전문의약품 인라이타 정 1 mg, 5 mg ( 엑시티닙 ) [ 원료약품의분량 ] 1 mg: 1 정 (104.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 1 mg 5 mg: 1 정 (182.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 5 mg [ 성상 ] 1 mg: 빨간색타원형모양의필름코팅정제 5 mg: 빨간색삼각형모양의필름코팅정제 [ 효능 효과 ] 이전한가지전신요법치료에실패한진행성신세포암 [ 용법 용량 ] 성인에게이약의권장개시용량은 5 mg 1일 2회경구투여이다. 이약은음식과관계없이복용할수있으며, 약 12시간간격으로복용한다. 정제를형태그대로물과함께삼켜복용하여야한다. 환자가이약복용후구토하였거나, 복용을잊은경우, 추가용량을복용해서는안된다. 다음처방용량은기존복용시간에그대로복용해야한다. 1
용량조절 : 환자개개인에서의안전성과내약성에근거하여투여용량의증량또는감량이권장된다. 치료기간동안, 적어도연속 2주간 2등급을초과하는이상반응 ( 이상반응표준용어기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE] 에따름 ) 이없고, 정상혈압을유지하고있으며, 고혈압치료제를복용하지않는환자는용량을증량할수있다. 5 mg 1일 2회투여에서증량이권장되면, 7 mg 1일 2회투여로증량가능하며, 동일한기준에따라, 최대 10 mg 1일 2회투여까지추가증량할수있다. 치료기간동안일부이상반응의조절을위해이약치료의일시적또는영구중단및 / 또는용량감량이필요할수있다. 일반적으로, CTCAE 3등급의이상반응발생시, 이약을한단계낮은용량으로감량하며, 4등급이상반응발생시는이상반응이 2등급이하로회복될때까지이약치료를일시중단한후, 한단계낮은용량에서재시작한다. 만약 5 mg 1일 2회투여에서감량이필요할경우, 3 mg 1일 2회투여로감량이권장된다. 만약추가감량이필요할경우, 2 mg 1일 2회투여까지감량할수있다. 강력한 CYP3A4/5 저해제와의병용투여 : 강력한 CYP3A4/5 저해제 ( 예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신및보리코나졸 ) 와의병용투여는피해야한다. CYP3A4/5 억제가능성이없거나, 최소화된대체병용약물의선택이권장된다. 강력한 CYP3A4/5 저해제를투여받는환자에서이약의용량조절이연구된바는없으나, 만약강력한 CYP3A4/5 저해제가병용투여되어야만하는경우, 이약의용량을약절반까지감량하는것이권장된다. 이감량은엑시티닙의 AUC ( 시간-혈장농도곡선하면적 ) 가저해제를병용하지않았을때의범위로조절될것으로예측되는수준이다. 이후용량은환자개개인의안전성과내약성에근거해증량하거나감량할수있다. 강력한 CYP3A4/5 저해제의병용투여가중지되면, 이약투여용량을저해제병용투여이전으로변경하여야한다 ( 저해제반감기의 3-5배시간이지난이후 ). [ 사용상주의사항중 5. 상호작용 참조 ]. 간장애 : 2
경증간장애 (Child-Pugh class A) 환자에대해이약의시작용량조절은필요하지않다. 약동학자료에따라, 베이스라인에서중등도의간장애 (Child-Pugh class B) 환자에게는, 이약의시작용량을약절반으로감량할것이권장된다. 이후용량은환자개개인의안전성과내약성에근거해증량하거나감량할수있다. 이약은중증간장애 (Child- Pugh class C) 환자에대해평가된바없다 [ 사용상주의사항중 4. 일반적주의 11) 항 참조 ]. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 임신이약은작용기전상, 임부에투여시태아에게해를끼칠수있다. 임부를대상으로엑시티닙을적절하게평가한임상시험은없다. 마우스발생독성실험에서, 엑시티닙은임상권장용량투여시의사람에서의노출수준보다낮게모체동물에노출되었을때최기형성, 배자독성, 태자독성이나타났다. 가임기여성은엑시티닙투여중임신을피해야한다. 임신중에이약이사용되었거나, 이약을투여하는동안환자가임신하게된경우, 환자에게태아에잠재적인위험이있음을알려야한다. 