타쎄바 정 25mg/100mg/150mg( 엘로티닙염산염 ) 전문의약품 원료약품및그분량타쎄바정 25 밀리그램 1 정 (103.00mg) 중유효성분 : 엘로티닙염산염 ( 별규 ) ( 엘로티닙으로서 25mg)...27.32mg 첨가제 : 라우릴황산나트륨, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이화이트 Y-5-7068, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨 타쎄바정 100 밀리그램 1 정 (309.00mg) 중유효성분 : 엘로티닙염산염 ( 별규 ) ( 엘로티닙으로서 100mg)...109.29mg 첨가제 : 라우릴황산나트륨, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이화이트 Y-5-7068, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨 타쎄바정 150 밀리그램 1 정 (463.50mg) 중유효성분 : 엘로티닙염산염 ( 별규 ) ( 엘로티닙으로서 150mg...163.93mg 첨가제 : 라우릴황산나트륨, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 오파드라이화이트 Y-5-7068, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨 성상백색내지미황색의원형필름코팅정 효능 효과 : 1. 비소세포폐암 이전화학요법에실패한국소진행성또는전이성비소세포폐암 EGFR 활성변이가있는국소진행성또는전이성비소세포폐암의 1 차치료 2. 췌장암 젬시타빈과병용하여국소진행성, 수술불가능또는전이성췌장암의 1 차치료 용법 용량 1. 비소세포폐암국소진행성또는전이성비소세포폐암의 1 차치료로이약을투여하는경우, 치료시작전에 EGFR 변이상태를평가해야한다. 이약은 1 일 1 회 150mg 을식전최소 1 시간이나식후최소 2 시간에복용한다. 질병의진행이나허용할수없는독성이발생할때까지이약을계속투여할수있다. 질병진행후투여시유익성에대한자료는없다. 2. 췌장암젬시타빈과병용하여이약은 1 일 1 회 100mg 을식전최소 1 시간이나식후최소 2 시간에복용한다. 질병진행이나허용할수없는독성이발생할때까지이약을계속투여할수있다. 3. 용량조절호흡곤란, 기침또는발열과같은새로운또는진행성폐증상의급성발현이나타난환자는진단평가가끝날때까지이약투여를중단하여야한다. 만약간질성폐질환이진단된다면, 이약투여를중단하고필요시적절한치료를실시하여야한다. 간부전환자또는위장관계천공이발생한환자는이약을중단한다. 신부전위험이있는탈수환자, 중증의수포성또는박탈성피부장애환자, 급성 / 악화된안구이상환자는이약투여를중단하거나휴약하여야한다. 설사는대개로페라마이드로처치될수있다. 로페라마이드에반응하지않거나탈수가된중증설사환자는용량을감소하거나일시적으로투여를중단한다. 중증피부이상반응환자도용량을감소하거나일시적으로투여를중단하여야한다. 용량감소가필요할때는 50mg 씩감소하여야한다. 아타자나비어, 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 트로레안도마이신 (TAO), 보리코나졸또는자몽주스등과같은강력한 CYP3A4 저해제를병용투여받는환자에서중증이상반응이발생한다면용량감소를고려하여야한다. 이약투여전에 CYP3A4 유도제인리팜피신을투여한경우이약의 AUC 가 2/3 정도감소될수있다. 따라서, CYP3A4 유도효과가없는대체약물의사용을고려하여한다. 만약대체약물이유용하지않다면, 비소세포폐암의경우 150mg 이상, 췌장암의경우 100mg 이상투여를고려하여야하며, 이때환자의안전성을모니터링하여내약성이확인되어야한다. 만약이약의용량을증량하였다면, 리팜피신이나기타유도제의중단시에는이약용량을감소시켜야한다. 기타 CYP3A4 유도제로는리파부틴, 리파펜틴, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈및 St.John's Wort 가있다. 가능하다면이러한약물은피하여야한다. 이약은간대사와답즙배설로제거된다. 따라서, 간장애환자에투여시주의가필요하다. 만약중증이상반응이발생한다면, 이약용량감소나중단을고려하여야한다. 흡연은이약의노출을 50-60% 정도감소시키는것으로보인다. 현재흡연하는비소세포폐암환자에서이약의최대내약용량은 300mg 이다. 흡연을지속하는환자에서화학요법치료후 2 차요법에서 300mg 용량투여는이약의권고용량 150mg 과비교할때유효성을향상시키지않았다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 폐독성 1 비소세포폐암환자, 췌장암환자또는기타진행성고형종양환자에서드물게사망을포함한중대한간질성폐질환유사증상 (Interstitial
