 이후에는정기적으로실시하는것이바람직하다. 트랜스아미나제수치가상승된환자는이차간기능이평가되어야하고, 정상으로회복될때까지모니터링되어야한다. 정상상한치 (ULN) 의 3 배이상의 AST 또는 ALT 상승이지속되면이약의투여를중지할것을권고한다. 황달또는다른간기능이상을나타내는증후를보인환자는이약을중단하여야한다. 이약의투여를중단하고간기능검사가정상으로회복된후에도이약의투여를재개하지않아야한다. 페이지 10 /

11 5) 신기능모니터링 : 메트포르민은대부분신장으로배설되고, 메트포르민의축적과유산산증의위험은신기능의손상정도에따라증가된다. 따라서나이에따른정상상한치이상의혈청크레아티닌값을갖는환자에게이약을투여하면안된다. 또한, 예를들어, 고혈압치료제혹은이뇨제, 비스테로이드성항염증약물 (NSAID) 치료를시작하는경우와같이신기능이손상될가능성이있는경우에는더욱주의를요한다. 이약은치료시작전에신기능검사를하여정상인지확인하여야한다. 이후정상신기능환자에서는최소 1 년 1 회, 혈청크레아티닌이정상상한치였던환자나고령자의경우에는 1 년에 2-4 회의신기능검사를실시하여정상인지확인하여야한다. 또한, 신기능부전이예상되는환자는신기능을좀더자주평가하고크레아티닌청소율 <45ml/min 또는사구체여과율 <45ml/min/1.73m 2 인경우, 이약의투여를중지한다. 6) 신기능이나메트포르민의분포에영향을미칠수있는약물과의병용투여 : 신기능에영향을끼칠수있거나, 유의적인혈역학적변화를야기시킬수있거나신세뇨관분비를통해제거되는양이온약물과같이메트포르민의분포에영향을미칠수있는약물과병용투여시에는주의해야한다. 7) 심부전 : New York Heart Association (NYHA) functional class I-III 환자를대상으로빌다글립틴을투여한임상시험에서위약과비교하였을때, 빌다글립틴의단일성분의투여가좌심실기능변화또는기존울혈성심부전악화와는관련되지않음을보였다. NYHA class III 환자의임상시험은제한적이어서결과를단정하기는어렵다. NYHA class IV 환자에서의임상경험이없기때문에빌다글립틴의사용이권장되지않는다. 8) 피부이상 : 수포및궤양등의피부병변이원숭이의말단부에서보고되었다. 임상시험에서피부병변발생률이증가되지는않았지만, 당뇨병성피부합병증이있는환자에서의사용경험이적다. 시판후경험에서물집및박탈성피부병변이보고되었다. 그러므로수포또는궤양등과같은피부장애가나타나는지모니터링을하여지속적으로당뇨환자를관리할것을권장한다. 9) 당뇨병유사증상 : 당뇨병의진단이확립된환자에대하여만적용을고려한다. 당뇨병이외에도내당능이상, 요당양성등당뇨병유사증상 ( 신성당뇨, 노인성당대사이상, 갑상선기능이상등 ) 을가진질환이있는것에유의한다. 10) 투여중의조절 : 투여중에투여가필요없게된경우나, 감량이필요한경우또는환자의악화, 감염증의합병등에의해효과가없게되거나불충분하게된경우가있으므로, 식사섭취량, 체중변화의추이, 혈당치, 감염증의유무등에유의하여투여지속의여부, 투여량, 약제의선택등에유의한다. 11) 저산소증상태 : 어떤원인에의한심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성울혈성심부전, 급성심근경색과저산소증으로특징지을수있는다른조건은유산산증과연관되어있으며신전질소혈증을일으킬수있다. 만약, 메트포르민함유제품의치료를받는환자에서이러한일이일어난다면, 이약의투여를즉시중지해야한다. 12) 수술 : 메트포르민함유제품은일반적으로척추또는경막외마취하에수술할때 중단해야하며 ( 음식및수액의섭취에제한이없는가벼운수술은제외 ) 수술후 48 시간 페이지 10 / 17