암컷마우스에게교미전및임신첫주동안엑시티닙을 1일 2회경구투여했을때모든용량투여군에서착상후배자손실이나타났다 ( 15 mg/kg/dose, 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 10배 ). 배태자발생독성실험에서, 임신한마우스에기관형성기동안 0.15, 0.5, 1.5 mg/kg/dose 용량을 1일 2회투여했다. 1.5 mg/kg/dose ( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 0.5배 ) 투여시, 모체독성은없는상태에서기형 ( 구개열 ) 을포함한배태자독성이관찰되었고, 0.5 mg/kg/dose ( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 0.15배 ) 이상용량에서골형성변형이나타났다. 2. 다음환자에는투여하지말것 3
이약의주성분이나부형제에대해중증의과민증이있는환자 3. 이상반응아래기술된자료및표1, 표2 내용은소라페닙대조무작위배정임상시험에참여한진행성신세포암환자중엑시티닙에노출된 359 명의자료를반영한것이다. 엑시티닙투여군의치료기간중앙값은 6.4 개월 (0.03-22.0 개월 ) 이었으며, 소라페닙투여군은 5.0개월 (0.03-20.1 개월 ) 이었다. 이상반응으로인한용량조절또는치료의일시적지연은엑시티닙투여군 199/359 명 (55%) 및소라페닙투여군 220/355 명 (62%) 에서나타났다. 이상반응으로인한영구적인치료중단은엑시티닙투여군 34/359 명 (9%) 및소라페닙투여군 46/355 명 (13%) 에서나타났다. 엑시티닙치료에서관찰된가장흔한 ( 20%) 이상반응은설사, 고혈압, 피로, 식욕저하, 오심, 발성장애, 손-발의홍반성감각이상증후군 ( 수족증후군. palmar plantar erythrodysesthesia syndrome), 체중감소, 구토, 무력증및변비였다. 표 1은엑시티닙또는소라페닙을투여받은환자에서보고된이상반응을나타냈다. 이상반응은신체기관, 빈도및증상의정도에따라분류하였다. 빈도는매우흔하게 (1/10 이상 ), 흔하게 (1/100 이상에서 1/10 미만 ), 흔하지않게 (1/1,000 이상에서 1/100 미만 ), 드물게 (1/10,000 이상에서 1/1,000 미만 ), 매우드물게 (1/10,000 미만 ), 알려지지않은 ( 기존의자료로평가할수없음 ) 등으로정의하였다. 표 1. 엑시티닙또는소라페닙을투여받은신세포암환자의임상시험에서보고된 이상반응 기관분류 빈도 이상반응 a 엑시티닙 (N= 359) 소라페닙 (N=355) 모든등급 b 3 등급이상 모든등급 b 3 등급이상 % % % % 혈액 및 흔하게 빈혈 3.6 0.6 11.5 3.9 림프계 흔하지않게 적혈구증가증 0.8 0.3 0 0 심장흔하게심부전사건 c 1.7 1.1 0.8 0.6 내분비계매우흔하게갑상선기능저하 19.2 0.3 8.2 0 4
기관분류 빈도 이상반응 a 엑시티닙 (N= 359) 소라페닙 (N=355) 모든등급 b 3 등급이상 모든등급 b 3 등급이상 % % % % 흔하게 갑상선항진증 1.1 0 1.1 0.3 대사 / 영양 매우흔하게 식욕저하 34.0 5.0 28.5 3.7 흔하게 탈수 6.4 3.6 2.5 1.1 고칼륨혈증 3.1 1.4 2.3 0.8 고칼슘혈증 2.8 0.3 1.7 0.6 신경계 매우흔하게 두통 13.6 0.6 11.3 0 미각이상 10.6 0 8.2 0 흔하게 어지러움 9.2 0.6 4.2 0 흔하지않게 가역적 후두부 0.3 0.3 0 0 백질뇌병증 증후군 (RPLS) 귀및미로 흔하게 이명 3.1 0 0.8 0 혈관계 매우흔하게 고혈압 40.4 15.6 29.0 11.0 출혈 d 16.2 1.7 18.0 3.9 흔하게 정맥 혈전색전 사건 e 호흡기계, 흉부및종격 1.4 1.4 1.1 1.1 동맥 혈전색전 사건 f 흔하지않게 고혈압성위기 0.6 0.6 0 0 매우흔하게 호흡곤란 14.8 2.5 12.1 2.8 기침 15.3 0.8 16.6 0.6 발성장애 30.9 0 13.5 0 0.8 0 0.3 0 