Lung Disease-like events, ILD-like events) 에대한보고가있었다. 비소세포폐암환자에단독으로투여한무작위시험에서, 이약투여군과위약투여군의 ILD 유사증상발생율은유지요법으로투여한경우각각 0.7% 및 0% 이었고, 2/3 차요법으로서투여한경우각각 0.8% 로두군에서동일하게나타났다. 췌장암환자에젬시타빈과병용투여한시험에서, ILD 유사증상의발생율은이약과젬시타빈을병용투여한군에서 2.5%, 위약과젬시타빈을투여한군에서 0.4% 로나타났다. 전체임상시험 ( 비대조시험및화학요법제와병용한시험포함 ) 에서, 이약을투여한군의 ILD 유사증상전체발생율은약 1.1% 이었다. ILD 유사증상의심환자에서는폐렴, 방사선폐렴, 과민성폐렴, 간질성폐렴, 간질성폐질환, 폐색성세기관지염, 폐섬유증, 급성호흡곤란증후군및폐침윤이진단되었다. 이러한증상들은이약투여시작후 5 일 9 개월이상 ( 중간값 39 일 ) 에서나타나기시작했다. 폐암임상시험에서, 이들중대부분은병용하는또는이전의화학요법, 이전의방사선요법, 선재하는실질성폐질환, 전이성폐질환또는폐감염증과같은요인과관련이있었다. 2 호흡곤란, 기침및발열과같은새롭거나진행성인또는설명이되지않는폐증상이급성으로발현할경우에는진단평가가완료될때까지이약투여를중단하여야한다. 만약 ILD 가진단되면, 이약은중단되어야하며필요시적절한치료를실시한다. 2) 심근경색 / 허혈 : 췌장암임상시험에서, 이약과젬시타빈을병용투여한 6 명의환자 (2.3%) 에서심근경색 / 허혈이나타났다. 이환자들중 1 명은심근경색으로사망하였다. 이에비해, 젬시타빈단독투여군에서는 3 명의환자 (1.2%) 에서심근경색이나타났으며한명이심근경색으로사망하였다. 3) 뇌혈관사고 (CVA, Cerebrovascular accident) : 췌장암임상시험에서, 이약과젬시타빈을병용한환자중 6 명에서뇌혈관사고 (2.3%) 가발생했다. 이중 1 건은출혈성으로유일하게치명적이었다. 이와상대적으로, 젬시타빈단독군에서는어떤뇌혈관사고도없었다. 4) 혈소판감소증을동반한미세혈관병성용혈성빈혈 : 췌장암임상시험에서, 이약과젬시타빈을병용한 2 명 (0.8%) 의환자에서혈소판감소증을동반한미세혈관병성용혈성빈혈이나타났다. 두환자모두이약과젬시타빈을동시에투여받았다. 상대적으로, 젬시타빈단독투여군에서는혈소판감소증을가진미세혈관병성용혈성빈혈이한건도없었다. 5) 설사, 탈수증, 전해질불균형및신부전 : 이약을투여한환자에서설사가발생하였으며중등증이나중증설사의경우로페라마이드로치료되어야한다. 일부는용량감소가필요할수있다. 탈수증과연관된중증또는지속적인설사, 구역, 식욕부진또는구토의경우, 이약투여를중단하고탈수증치료를위한적절한조치를취하여야한다. 드물게저칼륨혈증및신부전 ( 치명적인것도포함 ) 이보고되었다. 일부신부전의경우, 설사, 구토및 / 또는식욕부진에의한중증탈수증의이차적인합병증이었으나나머지는병용투여한화학요법에의해심각해진것이었다. 특히, 악화위험인자 ( 기존의신장질환이나증상, 신장질환을유발할수있는병용약물또는고령의나이와같은기타선재요인 ) 을지닌환자군에서탈수를초래하는이상반응이나더욱중증이거나지속적인설사가발생할경우, 이약투여를중단하고환자에집중수분공급 ( 정맥으로 ) 을하는등적절한조치를취하여야한다. 또한탈수위험이있는환자의경우신기능및칼륨등혈청전해질을모니터하여야한다. 6) 간염, 간부전 : 드물게간부전 ( 치명적인것도포함 ) 이이약투여중에보고되었다. 악화인자로는기존의간질환이나병용한간독성약물등이있었다. 따라서이러한환자에서주기적인간기능검사를고려하여야한다. 만약간기능의변화가심각하다면이약투여를중단하여야한다 (5. 일반적주의 1) 항참조 ). 