12 이내또는환자의경구섭취가재개되고신장기능이정상으로확인된후다시재투여될수있다. 13) 알코올섭취 : 알코올은젖산대사에대해이약이미치는영향을증대시키고유산산증의위험도를증가시킨다고알려져있다. 따라서이약을투여하는동안급성또는만성적인알코올의과량섭취는피해야한다. 14) 비타민 B12 치 : 29 주동안지속된임상시험에서메트포르민을투여받은환자의약 7% 에서, 임상적증후없이, 시험전에정상혈청비타민 B12 수치가정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나이러한감소는 B12-내부인자복합체로부터 B12 흡수를방해하기때문에가능하고, 빈혈과의연관성은거의없으며, 메트포르민의투여중지나비타민 B12 를보충함으로써빠르게회복된다. 메트포르민함유제품을투여받은환자는매년혈액학적수치들을검사해야하며, 명백한비정상치는적절히평가되고관리되어야한다. 특정개인 ( 비타민 B12 나칼슘섭취또는흡수가부적절한사람들 ) 은정상이하로비타민 B12 값이감소할소인이있다. 이러한환자는 2~3 년간격으로정기적인혈청비타민 B12 측정을하는것이유용할수있다. 15) 조절되던당뇨환자의변화 : 전에이약으로제 2 형당뇨병이잘조절되었던환자에서실험실적비정상소견이나임상적질환 ( 특히모호하며잘정의되지않는질환 ) 이발현되면즉시케톤산증이나유산산증의발현에대해평가해야한다. 혈청전해질, 케톤, 혈당에대해검사하고, 필요하다면혈중 ph, 젖산, 피루브산염과이약의농도에대해서도검사한다. 만약어떠한형태라도산증이나타났다면, 이약의투여를즉시중지하고, 다른적절하고올바른조치를취한다. 16) 저혈당 : 저혈당은일반적인사용환경하에서메트포르민을단독투여한환자에서는나타나지않으나, 열량섭취가불충분한경우, 격렬한운동이열량섭취로보충되지못한경우나다른혈당강하제 ( 설폰요소, 인슐린등 ) 또는알코올을병용투여하는경우에발생한다. 특히, 고령자, 쇠약하거나영양불균형인환자, 부신이나뇌하수체부전환자또는알코올중독자인경우저혈당이나타나기쉽다. 저혈당은고령자, β-아드레날린차단약물을투여하는사람에서는식별하기어려울수있다. 이약의투여에의해저혈당증상이인정되는경우에는일반적으로설탕 ( 자당 ) 을투여하며, α-글루코시다제저해제 ( 아카보즈, 보글리보스 ) 와의병용에의해저혈당증상이인정되는경우에는포도당을투여한다. 17) 혈당조절의실패 : 어떤당뇨치료법으로안정화된환자가발열, 경련, 감염또는수술과같은스트레스에노출되면일시적으로혈당조절에실패할수있다. 이러한시기에는이약을투여중지하고, 일시적인인슐린투여가요구될수있다. 이약은급성위기상태가소실된후투여를재개할수있다. 18) 특정직업의환자 : 이약의성분중메트포르민으로인해드물게심한유산산증, 중증의지연성저혈당을일으킬수있으므로고소작업, 자동차운전등에종사하고있는환자에투여할경우에는주의한다. 또한, 유산산증및저혈당에대한주의에대하여환자및그가족에게충분하고철저하게주의시킨다. 또한어지러움을경험할수있는환자는운전또는기계사용을피해야한다. 페이지 11 / 17

