1. 서론 2 2. 항체의약품시장규모및전망 4 2.1. 세계시장규모및전망 4 2.2. 국내시장규모및전망 6 3. 항체의약품허가및개발현황 8 3.1. 국내허가및임상현황 8 3.2. 국외개발현황 12 4. 항체의약품개발기술동향 14 4.1. 항체의구조와기능 14 4.2. 개발기반기술 19 4.3. 효능 / 안정성향상기술 (Antibody engineering) 33 5. 기술적용사례 45 5.1. Orthoclone OKT3 (Muromonab-CD3, Janssen) 45 5.2. Infliximab(Remicade, Johnson & Johnson) 46 5.3. Trastuzumab(Herceptin, Roche) 47 5.4. Adalimumab(Humira, AbbVie) 49 5.5. Brentuximab-vedotin(Adcetris, Seattle Genetics) 50 6. 결론 52 7. 참고문헌 53

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순위제품명성분명종류업체 매출액 (billion $) 2013 2014 증감률 1 Humira adalimumab Ab AbbVie 10.659 12.543 17.7% 2 Sovaldi sofosbuvir Chemical Gliead Sciences 0.139 10.283 7298% 3 Remicade infliximab Ab Janssen/Merck 8.944 9.240 3.3% 4 Rituxan (MabThera) rituximab Ab Roche 8.631 8.678 0.5% 5 Enbrel etanercept Ab Pfizer 8.325 8.538 2.6% 6 Lantus insulin glargine Insulin Sanofi 6.557 7.279 11.0% 7 Avastin bevacizumab Ab Roche 6.777 6.957 2.7% 8 Herceptin trastuzumab Ab Roche 6.375 6.793 6.6% 9 Advair 10 Crestor fluticasone & salmeterol rosuvastatin calcium Chemical GSK 8.02 6.431-19.8% Chemical AstraZeneca & Shionog 5.946 5.869-1.3% - 5 -

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제품명성분명회사적응증 세계시장규모 ( 십억달러 ) 특허만료 ( 미국기준 ) 엔브렐 에타너셉트 암젠 류마티스관절염등 50 2012년 에포젠 에포에틴알파 암젠 빈혈 53 2013년 레미케이드 인플릭시맙 존근앤존슨 류마티스관절염등 44 2013년 휴마로그 인슐린리스프로 릴리 당뇨병 14 2013년 뉴포젠 필그라스팀 암젠 호중구감소증 12 2013년 리툭산 리툭시맙 제넥택 비호지킨림프종등 45 2015년 란투스 인슐린그라진 사노피아벤티스 당뇨병 27 2015년 휴미라 아달리무맙 애보트 류마티스관절염등 30 2016년 아바스틴 베바시주맙 제네텍 대장암등 34 2019년 루센티스 라니비주맙 노바티스 황반변성 12 2019년 주성분개발사제품명허가일 인플릭시맙 셀트리온 램시마 2012. 07 허셉틴 셀트리온 허쥬마 2014. 01 에타너셉트 한화 다빅트렐 2014. 11 에타너셉트 삼성바이오에피스 브렌시스 2015. 09 인플릭시맙 삼성바이오에피스 렌플렉시스 2015. 12-7 -

년 월현재 개의항체의약품이국내에허가되어있다 개제품 중 개는수입의약품이며국내에서개발된제품은 개이다 국내개발의약품중 개는바이오시밀러이고 개는희귀의약품으로허가된신약이다 표 국내의항체의약품생산능력은세계수준에다가가고있지만신약개발역량은선진국에비해매우비약한수준으로평가된다 허가된항체의약품을구분해보면항암치료제가 종 으로가장많고 면역조절제가 종 골다공증치료제등기타적응증치료제가 종 인것으로나타났다 항체유형으로분류해보면단클론항체가대부분 종 을차지하고있었으며그밖에항체 약물복합체 종 항원결합부위 복합체 종 종 등으로구분할수있었다 그림 - 8 -