위장관계 매우흔하게 설사 54.9 10.6 53.2 7.3 구토 23.7 3.3 17.2 0.8 오심 32.3 2.5 21.7 1.1 복부통증 14.2 2.2 10.7 0.8 구내염 15.0 1.4 12.4 0.3 변비 20.3 1.1 20.3 0.8 소화불량 10.0 0 2.3 0 흔하게 상복부통증 8.1 0.8 3.9 0.3 치핵 4.2 0 1.4 0.3 혀통증 3.1 0 1.1 0 흔하지않게 위장관 천공 및 누공 g 간담도계 흔하지않게 고빌리루빈혈증 0.8 0.3 0.8 0.6 피부 및 매우흔하게 손-발의 홍반성 27.3 5.0 51.0 16.1 피하조직 감각이상 증후군 ( 수족 증후군 ) 5
기관분류 빈도 이상반응 a 엑시티닙 (N= 359) 소라페닙 (N=355) 모든등급 b 3 등급이상 모든등급 b 3 등급이상 % % % % 발진 12.5 0.3 31.5 3.9 피부건조 10.0 0 10.7 0 흔하게 홍반 2.2 0 10.1 0.3 소양감 6.7 0 12.4 0 탈모 3.9 0 32.4 0 근골격계 및 매우흔하게 관절통 15.0 1.9 11.0 1.4 결합조직 사지통증 12.5 0.6 13.5 0.6 흔하게 근육통 7.0 0.8 2.8 0 신장 및 매우흔하게 단백뇨 10.9 3.1 7.3 1.7 비뇨기계 전신이상 및 매우 피로 39.0 11.4 31.5 5.1 투여부위 흔하게 무력증 20.6 5.3 14.1 2.5 증상 점막염증 15.3 1.4 12.4 0.6 검사 매우흔하게 체중감소 24.8 2.2 20.8 1.4 a. 치료후발생한모든원인에의한이상반응 (treatment-emergent, all-causality events) 의비율 b. 미국국립암연구소이상반응표준용어기준, v3.0 c. 심부전사건에는다음의이상반응이포함됨 ( 괄호안의수치는모든등급의발생빈도를 나타냄 ) 가포함됨 : 심부전 (0.6%), 심폐부전 (0.6%), 좌심실기능부전 (0.3%), 우심실부전 (0.3%) d. 출혈에는다음의이상반응이포함됨 ( 괄호안의수치는모든등급의발생빈도를나타냄 ): 코피 (6.1%), 혈뇨 (3.3%), 객혈 (2.2%), 직장출혈 (2.2%), 대뇌출혈 (0.3%), 위출혈 (0.3%), 하부 위장관출혈 (0.3%) e. 정맥혈전색전사건에는다음의이상반응이포함됨 ( 괄호안의수치는모든등급의발생빈도를 나타냄 ): 폐색전증 (1.9%), 망막-정맥폐쇄 / 혈전증 (0.6%), 심부정맥혈전증 (0.6%) f. 동맥혈전색전사건에는다음의이상반응이포함됨 ( 괄호안의수치는모든등급의발생빈도를 나타냄 ): 일과성허혈성발작 (0.8%), 뇌혈관사건 (0.3%). 엑시티닙에대한단일요법연구에서는 심근경색 (0.1%) 도보고되었음. g. 위장관천공및누공에는다음의이상반응이포함됨 ( 괄호안의수치는모든등급의발생빈도를 나타냄 ): 누공 (0.3%), 치루 (0.3%), 위장관천공 (0.3%) 표 2 는엑시티닙또는소라페닙을투여받은환자에서 10% 이상보고된가장흔한 실험실검사수치이상을나타냈다. 표 2. 엑시티닙또는소라페닙투여환자에서 10% 이상보고된실험실검사수치이상 실험실검사수치이상 명 엑시티닙 소라페닙 모든등급 a 3/4등급 명 모든등급 a 3/4등급 % % % % 6
실험실검사수치이상 혈액학적검사 명 엑시티닙소라페닙모든등급 a 3/4등급명모든등급 a 3/4등급 % % % % 헤모글로빈감소 320 35 < 1 316 52 4 ( 절대 ) 림프구감소 317 33 3 309 36 4 혈소판감소 312 15 < 1 310 14 0 백혈구감소 320 11 0 315 16 < 1 일반화학검사 크레아티닌증가 336 55 0 318 41 < 1 중탄산염감소 314 44 < 1 291 43 0 저칼슘혈증 336 39 1 319 59 2 ALP 증가 336 30 1 319 34 1 고혈당증 336 28 2 319 23 2 리파제증가 338 27 5 319 46 15 아밀라제증가 338 25 2 319 33 2 ALT 증가 331 22 < 1 313 22 2 AST 증가 331 20 < 1 311 25 1 고나트륨혈증 338 17 1 319 13 1 저알부민혈증 337 15 < 1 319 18 1 고칼륨혈증 333 15 3 314 10 3 저혈당증 336 11 < 1 319 8 < 1 저나트륨혈증 338 13 4 319 11 2 저인산혈증 336 13 2 318 49 16 a. 