7) 위장관계천공 : 흔하지는않았으나 ( 일부는치명적인결과를초래함 ), 이약을복용한환자에서위장관계천공이발생할위험이있다. 혈관신생억제제, 코르티코스테로이드, NSAIDs, 탁산계약물을기본으로하는화학요법과이약을병용한환자, 소화기궤양또는게실질환의병력이있는환자에서발생위험이높다. 위장관계천공이발생한환자는이약의복용을영구적으로중단해야한다. 8) 수포성및박탈성피부장애 : 매우드물게스티븐스 - 존슨증후군 / 독성표피괴사증등을암시하는수포성및박탈성피부증상이보고되었으며, 일부는치명적이었다. 중증수포성또는박탈성증상이발생한경우에는이약의복용을중단하거나휴약하여야한다. 9) 안구이상 : 이약의복용중각막천공또는궤양이매우드물게보고되었다. 이약의투여시각막천공또는궤양을일으키는위험요소인비정상적속눈썹발육, 건성각결막염또는각막염을포함하는다른안구이상도나타났다. 급성또는악화된각막염의증상및징후 ( 안구염증, 눈물분비, 광과민성, 시야흐림, 안구통증및 / 또는충혈 ) 가발생한피험자는즉시안과전문의에게알려야한다. 궤양성각막염이확진된경우에는이약을휴약하거나투여를중단해야한다. 각막염이진단된경우에는이약의지속적치료시의이점및위험에대하여면밀하게고려해야한다. 각막염, 궤양성각막염또는중증안구건조증병력이있는환자에는이약을신중하게투여해야하며, 콘택트렌즈사용은각막염및궤양의위험요인이될수있다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약및그구성성분에과민증인환자 2) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 간장애환자 : 이약은간대사와담즙배설로제거된다. 따라서, 간장애환자에투여시주의가필요하다 (5. 일반적주의 1) 항참조 ). 2) 신장애환자 : 이러한환자에서이약의안전성및유효성은연구된바없다. 4. 이상반응 1) 비소세포폐암 1 이전화학요법에실패한국소진행성또는전이성비소세포폐암 - 무작위 3 상임상시험에서인과성에상관없이, 이약투여군의최소 10% 이상에서발생하고위약군보다최소 3% 이상더발생한이상반응을표 1 에 NCI-CTC 등급별로요약하였다. 비소세포폐암또는기타진행성종양에대해이약을투여받은환자에서치명적인것을포함한중대한간질성폐질환이보고되었다. 이약을투여받은환자에서가장흔히발생한이상반응은발진및설사였다. 이약투여군에서 3/4 등급발진및설사는각 9% 및 6% 로발생하였다. 이약투여군의 1% 가발진및설사로인해시험을중단하였다. 환자의 6% 는발진으로인해, 환자의 1% 는설사로인해용량을감소하였다. 발진발현시간 ( 중간값 ) 은 8 일이었으며설사발현시간 ( 중간값 ) 은 12 일이었다. 표 1. 이약투여군의 10% 이상에서발생하고위약군보다최소 3% 이상더발생한이상반응 이약 150mg (N=485) 위약 (N=242) NCI-CTC 등급모든등급 3 등급 4 등급모든등급 3 등급 4 등급 % % % % % % 발진 75 8 <1 17 0 0 설사 54 6 <1 18 <1 0 식욕부진 52 8 1 38 5 <1
피로 52 14 4 45 16 4 호흡곤란 41 17 11 35 15 11 기침 33 4 0 29 2 0 구역 33 3 0 24 2 0 감염 24 4 0 15 2 0 구토 23 2 <1 19 2 0 구내염 17 <1 0 3 0 0 가려움증 13 <1 0 5 0 0 피부건조 12 0 0 4 0 0 결막염 12 <1 0 2 <1 0 건성각결막염 12 0 0 3 0 0 복통 11 2 <1 7 1 <1 - 간기능검사결과에서 ALT, AST 및빌리루빈치상승이관찰되었다. 이러한상승은주로일시적이거나간전이와연관된것이었다. 2 등급 (>2.5 5.0 ULN) ALT 상승이이약투여군의 4% 와위약군의 1% 미만에서발생하였다. 이약투여군에서 3 등급의상승 (>5.0 20.0 ULN) 은관찰되지않았다. 만약중증간기능의변화가발생한다면이약의용량감소나투여중단을고려하여야한다. 