13 19) 모든당뇨치료의반응은, 정상적인범위로수치를강하시킬목적으로공복시혈당과당화혈색소수치를정기적으로측정하여모니터링해야한다. 용량결정초기에는공복시혈당을치료반응을결정하는데사용할수있다. 따라서혈당과당화혈색소모두모니터링되어야한다. 당화혈색소치는장기간조절을평가하는데특히유용하다. 20) 초기와정기적인혈액학적수치 ( 예를들어헤모글로빈 / 헤마토크릿, 적혈구지수 ) 와신기능 ( 혈청크레아티닌 ) 의모니터링은최소 1 년을기준으로행해져야한다. 메트포르민으로치료중거대적혈모구성빈혈이드물게관찰되며, 의심된다면비타민 B12 결핍가능성을확인해야한다. 21) 중증및장애를동반하는관절통 DPP-4 저해제를복용한환자의시판후조사에서중증및장애를동반하는관절통이보고되었다. 약물투여이후증상의발생시기는 1 일후부터수년후까지다양하였다. 약물투여중지시에증상은완화되었다. 일부환자에서는동일한약또는다른 DPP-4 저해제를다시복용시에증상의재발이나타났다. 중증관절통의원인으로 DPP-4 저해제를고려하여적절한경우투여를중지한다. 6. 상호작용 빌다글립틴 / 메트포르민염산염빌다글립틴 (100mg 1 일 1 회복용 ) 을메트포르민 (1,000mg 1 일 1 회 ) 과병용투여하였을때임상적으로관련있는약동학적상호작용은관찰되지않았다. 이약각성분들의약물상호작용은광범위하게연구되었다. 그러나임상시험과임상적사용에서이약성분들의병용은예상치않은상호작용을나타내지않았다. 이약의약물상호작용에대한연구는실시되지않았으나빌다글립틴과메트포르민각각에대한 연구가실시되었다. 빌다글립틴 1) 빌다글립틴은병용약물과약물상호작용의가능성이낮다. 빌다글립틴은 CYP450 의기질이아니고, CYP450 의저해및유도작용을갖지않기때문에이효소의기질, 저해제또는유도제와상호작용을일으키지않는것으로보인다. 2) 피오글리타존, 메트포르민, 글리벤클라미드 : 경구용당뇨병약물들과수행된임상시험결과임상적으로의미있는약동학적인상호작용을나타내지않았다. 3) 디곡신 (P 당단백의기질 ), 와파린 (CYP2C9 의기질 ) : 건강한피험자에수행된임상시험결과임상적으로의미있는약동학적상호작용을보이지않았다. 그러나목표환자군에서수립된것은아니다. 4) 암로디핀, 라미프릴, 발사르탄또는심바스타틴 : 건강한피험자에서의암로디핀, 라미프릴, 발사르탄및심바스타틴과수행된임상시험결과, 빌다글립틴과의병용투여후임상적으로의미있는약동학적상호작용이관찰되지않았다. 페이지 12 / 17

14 5) 다른경구용당뇨병약물과같이, 빌다글립틴의혈당강하작용은치아짓, 코르티코스테로이드, 갑상선약물및교감신경작용약물과같은특정활성물질에의해 감소될수도있다. 메트포르민염산염 1) 다음약제와병용에의해혈당강하작용이증강또는감약될수있으므로병용하는경우에는혈당치및다른환자의상태를충분히관찰하면서투여한다. - 혈당강하작용을증강시키는약제인슐린제제, 설폰아미드계및설폰요소계약제, α-글루코시다제저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염 ( 아스피린등 ), β-차단제 ( 프로프라놀롤등 ), MAO 저해제, 안지오텐신전환효소억제제 - 혈당강하작용을감약시키는약제에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과기타이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계약제, 페니토인, 칼슘채널길항제 2) 알코올 : 특히다음과같은환경에서급성알코올중독기에유산산증의위험성이증가된다. - 공복또는영양실조 - 간장애음주및알코올이포함되어있는약물의복용을피해야한다. 3) 요오드표지조영제 : 조영제유발성신장병, 신부전은요오드가표지된조영제를정맥투여하는것과연관되어발생할수있으며이로인해메트포르민의축적을유발할수있으며유산산증의위험성에환자를노출시킬가능성이있다. 요오드표지조영제를이용한검사를시작하기전또는시작할때메트포르민의투여를중단해야하며최소 48 시간후에그리고신장기능이정상임을확인한후에투여를다시시작해야한다. 