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대분류제품명성분명업체명분류항체분류타겟효능효과 1 항암 허셉틴 트라스투주맙 한국로슈 신약 mab HER2 유방암치료 2 항암 캐싸일라 트라스투주맙엠탄신 한국로슈 신약 ADC HER2 유방암치료 3 항암 퍼제타 퍼투주맙 한국로슈 신약 mab HER2 유방암치료 4 항암 허쥬마 트라스투주맙 셀트리온 동등 mab HER2 전이성유방암치료 5 항암 맙테라 리툭시맙 한국로슈 신약 mab CD20 림프종, 류마티스관절염치료 6 항암 제바린키트 이브리투모맙튜세탄 한국먼디파마 ( 유 ) 희귀 ADC CD20 비호지킨림프종 (NHL) 치료 7 항암 아르제라 오파투무맙 글락소스미스클라인 희귀 mab CD20 성인만성림프구성백혈병치료 8 항암 가싸이바 오비누투주맙 (GA101) 한국로슈 희귀 mab CD20 만성림프구성백혈병치료 9 항암 얼비툭스 세툭시맙 머크 신약 mab EGFR 직결장암치료 10 항암 벡티빅스 파니투무맙 글락소스미스클라인 신약 mab EGFR 전이성직결장암치료 11 항암 아바스틴 베바시주맙 한국로슈 신약 mab VEGF 전이성암치료 12 항암잘트랩애플리버셉트 사노피 - 아벤티스코리아 VEGFR 1 & 2 + Fc VEGF 전이성결장직장암치료 13 항암 애드세트리스 브렌툭시맙베도틴 한국다케다제약 희귀 ADC CD30 호지킨림프종치료 14 항암 엑스지바 데노수맙 글락소스미스클라인 신약 mab RANKL 고형암의골전이환자에서골격계증상발생위험감소 15 항암 여보이 이필리무맙 ( 유 ) 한국비엠에스제약 희귀 mab CTLA-4 (CD152) 전이성흑색종치료 16 항암 사이람자 라무시루맙 한국릴리 ( 유 ) 신약 mab VEGFR-2 위암치료 17 항암 옵디보 니볼루맙 (ONO-4538) 한국오노약품공업 희귀 mab PD-1 전이성흑색종치료 18 항암 키트루다 펨브롤리주맙 (MK-3475) 한국엠에스디 ( 유 ) 희귀 mab PD-1 전이성흑색종치료 19 면역조절 씨뮬렉트 바실릭시맙 한국노바티스 ( 주 ) 신약 mab IL-2 신장이식시병용면역억제제 20 면역조절 레미케이드 인플릭시맵 ( 주 ) 한국얀센 신약 mab TNF-a 크론병, 류머티스관절염등치료 21 면역조절 램시마 인플릭시맵 셀트리온 동등 mab TNF-α 크론병, 류머티스관절염등치료 22 면역조절 렌플렉시스 인플릭시맵 삼성바이오에피스 동등 mab TNF-α 크론병, 류머티스관절염등치료 23 면역조절엔브렐에타너셉트한국화이자제약 신약 TNFR2/p75 + Fc TNF-α 류마티스관절염치료 - 10 -

24 면역조절다빅트렐에타너셉트한화케미칼 동등 TNFR2/p75 + Fc TNF-α 류마티스관절염치료 25 면역조절 졸레어 오말리주맙 한국노바티스 ( 주 ) 희귀 mab IgE 알레르기성천식치료 26 면역조절 휴미라 아달리무맙 한국애보트 신약 mab TNF-α 크론병, 류머티스관절염등치료 27 면역조절 퍼스티맙 서톨리주맙페골 한국오츠카제약 신약 PEG-Fab TNF-α 성인류마티스관절염치료 28 면역조절 심퍼니 골리무맙 ( 주 ) 한국얀센 신약 mab TNF-α 성인류마티스관절염등치료 29 면역조절 스텔라라 우스테키누맙 한국얀센 신약 mab IL-12/IL-23 중증의판상건선, 건선성관절염 p40 치료 30 면역조절 악템라 토실리주맙 제이더블유중외제약 신약 mab IL-6R 성인류마티스관절염치료 31 면역조절 오렌시아 아바타셉트 ( 유 ) 한국비엠에스제약 신약 CTLA4 + Fc CD80(B7-1) /CD86(B7-2) 류마티스관절염치료 32 면역조절 벤리스타 벨리무맙 ( 주 ) 글락소스미스클라인 신약 mab BLys(=BAFF) 성인전신홍반루푸스치료 33 면역조절 킨텔레스 베돌리주맙 한국다케다제약 희귀 mab integrin α4β7 궤양성대장염, 크론병 34 면역조절브렌시스에타너셉트삼성바이오에피스 동등 TNFR2/p75 + Fc TNF-α 류마티스관절염치료 35 기타적응증리오프로압식시맙한국릴리 ( 유 ) 희귀 Fab receptor GpIIb/IIIa 허혈성심합병증예방 36 기타적응증클로티냅압식시맙이수앱지스희귀 Fab receptor GpIIb/IIIa 허혈성심합병증예방 37 기타적응증시나지스팔리비주맙한국애브비 신약 mab epitope in the F protein RSV(Respiratory of RSV. 예방 38 기타적응증 루센티스 라니비주맙 한국노바티스 ( 주 ) 신약 Fab VEGF 황반변성치료 39 기타적응증 솔리리스 에쿨리주맙 ( 주 ) 한독약품 희귀 mab complement C5 α-chain 야간혈색소뇨증에서용혈감소 40 기타적응증 티사브리 나탈리주맙 사이넥스 희귀 mab integrin α4 다발성경화증 (RRMS) 치료 41 기타적응증아일리아애플리버셉트바이엘코리아 신약 VEGFR 1 & 2 + Fc VEGF 황반변성치료 Syncytial Virus) 소아환자의하기도질환 42 기타적응증 프롤리아 데노수맙 글락소스미스클라인 신약 mab RANKL 골다공증치료 43 기타적응증 렘트라다 알렘투주맙 젠자임코리아 희귀 mab CD52 다발성경화증치료 - 11 -