2 백금계약물을기본으로하는 1 차화학요법의 4 주기후질병진행이없는국소진행성또는전이성비소세포폐암의유지요법백금계약물을기본으로하는 1 차화학요법후진행성, 재발성또는전이성비소세포폐암환자 1532 명을대상으로이중맹검, 무작위, 위약통제, 3 상임상시험 (BO18192, BO25460) 에서새로운안전성징후는확인되지않았다. BO18192 및 BO25460 연구에서이약을투여한환자에서가장흔한약물이상반응은발진과설사였다. ( 표 2) 이연구에서 4 등급의발진또는설사는관찰되지않았다. BO18192 연구에서이약투여군의 1% 가발진으로인해, 1% 미만이설사로인해시험을중단한반면, BO25460 연구에서는발진또는설사로인한중단은없었다. BO18192 연구에서각각 8.3%, 3% 의환자가발진과설사로인한용량조절 ( 휴약및감량 ) 을경험했고, BO25460 연구에서는각각 5.6%, 2.8% 의환자에서용량조절이있었다. 표 2. BO18192(SATURN) 및 BO25460(IUNO) 임상에서가장흔하게발생한약물이상반응 MedDRA PreferredTerm 이약 n=433 BO18192 (SATURN)* 위약 n=445 이약 n=322 BO25460 (IUNO)* 위약 n=319 % % % % 발진, 모든등급 49.2 5.8 39.4 10.0 3 등급 6.0 0 5.0 1.6 설사, 모든등급 20.3 4.5 24.2 4.4 3 등급 1.8 0 2.5 0.3 * 안전성분석군 (Safety analysis popultion) 3 EGFR 활성변이가있는국소진행성또는전이성비소세포폐암의 1 차치료 - 154 명의피험자를대상으로한공개, 무작위배정 3 상연구에서, EGFR 활성변이가있는국소진행성또는전이성비소세포폐암의 1 차치료에대한이약의안전성을 75 명의피험자에서평가하였으며, 새로운안전성문제는관찰되지않았다. 이약을투여받은환자에서가장흔히발생한이상반응은발진및설사였으며 ( 모든등급각각 80%, 57%), 대부분 1/2 등급이었고별다른의학적처치없이조절되었다. 3 등급발진및설사는각각 9%, 4% 의피험자에서발생하였으며, 4 등급발진또는설사는없었다. 이약의치료중단을초래한발진및설사는 1% 피험자에서발생하였으며, 발진및설사로인한용량조절 ( 휴약및감량 ) 은각각 11%, 7% 의피험자에서필요하였다. 2) 췌장암 1 췌장암환자를대상으로한무작위임상시험에서인과성에상관없이젬시타빈과이약을병용투여한환자의최소 10% 에서발생한이상반응을표 3 에 NCI-CTC 등급별로요약하였다. 병용군에서발생한가장흔한이상반응은피로, 발진, 구역, 식욕부진및설사이었다. 이약과젬시타빈을병용한군에서 3 및 4 등급발진및설사의발생율은각각 5% 이었다. 발진및설사의발현시간은각 10 일및 15 일이었다 ( 중간값 ). 발진과설사는각각병용군환자의 2% 에서용량감소와 1% 정도에서시험중단을초래하였다. 150mg 용량코호트에서는발진등의계열약물특이적인이상반응의발생율이더높게나타났으며이로인한용량감소나중단도더빈번하였다. 표 3. 이약을투여한환자의 10% 이상에서발생한이상반응 : 100mg 용량코호트
이약 + 젬시타빈 1,000mg/m 2 IV N=259(%) 위약 + 젬시타빈 1,000mg/m 2 IV N=256(%) NCI-CTC 등급 모든등급 3 등급 4 등급 모든등급 3 등급 4 등급 피로 73 14 2 70 13 2 발진 69 5 0 30 1 0 구역 60 7 0 58 7 0 식욕부진 52 6 <1 52 5 <1 설사 48 5 <1 36 2 0 복통 46 9 <1 45 12 <1 구토 42 7 <1 41 4 <1 체중감소 39 2 0 29 <1 0 감염 39 13 3 30 9 2 부종 37 3 <1 36 2 <1 발열 36 3 0 30 4 0 변비 31 3 1 34 5 1 뼈통증 25 4 <1 23 2 0 호흡곤란 24 5 <1 23 5 0 구내염 22 <1 0 12 0 0 근육통 21 1 0 20 <1 0 우울증 19 2 0 14 <1 0 소화불량 17 <1 0 13 <1 0 기침 16 0 0 11 0 0 현기증 15 <1 0 13 0 <1 두통 15 <1 0 10 0 0 불면증 15 <1 0 16 <1 0 탈모증 14 0 0 11 0 0 불안 13 1 0 11 <1 0 신경병증 13 1 <1 10 <1 0 고창 13 0 0 9 <1 0 경직 12 0 0 9 0 0 2 이약과젬시타빈을투여받은 10 명의환자에서심부정맥혈전증이나타났다 (3.9%). 