4) 글리부라이드 : 제 2 형당뇨병인환자에대한단회투여연구에서이약과글리부라이드의병용투여는이약의약물동력학적또는약물동태학적특성에변화를일으키지않았다. 글리부라이드의 AUC 와 Cmax 가감소하는것이관찰되었으나, 편차가크다. 이연구에서단회투여와이약의혈중농도와약물동태학적효과간의상관관계가없는것은이런상호작용의임상적유의성이불명확하다는것을나타낸다. 5) 푸로세미드 : 건강한사람에서단회투여로이약과푸로세미드의약물상호작용에대한연구는, 병용투여에의해각물질의약물동력학적수치들이영향을받는다는것을나타냈다. 푸로세미드는이약의신장청소율의유의적인변화없이이약의혈장농도를증가시키며, 혈중 Cmax 를 22%, 혈중 AUC 를 15% 상승시킨다. 이약과함께투여했을때, 단일투여에비해푸로세미드의 Cmax 와 AUC 가각각 31% 와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의신장청소율의변화없이최종반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로이약과푸로세미드를병용투여하였을때상호작용에관한유용한정보는없다. 6) 니페디핀 : 정상인건강한지원자에서단회투여로이약과니페디핀의약물상호작용에대한연구는, 니페디핀과의병용투여가혈장내이약의 Cmax 와 AUC 를각각 20% 와 9% 페이지 13 / 17

15 증가시키며, 요중배설을증가시킨다. Tmax 와반감기는영향이없다. 니페디핀은이약의흡수를촉진시킨다. 이약은니페디핀에영향을크게미치지않는다. 7) 신기능에영향을미칠수있거나유의한혈역학적변화를야기하거나신세뇨관분비로서배설되는양이온약물과같이이약에영향을미칠수있는약물 : 메트포르민은유기양이온수송체 (Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2 의기질이다. - OCT1 억제제 ( 베라파밀등 ) 와병용시메트포르민의약효가저하될수있음 - OCT1 유도제 ( 리팜피신등 ) 와병용시메트포르민의위장관흡수및약효가증가될수있음 - OCT2 억제제 ( 시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸등 ) 와병용시메트포르민의신배설을감소시킬수있어메트포르민의혈중농도가상승할수있음 - OCT2, OCT1 동시억제제 ( 크리조티닙, 올라파립 ) 와병용시메트포르민의신배설및약효에영향을줄수있음따라서메트포르민과이러한약물을병용투여할경우메트포르민의혈중농도가상승할수있으므로, 이점에대하여특히신장애환자의경우주의가필요하다. OCT 억제제 / 유도제는메트포르민의약효를변화시킬수있으므로필요한경우메트포르민의용량조절을고려할수있다. 8) 기타 : 건강한지원자에대한단회병용투여연구에서, 이약과프로프라놀롤, 이약과이부프로펜의약물동력학적성질은서로영향을받지않는다. 이약이혈장단백질과결합하는것은무시해도좋을정도이므로, 혈장단백질과광범위하게결합하는설폰요소와비교할때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과프로베네시드와같이단백질과다량결합하는약물과는상호작용이적다. 일부약물은신장기능에악영향을미칠수있으며유산산증의위험을증가시킬수있다. 예, 선택적사이클로옥시제나제 (COX) II 억제제를포함하는 NSAIDs, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체길항제및이뇨제, 특히루프이뇨제. 메트포르민함유제품과함께이러한제품을시작하거나사용하는경우신장기능을면밀히모니터링해야한다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여임부에대한적절한연구결과가없다. 