미국국립암연구소이상반응표준용어기준, v3.0 ALP: alkaline phosphatase; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase 엑시티닙투여군의 10% 미만에서보고된일반화학검사이상 ( 모든등급 ) 에는헤모글로빈증가 ( 정상상한치이상 ) ( 엑시티닙투여군 9% 대비소라페닙투여군 1%) 및고칼슘혈증 ( 엑시티닙투여군 6% 대비소라페닙투여군 2%) 가포함된다. 신세포암을포함한고형암환자를대상으로한엑시티닙단독투여임상시험들 ( 환자수 715명 ) 및핵심무작위배정임상시험또는 4개의엑시티닙단독투여시험에참여한진행성신세포암환자 672명에서이약의안전성이평가되었다. 다음의위험과적절한조치사항에대한더상세한설명은 일반적주의 항에나열되어있다 : 심부전사건, 고혈압, 동맥혈전색전사건, 정맥혈전색전사건, 헤모글로빈또는헤마토크릿상승, 출혈, 위장관천공및누공생성, 갑상선 7
기능이상, 상처회복, RPLS, 단백뇨및간효소증가 ( 4. 일반적주의 항참조 ) 4. 일반적주의 1) 심부전사건신세포암환자를대상으로한엑시티닙대조임상시험에서, 엑시티닙투여군 6/359명 (1.7%) 및대조군인소라페닙투여군 3/355명 (0.8%) 에서심부전사건 ( 심부전, 심폐부전, 좌심실기능부전및우심실부전포함 ) 이보고되었다. 3/4등급심부전사건은엑시티닙투여군 2/359명 (0.6%) 및소라페닙투여군 1/355명 (0.3%) 에서관찰되었다. 치명적인심부전은엑시티닙투여군 2/359명 (0.6%) 및소라페닙투여군 1/355명 (0.3%) 에서보고되었다. 신세포암환자를대상으로한엑시티닙임상시험들에서, 엑시티닙투여군 12/672명 (1.8%) 에서심부전사건 ( 심부전, 울혈성심부전, 심폐부전, 좌심실기능부전, 심박출률감소및우심실부전포함 ) 이보고되었다. 엑시티닙투여군 7/672명 (1.0%) 에서 3/4 등급의심부전사건이보고되었으며, 치명적인심부전은엑시티닙투여군 2/672명 (0.3%) 에서보고되었다. 엑시티닙을투여하는동안심부전징후또는증상에대해주기적으로모니터링해야한다. 심부전사건에대한관리에있어서엑시티닙투여의일시적중단또는영구적중단및 / 또는용량감소가요구될수있다. 2) 고혈압및고혈압성위기신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 고혈압이엑시티닙투여군 145/359 명 (40%) 및대조군인소라페닙투여군 103/355 명 (29%) 에서보고되었다. 3/4등급고혈압은엑시티닙투여군 56/359 명 (16%) 및소라페닙투여군 39/355 명 (11%) 에서관찰되었다. 고혈압성위기 (hypertensive crisis) 는엑시티닙투여군 2/359 명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 고혈압 ( 수축기혈압 > 150 mmhg 또는이완기혈압 > 100 mmhg) 발현시점중앙값은엑시티닙치료시작후첫 1개월이내에나타났고, 혈압상승은엑시티닙치료시작후 4일정도로조기에나타났다. 고혈압은표준항고혈압치료제로조절되었다. 고혈압으로인한치료중단은엑시티닙투여군 1/359명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 8