이와비교해서, 젬시타빈단독투여군에서는 3 명의환자가심부정맥혈전증을경험하였다 (1.2%). 심부정맥혈전증을포함한 3 또는 4 등급혈전성이상반응의전체발생율은두군간에유사하였다 : 이약과젬시타빈병용군 11% 및젬시타빈단독군 9%. 3 3 또는 4 등급혈액학적실험실적이상의경우이약과젬시타빈을병용한군과젬시타빈단독투여군간에어떤차이도없었다. 4 이약과젬시타빈을투여한군에서 5% 미만으로발생한중증이상반응 (NCI CTC 3 등급이상 ) 으로는실신, 부정맥, 장색폐증, 췌장염, 혈소판감소증이동반된미세혈관병성용혈성빈혈을포함한용혈성빈혈, 심근경색 / 허혈, 뇌출혈등의뇌혈관사고및신부전이있다. 5 췌장암환자에이약과젬시타빈을병용투여한후에간기능이상 (ALT, AST 및빌리루빈치상승 ) 이관찰되었다. 표 4 에는발생된가장중증 NCI-CTC 등급간기능이상이나타나있다. 만약간기능의변화가중증이라면이약의용량감소또는투여중단을고려하여야한다. 표 4. 췌장암환자에서간기능이상 ( 가장중증 NCI-CTC 등급 ) : 100mg 용량코호트
NCI-CTC 등급 이약 + 젬시타빈 1,000mg/m 2 IV N=259(%) 위약 + 젬시타빈 1,000mg/m 2 IV N=256(%) 2등급 3등급 4등급 2등급 3등급 4등급 빌리루빈 17% 10% <1% 11% 10% 3% ALT 31% 13% <1% 22% 9% 0% AST 24% 10% <1% 19% 9% 0% 3) 비소세포폐암및췌장암임상시험에서보고된기타이상반응 1 위장관계장애 : 이약치료에서위장관계천공이드물게보고되었으며 (1% 미만 ), 일부는치명적이었다. 비소세포폐암및췌장암임상시험에서위장관계출혈이드물게보고되었으며 ( 일부치명적인반응포함 ) 일부는병용투여한와파린및비스테로이드성소염진통제 (NSAID) 와연관이있었다. 이들이상반응은주로소화궤양성출혈 ( 위염, 위십이지장궤양 ), 토혈, 혈변배설, 가능한대장염에의한흑색변및출혈로보고되었다. 2 안구이상 : 이약을복용한환자에서각막궤양또는천공이매우드물게보고되었으며, 각막염및결막염이흔하게발생하였다. 속눈썹의감입, 과도한성장및비후를포함하는속눈썹의비정상적인발육이보고되었다. NCI-CTC 3 등급의각막염및결막염도드물게보고되었다. 3 간장이상 : 간부전이보고되었다. 또한간기능검사치의이상 (ALT, AST, 빌리루빈상승 ) 이이약을투여한임상시험에서흔하게관찰되었다. 임상시험 PA3 에서는매우흔하게발생하였다. 그정도는주로경미하거나중등증이었으며일시적이거나간전이와연관된것이었다. 악화인자로기존간질환이나병용간독성약물이있었다. 4 신장이상 : 저칼륨혈증을동반하거나동반하지않은급성신부전 ( 치명적인경우포함 ) 이보고되었다. 5 호흡기계장애 : 비소세포폐암및기타진행성고형종양으로이약을투여받은환자에서중대한간질성폐질환유사증상 ( 치명적인것도포함 ) 보고는흔하지않았다. 또한비출혈이비소세포폐암및췌장암임상시험모두에서흔하게보고되었다. NCI-CTC 1 등급비출혈도보고되었다. 6 피부및피하조직장애 : 이약을투여받은환자에서발진이매우흔하게보고되었으며, 대개경미하거나중등도의홍반성및구진농포성발진으로나타났다. 햇빛에노출된환경에서발생하거나상태가악화되므로, 햇빛에노출되는환자들에게는보호성의복및 / 또는자외선차단제 ( 미네랄포함 ) 사용이권장된다. 관련된증상으로는가려움증, 압통및작열감등이있다. 여드름, 여드름모양피부염, 모낭염이흔하게관찰되었으며, 이중대부분은중대하지않았고경증또는중등도였다. 대부분중대하지않은피부틈새 (skin fissures) 가흔히보고되었으며, 다수는발진및피부건조와연관되었다. 드물게색소과다침착과같은경미한피부반응이보고되었다 (1% 이하 ). 매우드물게스티븐스 - 존슨증후군 / 독성표피괴사증등을암시하는수포성및박탈성피부증상이보고되었으며, 일부는치명적이었다. 임상시험에서보고된기타모발및조갑의변화는대부분중대하지않았다. 예로손발톱주위염, 탈모증은흔하게보고되었으며다모증, 속눈썹 / 눈썹변화와손발톱부서짐및흔들거림의보고는흔하지않았다. 4) 대체로, 남녀간및젊은환자와 65 세이상환자간에안전성에는유의한차이가없었다. 이약의안전성은백인과동양인간에유사하게나타났다. 