동물시험결과, 빌다글립틴의경우고용량에서생식독성을나타내었다. 빌다글립틴과메트포르민으로진행한동물시험에서기형발생의증거를보이지않았으나, 모성독성용량에서 (maternotoxic) 태아독성효과를보였다. 사람에서의잠재적위험은알려진바가없다. 사람에서의결과가부족하기때문에이약을임산부에사용해서는안된다. 2) 수유부에대한투여동물시험에서메트포르민과빌다글립틴모두유즙으로분비되는것으로나타났다. 빌다글립틴이사람모유에분비되는지는알려지지않았으나메트포르민은사람모유에적은양이지만분비가되는것이알려졌기때문에이약을수유부에게사용해서는안된다. 페이지 14 / 17

16 3) 수태능이약이사람의수태능에미치는영향은연구되지않았다. 8. 소아에대한투여이약은 18 세미만의소아및청소년에서의안전성및유효성이확립되어있지않으므로, 이약의사용은권장되지않는다. 9. 고령자에대한투여메트포르민은신장으로배설되고, 고령자에있어노화는신기능저하와관련이있기때문에환자의신기능에근거하여적절한혈당조절효과를얻는최소용량을설정해야한다. 고령자는정기적으로신기능을모니터링해야하고, 일반적으로고령자에게는최대용량을투여하지않는다. 10. 과량투여의처치빌다글립틴 1) 빌다글립틴의과량투여에대한자료가제한적이다. 건강한피험자에 10 일동안용량증량내약성시험결과로부터, 400mg 용량에서 3 건의근육통과경증이면서일시적인이상감각, 발열, 부종, 리파아제수치의일시적상승이 1 건씩있었다. 600mg 용량에서 1 명의피험자가손발의부종, 크레아틴포스포키나제 (CPK), AST, C-반응단백 (CRP) 및미오글리빈수치의상승을경험하였다. 세명의다른피험자가 2 건의이상감각과함께발의부종을경험하였다. 모든증상및실험실적이상이시험약의투여중단후처치없이해결되었다. 2) 처치과량투여시지지요법을권장한다. 빌다글립틴은혈액투석으로제거할수없으나, 주요가수분해대사체 (LAY151) 는혈액투석으로제거할수있다. 메트포르민염산염이약을 85g 까지투여하여도, 이러한상태에서유산산증이일어나더라도저혈당이유발되지는않는다. 이약은양호한혈역학적조건에서 170mL/ 분에이르는청소율로투석된다. 따라서이약의과량투여가의심되는환자에서축적된약물을제거하기위해혈액투석은유용할수있다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 12. 기타빌다글립틴 / 메트포르민염산염이약의복합성분으로 13 주까지의동물시험을실시하였다. 이러한조합과관련성있는새로운독성은발견되지않았다. 페이지 15 / 17

17 빌다글립틴 1) 개에서심장내흥분파전도지연이관찰되었다 ( 무해용량 (NOEL) 15mg/kg [Cmax 를기준으로사람노출의 7 배 ]). 2) 랫드를대상으로한 26 주반복투여독성시험및마우스 13 주반복투여독성시험에서, 랫드및마우스의폐에서포말성폐포대식세포의축적이관찰되었다. 랫드에서무해용량은 25mg/kg (AUC 를기준으로사람노출의 5 배 ) 이고, 마우스에서는 750mg/kg (AUC 를기준으로사람노출의 142 배 ) 이었다. 52 주반복투여독성시험에서개에서위장관증상, 특히묽은변, 점액성변, 설사, 고용량에서혈변이관찰되었고, 무해용량은확립되지않았다. 3) 유전독성시험에서빌다글립틴은 in vitro 및 in vivo 시험에서돌연변이를나타내지않았다. 4) 랫드에서수태능및초기배발생시험결과, 빌다글립틴으로인한수태능, 생식력및초기배발생이상의근거가나타나지않았다. 랫드및토끼에서배태자독성시험이수행되었다. 