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동물종사람쥐 ( 마우스 ) 들쥐 ( 랫드 ) 토끼염소닭 항체종류 (isotype) IgA, IgD, IgE, IgM IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 IgA, IgD, IgE, IgM IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c, IgG3 IgA, IgD, IgE, IgM IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c IgA1, IgA2, IgA3, IgA4, IgA5, IgA6, IgA7, IgA8, IgA9, IgA10, IgA11, IgA12, IgA13, IgA14 IgE, IgM, IgG IgA, IgD, IgE, IgM IgG1, IgG2 IgY - 15 -

γ γ ε γ - 16 -

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β Anti-TAG-72 Hu 9.3 Antibody Humanization method Disease application Type Reference (anti-cd28) humanized H23 anti-muc1 AKA h82d6a3 KD-247 Human VL +humanized VH genes CDR homology+ germline humanization Human adenocarcinomas of the pancreas scab Pavlinkova et al., 2001 GVHD, autoimmune disease Fab Tan et al., 2002 CDR grafting Breast cancer scab Mazor et al., 2005 SDR grafting Variable domain resurfacing Sequential immunization with V3 peptides Anti-tumor -associated glycoprotein-72 Inhibiting VWF-interaction to fibrillar collagen HzKR127 Phage display technique Hepatitis B Full length Yoon et al., 2006 Full length Staclens et al., 2006 HIV-1 Full length Eda et al., 2006 scab +Full length Yang et al., 2007 Anti-lysozyme D1.3 CDR homology-based - Full length Hwang et al., 2005 35PA83 FR homology germline humanization Anthrax Fab Pelat et al., 2008 Humanized anti-rage FR homology germline humanization Multi inflammatory diseases scfv Finlay et al., 2009 Anti-CD19 antibody FR homology germline humanization+point mutations Human B-cell malignancies scab Kugler et al., 2009 Anti-CEACAM6 CDR grafting+conversion of some residues in FWRs Pancrease cancer scab Riley et al., 2009 Humanized EBV321 Mutational lineage guided MLG Lung carcinoma Full length Yu et al., 2010 hwo-2 Germline humanization with retaining the vernier zone Alzheimers scab Robert et al., 2010 h357 Resurfacing of both VH and VL domain TNF-α antibody Full length Chiu et al., 2011 Anti-HCV Phage display Hepatitis C scab Lun et al., 2011 Anti-human integrin αvβ3 Phage display Anti-angiogenesis therapy scfv Liu et al., 2011 2C9 Fusion of m2c9 variable regions Full length Yellow fever to human constant regions +chimeric Thibodeaux et al., 2012 CDR grafting on human Anti-GD2 IgG1 and IgG4 frameworks Neuroblastoma Full length Cheung et al., 2012 hdb32-6 CDR grafting on human IgG1+mutation in all FRs Dengue virus infection Full length Li et al., 2012-24 -

β - 25 -

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Drug Name Drug conjugated Mechanism of Action Target 1 AGS-15E MMAE Tubulin polymerase inhibitor SLITRK6 1 Astellas 2 AGS-16C3F MMAF Tubulin polymerase inhibitor ENPP3(AGS-16) 2 Astellas 3 AGS-22M6E MMAE Tubulin polymerase inhibitor Nectin4 1 Astellas 4 AMG-172 DM1 Tubulin depolymerization CD27(CD7OL) 1 Amgen 5 AMG-595 DM1 Tubulin depolymerization EGFRⅧ 1 Amgen 6 ASG-5ME MMAE Tubulin polymerase inhibitor SLC44A4(ASG-5VSLITRS) 2 Astellas 7 BAY-79-4620 MMAE Tubulin polymerase inhibitor CAIX 2 Bayer 8 BAY-84-9343 DM4 Tubulin depolymerization Mesothelin 1 Bayer 9 BIB-015 DM4 Tubulin depolymerization Cripto 1 Biogen 10 Brentuximab vedotin(sgn-35) MMAE Tubulin polymerase inhibitor CD30 47 12 DEDN-6526A MMAE Tubulin polymerase inhibitor Undisclosed 1 Roche 13 DMUC-5754A(RG-7458) MMAE Tubulin polymerase inhibitor MUC16 1 Roche 14 Gemtuzumab ozogamicin Calicheamicin DNA cleavage CD33 62 Pfzer No of Trials Company Takeda & Seettle Genetics 15 Gembatumumab vedotin MMAE Tubulin polymerase inhibitor GPNMB 4 CelldexCuraGen 38 GSK2857916 MMAF Tubulin polymerase inhibitor BCMA 1 GSK 16 hrs7-sn-38(mmu-132) SN-38 DNA double strand break Trop-2 1 Immunomedics - 40 -