5) 국내시판후조사결과 1 비소세포폐암국내에서재심사를위하여 6 년동안 3,369 명을대상으로실시한사용성적조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 60.20%(2,028/3,369 명 ) 로보고되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는유해사례발현율은 53.34%(1,797/3,369 명 ) 로발진이 33.75% 로가장많았고, 그다음은가려움증 9.85%, 설사 9.68%, 식욕부진 5.19%, 구역 2.20%, 피부건조 1.99% 점막염 1.84%, 여드름 1.75%, 호흡곤란 1.69%, 구토 1.51%, 홍반성발진 1.48%, 구내염 1.48%, 전신쇠약 1.45%, 피로 1.40%, 손발톱주위염 1.34%, 폐렴 1.04% 등의순으로나타났다. 또한중대한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 7.06%(238/3,369 명 ) 로폐렴 1.84%, 병의악화 1.48%, 호흡곤란 1.37%, 호흡기능부전 0.33%, 전신쇠약 0.30%, 식욕부진, 객혈각각 0.27%, 설사 0.24%, 발열 0.21%, 패혈증, 폐색전증각각 0.15% 등의순으로보고되었으며, 예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 20.96%(706/3,369 명 ) 로전신쇠약 2.05%, 점막염 1.90%, 병의악화 1.54%, 객혈 1.34%, 통증 1.22%, 가래 1.10% 등의순으로보고되었다. 2 췌장암국내에서재심사를위하여 5 년동안 854 명을대상으로실시한사용성적조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 58.67%(501/854 명 ) 로보고되었다. 이중이약과인과관계를배제할수없는유해사례발현율은 52.81%(451/854 명 ) 로발진이 24.94% 로가장많았고, 그다음은설사 11.24%, 식욕부진 8.78%, 구역 7.38%, 가려움증 5.39%, 구토 3.75%, 변비 3.75%, 여드름 3.04%, 피로 2.69%, 호중구감소증 2.22%, 발열 2.11%, 복통 1.99%, 점막염, 전신쇠약각각 1.76%, 소화불량 1.64%, 혈소판감소증, 무력증각각 1.52%, 빈혈 1.29% 등의순으로나타났다. 또한중대한유해사례발현율은인과관계와상관없이 6.32%(54/854 명 ) 로빌리루빈증가, 복통, 설사, 발열각각 0.59%, 발진, 폐렴, 전신쇠약각각 0.35%, 간농양, 구역, 구토, 흑색변, 병의악화, 식욕부진, 폐색전증, 간질성폐질환, 호흡곤란각각 0.23% 등의순으로보고되었으며, 예상하지못한유해사례의발현율은인과관계와상관없이 18.97%(162/854 명 ) 로호중구감소증 5.39%, 혈소판감소증 4.10%, 여드름 3.04%, 빈혈 2.81%, 통증 2.58%, 전신쇠약 2.46% 등의순으로보고되었다. 6) 해외시판후조사에서포도막염이보고되었다. 5. 일반적주의 1) 간독성및간장애환자 : 이약을투여한환자에서간트랜스아미나제의무증상성증가가관찰되었다. 특히기저간장애가있는환자에서간부전및간콩팥증후군 ( 치명적인경우포함 ) 이보고되었다. 따라서, 주기적인간기능검사 ( 트랜스아미나제, 빌리루빈및 alkaline phosphatase) 를고려하여야한다. 만약간기능이악화되는경우, 자주간기능을모니터링하며휴약이나용량감소를고려하여야한다. 만약치료전정상수치에서빌리루빈이 3 ULN 초과또는트랜스아미나제가 5 ULN 초과라면이약투여를중단하거나휴약하여야한다. 생체내및생체외시험에서엘로티닙은주로간에서제거되는것으로나타났다. 따라서간장애환자에서엘로티닙노출이증가될수있으므로, 이러한환자에게는주의하여투여해야한다 ( 용법ㆍ용량항, 1. 경고 6) 항및 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 항참조 ). 2) INR(International Normalized Ratio) 상승및출혈이이약을투여한환자에서보고되었으며 ( 치명적인경우포함 ), 이중일부는병용투여한와파린또는쿠마린 - 유도체항응고제와관련이있었다. 와파린또는기타쿠마린 - 유도체항응혈제를복용중인환자에대해서는프로트롬빈시간또는 INR 변화에대해규칙적으로모니터하여야한다. 3) 국소진행성또는전이성비소세포폐암환자에 1 차요법으로투여한 2 개의다기관, 위약대조, 무작위 3 상임상시험에서백금계약물을기본으로하는화학요법 ( 카보플라틴 + 파클리탁셀또는젬시타빈 + 시스플라틴 ) 과이약의병용요법은임상적이점이없는것으로나타났으며이러한사용은권장되지않는다. 4) 환자를위한정보 1 만약다음징후또는증상이발생한다면, 환자는즉시의사에게알려야한다. - 중증또는지속적인설사, 구역, 식욕부진또는구토