랫드에서모체의체중감소와관련된파상성갈비뼈의발생률이증가하였고, 무해용량은 75mg/kg( 사람노출의 10 배 ) 이었다. 토끼에서발생의지연을나타내는태아의체중감소및골격변형은중증의모체독성이나타났을때만관찰되었고, 무해용량은 50mg/kg( 사람노출의 9 배 ) 이었다. 랫드에서수행된출생전후발생시험결과, 150mg/kg 이상의용량에서모체독성과관련된소견만이관찰되었고, 제 1 세대자손에서운동능력감소와일시적인체중감소가나타났다. 5) 랫드에서 900mg/kg( 사람의최대권장용량에서노출량의약 200 배 ) 까지의경구용량으로발암성시험이 2 년동안실시되었다. 빌다글립틴투여로종양의발생증가는관찰되지않았다. 마우스에서 1,000mg/kg 까지의경구용량으로발암성시험이 2 년동안수행되었다. 유방샘암종및혈관육종발생률증가가관찰되었고, 무해용량은 500mg/kg( 사람노출의 59 배 ) 및 100mg/kg( 사람노출의 16 배 ) 이었다. 마우스에서이러한종양의발생률증가는빌다글립틴및그주요대사체가유전독성을나타내지않고암이관찰된최고전신노출에서한종에만나타났음을고려했을때, 사람에대해유의한위험이발생한다고는고려되지않는다. 6) 원숭이를대상으로한 13 주반복투여독성시험에서, 피부병변이 5mg/kg/day 이상용량에서나타났다. 이는말단부 ( 손, 발, 귀, 꼬리 ) 에서일관되게나타났다. 5mg/kg/day (100mg 용량에서사람 AUC 노출과대략동등 ) 용량에서는수포만이관찰되었고, 지속적인투여에도불구하고이증상들은가역적이었으며조직병리학적이상과는관련이없었다. 조직병리학적변화와관련있는떨어지는피부, 피부박리, 딱지, 꼬리염증이 20mg/kg/day(100mg 용량에서사람 AUC 노출의약 3 배 ) 이상용량에서관찰되었다. 꼬리의괴사성병변이 80mg/kg/day 이상의용량에서관찰되었다. 160mg/kg/day 을투여한원숭이에서피부병변은 4 주회복기간동안가역적이지않았다. 메트포르민염산염 페이지 16 / 17

18 1) 이약은 1 차적또는 2 차적으로재생성되는약물이나탐닉으로야기시키는약물동태학적성질을나타내지않는다. 2) 장기간발암성시험이랫드 ( 용량 104 주지속 ) 와마우스 (91 주지속 ) 에대해각각 900mg/Kg/day 와 1500mg/Kg/day 의용량으로실시되었다. 이러한용량은체표면적에기초한인체의 1 일최대허용량의약 3 배이다. 암 수마우스모두에서이약과관련된발암성의증거는없었다. 유사하게수컷랫드에서이약에의한종양유발가능성은없었다. 그러나 900mg/Kg/day 로투여한암컷랫드에서양성간질성자궁용종이증가하는것이관찰되었다. 복귀돌연변이시험 (S. typhimurim), 유전자돌연변이시험 ( 마우스림프종세포 ), 염색체이상시험 ( 인림프구 ) 또는생체내소핵시험 ( 마우스골수세포 ) 에서이약의변이원성가능성에대한증거는없었다. 암 수랫드의수태능은 600mg/Kg/day 의고용량, 또는체표면적을기준으로최대허용량의약 3 배를투여했을때이약에의해영향을받지않았다. 저장방법 기밀용기, 30 이하에서습기를피해보관 최종개정년월일 페이지 17 / 17

가브스정 ( 빌다글립틴 ) - 50mg Galvus tab (vildagliptin) 원료약품의분량이약 1정 (200 mg) 중 유효성분 : 빌다글립틴 ( 별규 ) 50.0 밀리그램 첨가제 : 유당, 미결정셀룰로오스, 글리콜산전분나트륨, 스테아르산마그네슘 성상 흰색내지

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