17 HuMax-TF MMAE Tubulin polymerase inhibitor Tissue Factor(TF) 1 Genmab 18 MGN-242 DM4 Tubulin depolymerization CanAg 2 ImmunoGen 19 MGN-289 DM1 Tubulin depolymerization EGFR 1 ImmunoGen 20 MGN-388 DM4 Tubulin depolymerization αγ-integnin 1 ImmunoGen 21 MGN-529 DM1 Tubulin depolymerization CD37 1 ImmunoGen 22 MGN-633 DM4 Tubulin depolymerization CD33 1 ImmunoGen/Sanofi 23 MGN-853 DM4 Tubulin depolymerization F clate Receptor(FRαγFOLR1) 1 ImmunoGen 11 Indatuximab Ravtansine (BT-062) DM4 Tubulin depolymerization CD138 3 Biotest 24 InotUzumab ozogamicin (CMC-544) Calicheamicin DNA cleavage CD22 17 Pfizer 25 labetuzumab-sn-38(mmu-130) SN-38 DNA double strand break CEACAM5(CD66e) 3 Immunomedics 26 Lovotuzumab mertansine(mgn-901) DM1 Tubulin depolymerization CD55 5 ImmunoGen 27 MDX-1203 Duocamycin DNA minor groove alkylation CD70 1 BMS 28 MEDI-547 MMAF Tubulin polymerase inhibitor EphA2 1 Medimmune 29 Milatuzumab-doxorubicin (hll1-dox) Doxorubicin DNA intercalator CD74 2 Immunomedics 30 MLN-0264 MMAF Tubulin polymerase inhibitor GCC 1 TakedaMillernium 31 MLN-2704 DM1 Tubulin depolymerization PSMA 2 TakedaMillernium 32 PF-06263507 MMAF Tubulin polymerase inhibitor 5T4 1 Pfizer 33 Pinatuzumab vedotin MMAE Tubulin polymerase inhibitor CD22 1.5" Roche 34 Polatuzumab vedotin MMAE Tubulin polymerase inhibitor CD79b 2.5" Roche 35 psma ADC MMAE Tubulin polymerase inhibitor PSMA 5 Progenics 36 RG-7450 MMAE Tubulin polymerase inhibitor STEAP1 1 Roche 37 RG-7599 MMAE Tubulin polymerase inhibitor NaPi2b 3 Roche 39 SAR-3419 DM4 Tubulin depolymerization CD19 5 Sanofi 40 SAR-566658 DM4 Tubulin depolymerization huds6(mucin1) 1 Sanofi 41 SC16LD65 D6.5 Undisclosed SC-16 1 Stem CentRx 42 SGN-15 Doxorubicin DNA intercalator Lewis Y(Le(y)) antigen 5 Seattle Genetics 43 SGN-19A MMAF Tubulin polymerase inhibitor CD19 2 Seattle Genetics 44 SGN-CD33A PBD DNA minor groove crosslinker CD33 1 Seattle Genetics 45 SGN-LIV1A MMAE Tubulin polymerase inhibitor LIV1(ZIP6) 1 Seattle Genetics 46 Trastuzumab emtansine(t-dm1) DM1 Tubulin depolymerization HER2 34 Roche 47 Vorsetuzumab mafodotin MMAF Tubulin polymerase inhibitor CD70 2 Seattle Genetics - 41 -

linker 작용부위 primary amine group lysine reactive group sulfhydryl group thiol group nonselective mixed type linker imidoesters, N-hydroxylsuccinimidyl(NHS) fluorescein, rhodamine isothiocyanates, PEGylation maleimides, acyl/alkyl halides, α-haloacyls, pyridyl disulfides 2-iminothiolane, SATA, SPDP azide, aldehydes carbodimide(carboxyl and amine reactive) - 42 -

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ε - 46 -

α α α - 47 -

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α α α - 50 -

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β - 58 -

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항체의약품개발기술동향 발 행 일 : 2015년 12월 발 행 인 : 식품의약품안전평가원장손여원 편집위원장 : 의료제품연구부장서경원 편집위원 : 첨단바이오제품과 서수경, 류승렬, 엄준호, 백정희, 김병철, 이보연, 발행부서 : 식품의약품안전평가원첨단바이오제품과 연락처 : 식품의약품안전평가원첨단바이오제품과전화번호 : 043) 719-4751~7 팩스번호 : 043) 719-4750