- 이유없는숨가쁨이나기침의발생또는악화 - 눈의염증 2 임신가능성이있는여성은이약복용중에피임을하여야한다. 5) EGFR 변이상태의평가 : 환자의 EGFR 변이상태를평가시, 위음성또는위양성판정을피하기위하여잘검증되고확고한방법을선택하는것이중요하다. 6. 상호작용 1) 강력한 CYP3A4 저해제인케토코나졸과병용투여시이약의 AUC 가 2/3 정도증가되었다. 따라서케토코나졸, 아타자나비어, 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 트로레안도마이신 (TAO), 보리코나졸또는자몽주스등과같은기타강력한 CYP3A4 저해제등과함께이약을복용할경우주의를기울여야한다 ( 용법ㆍ용량항참조 ). 2) 이약투여전에 CYP3A4 유도제인리팜피신의투여는이약의 AUC 를약 2/3 정도감소시켰다. CYP3A4 유도효과가없는대체약물을고려하여야한다. 만약대체약물이없다면비소세포폐암의경우 150mg 이상, 췌장암의경우 100mg 이상투여를고려하여야한다. 만약이약투여량을증가시켰다면, 리팜피신또는기타유도제의중단시에는그용량을감소시켜야한다. 기타 CYP3A4 유도제로는리파부틴, 리파펜틴, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈및 St. John's Wort 등이있다 ( 용법ㆍ용량항참조 ). 3) 이약은젬시타빈의약물동태에유의한영향을미치지않았으며젬시타빈또한이약의약물동태에유의한영향을미치지않았다. 4) 흡연은이약의클리어런스를증가시켜 (24%) 혈장농도를감소시킬수있다. 따라서이약복용중에는금연을권고하여야한다. 5) CYP3A4 기질인미다졸람및에리스로마이신과함께또는투여전에이약투여시미다졸람및에리스로마이신의클리어런스는변하지않았다. 따라서다른 CYP3A4 기질의클리어런스에대해서도유의한영향은없을것같다. 미다졸람경구투여시생체이용율은최대 24% 까지감소되는것으로나타났으나이는 CYP3A4 의활성에대한영향과는연관이없었다. 6) 엘로티닙의용해도는 ph 에의존적이다. 즉 ph 가증가함에따라엘로티닙의용해도는감소한다. 따라서상부위장관의 ph 를변화시키는약물은엘로티닙의용해도를변화시키고이로인해이의생체이용율도변화시킬수있다. 이약과프로톤펌프저해제 (Proton Pump Inhibitor) 인오메프라졸의동시투여시엘로티닙노출 (AUC) 및 Cmax 가각각 46% 및 61% 정도감소되었다. Tmax 및반감기는변하지않았다. H 2 수용체길항제인라니티딘 300mg 과이약병용투여시에도엘로티닙노출 (AUC) 및 Cmax 가각각 33% 및 54% 정도감소되었다. 따라서가능하면위산생성을감소시키는약물과이약의병용투여는피하여야한다. 이러한약물과병용투여시이약의용량을증가시키는것으로약물노출감소를보충할수는없다. 그러나, 이약을라니티딘 150mg(1 일 2 회투여 ) 투여전 2 시간이나투여후 10 시간등시간차를두고투여할경우엘로티닙노출 (AUC) 및 Cmax 는각각 15% 및 17% 정도만감소되었다. 만약환자에라니티닌과같은 H 2 수용체길항제와의병용투여가필요할경우, 시간차를두고투여하여야한다. 적어도 H2- 수용체길항제투여전 2 시간이나투여후 10 시간후에이약을복용하여야한다. 7) 드물게관찰되었으나, 이약과스타틴계약물을병용투여하는경우횡문근융해를포함하는스타틴계 - 유도근육병증의유발가능성을증가시킬수있다. 7. 임산부및수유부에대한투여 1) 임산부를대상으로적절하고잘 - 통제된임상시험은없다. 임신할가능성이있는여성은이약복용중에는임신을피하여야한다. 치료중및이약투여후최소 2 주동안은적절한피임을실시하여야한다. 태아에대한위험성이모체에대한유익성을상회할경우에만임산부에투여를계속할수있다. 만약이약을임신중에사용한다면, 임산부에유산의위험과태아에서발생할수있는위험성에대해알려야한다. 이약을사람혈장농도 (1 일 1 회 150mg 투여시 AUC) 의약 3 배정도의혈장농도를초래하는용량으로토끼에투여시유산및배 / 태자사망등의모체독성이나타났다. 기관형성기간중에 AUC 를근거로사람혈장농도와유사한혈장농도가되도록토끼나랫트에투여시배 / 태자치사율및유산발생율은증가되지않았다. 그러나, 교배이전부터임신첫주까지이약 30mg/m2/day 또는 60mg/m2/day(mg/m2 으로산정한임상용량의 0.3 배또는 0.7 배 ) 을투여한암컷랫트에서생존태자의수를감소시키는조기흡수의증가가관찰되었다. 토끼나랫트에이약 600mg/m2/day 또는 60mg/m2/day( 임상용량의 3 배또는 0.7 배 ) 을투여하였을때, 어떠한최기형성도관찰되지않았다. 2) 이약이사람모유로분비되는지는알려져있지않다. 그러나많은약물들이모유로분비되고유아에대한이약의영향도연구된바없기때문에이약투여중에는수유를피하여야한다. 8. 소아에대한투여소아에서이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 9. 고령자에대한투여 2/3 차요법으로서의비소세포폐암무작위임상시험에참가한환자의총 62% 가 65 세미만이였으며 38% 가 65 세이상이었다. 두연령별그룹모두에서생존이점이유지되었다. 췌장암임상시험에서는환자의 53% 가 65 세미만이었으며 47% 는 65 세이상이었다. 젊은환자와고령환자간안전성및약물동태에어떠한유의한차이도관찰되지않았다. 따라서, 고령환자에서어떠한용량조절도권장되지않는다. 10. 과량투여시의처치이약은경구로단회투여시건강한피험자에서최대 1,000mg 까지및암환자에서는최대 1,600mg 까지감내되었다. 건강한피험자에 1 일 1 회 200mg 을몇일간반복투여시내약성이나쁜것으로나타났다. 이러한시험결과를고려할때, 1 일권장용량이상투여시설사, 발진및간트랜스아미나제상승과같은허용할수없는중증이상반응들이발생할수있다. 과량투여가의심될경우, 이약투여를중단하고대증요법을실시하여야한다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 12. 기타 1) 발암성, 돌연변이원성, 생식능장애 : 이약은발암성에대해시험된바없다. 일련의생체외시험 ( 박테리아돌연변이, 사람림프구염색체이상및포유류세포돌연변이 ) 과생체내마우스골수소핵시험으로유전독성을시험한결과이약은어떤유전적손상도유발하지않았다. 또한, 이약은수컷또는암컷랫트의수태능도손상시키지않았다. 저장방법기밀용기, 실온보관 (1-30 ) 포장단위타쎄바정 25 밀리그램 - 30 정 (10 정 /PTP 포장 x3) 타쎄바정 100 밀리그램 - 30 정 (10 정 /PTP 포장 x3) 타쎄바정 150 밀리그램 - 30 정 (10 정 /PTP 포장 x3)
기타 구입시사용기한또는유효기한이경과되었거나변질, 변패, 오염되거나손상된제품은약국개설자및의약품판매업자에한하여교환하여드립니다. 이문서작성일자 (2017 년 12 월 08 일 ) 이후변경된내용은한국로슈웹사이트 (www.roche.co.kr) 또는식품의약품안전처온라인의약도서관 (http://drug.mfds.go.kr) 에서확인하실수있습니다. 약은어린이의손이닿지않도록보관하십시오. 최초작성연월일 : 2005 년 07 월 29 일, 최종개정연월일 : 2017 년 12 월 08 일 제조원전공정위탁제조 ( 제조자 ) Roche S.p.A. Via Morelli 2 20090 Segrate MI, Italy 일부공정위탁제조 ( 제조자 ) F.Hoffmann-La Roche Ltd. Grenzacherstrasse.124, 4070 Basel, Switzerland 일부공정위탁제조 ( 제조자, 포장 ) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Wurmisweg 4303 Kaiseraugst, Switzerland Ivers-Lee Ltd. Kirchbergstrasse 160 3400 Burgdorf, Switzerland 수입 판매자주식회사한국로슈서울시서초구서초대로 411(Tel. 02-3451-3600)