신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 고혈압이엑시티닙투여군 344/672 명 (51%) 에서보고되었다. 3등급고혈압이엑시티닙투여군 148/672 명 (22%) 에서보고되었으며, 4등급고혈압은엑시티닙투여군 7/672명 (1%) 에서보고되었다. 혈압은엑시티닙치료를시작하기전에잘조절되어야한다. 고혈압을모니터링해야하며, 필요한경우, 표준항고혈압치료제로치료받아야한다. 항고혈압치료제사용에도불구하고고혈압이지속되는경우, 엑시티닙투여용량을감량해야한다. 항고혈압치료제사용및엑시티닙용량감량에도불구하고고혈압이중증이거나지속되면, 엑시티닙치료를중단해야하며, 고혈압성위기의증거가있는경우엑시티닙치료중단이고려되어야한다. 엑시티닙투여가중단되면, 항고혈압치료제를투여받는환자들은저혈압발생여부를모니터링해야한다. 3) 동맥혈전색전사건임상시험에서사망을포함한동맥혈전사건이보고되었다. 신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 3/4 등급의동맥혈전색전사건이엑시티닙투여군 4/359 명 (1%) 및소라페닙투여군 4/355 명 (1%) 에서보고되었다. 치명적인뇌혈관사건은엑시티닙투여군 1/359명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 동맥혈전색전사건이엑시티닙투여군 19/672 명 (3%) 에서보고되었다. 3등급동맥혈전색전사건이 8/672 명 (1%) 에서보고되었고, 4등급동맥혈전색전사건은 9/672 명 (1%) 에서보고되었다. 치명적인동맥혈전색전사건은엑시티닙투여군 2 명 (<1%) 에서보고되었다. 신세포암을포함한고형암환자에대한엑시티닙임상시험들에서, 동맥혈전색전사건 ( 일과성허혈발작, 뇌혈관사건, 심근경색증및망막동맥폐쇄포함 ) 은 17/715명 (2%) 에서보고되었고, 뇌혈관사건으로인한이차적사망 2건이포함되었다. 이러한사건발생의위험이나, 병력이있는환자에게엑시티닙투여시에는주의해야한다. 엑시티닙은최근 12개월이내에동맥혈전색전사건이있었던환자에대해평가된바없다. 9
4) 정맥혈전색전사건임상시험에서, 사망을포함한정맥혈전색전사건이보고되었다. 신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 정맥혈전색전사건이엑시티닙투여군 11/359 명 (3%) 및소라페닙투여군 2/355 명 (1%) 에서보고되었다. 3/4등급의정맥혈전색전사건 ( 폐색전증, 심부정맥혈전증, 망막정맥폐쇄및망막정맥혈전증포함 ) 은엑시티닙투여군 9/359 명 (3%) 및소라페닙투여군 2/355 명 (1%) 에서보고되었다. 치명적인폐색전증이엑시티닙투여군 1/359 명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 신세포암을포함한고형암환자에대한엑시티닙임상시험들에서정맥혈전색전사건은 22/715명 (3%) 에서보고되었고, 폐색전증으로인한이차적사망 2건이포함되었다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 정맥혈전색전사건이엑시티닙투여군 19/672 명 (3%) 에서보고되었다. 3등급정맥혈전색전사건은 6/672 명 (1%) 에서보고되었고, 4등급정맥혈전색전사건은 8/672 명 (1%) 에서보고되었다. 치명적인정맥혈전색전사건은엑시티닙투여군 1/672 명 (<1%) 에서보고되었다. 이러한사건발생의위험이나, 병력이있는환자에게엑시티닙투여시에는주의해야한다. 엑시티닙은최근 6개월이내에정맥혈전색전사건이있었던환자에대해평가된바없다. 5) 헤모글로빈또는헤마토크릿상승엑시티닙치료중에적혈구세포용적증가를의미하는헤모글로빈또는헤마토크릿의증가가나타날수있다. 적혈구용적의증가는혈전색전사건의위험을증가시킬수있다. 정상상한치 (ULN) 를초과하는헤모글로빈상승은엑시티닙투여군 31/320명 (10%) 및소라페닙투여군 3/316명 (1%) 에서관찰되었다. 엑시티닙치료시작전, 그리고치료기간중주기적으로헤모글로빈이나헤마토크릿을모니터링해야한다. 헤모글로빈이나헤마토크릿이정상치를초과하게되면, 이들수치를허용가능한수준으로낮추는표준치료법이적용되어야한다. 10
6) 출혈신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 출혈사건은엑시티닙투여군 58/359 명 (16%) 및소라페닙투여군 64/355 명 (18%) 에서보고되었다. 엑시티닙을투여받은환자에서가장흔한출혈사건은코피 (6%), 혈뇨 (3%), 객혈 (2%), 직장출혈 (2%) 이었다. 3/4 등급의출혈사건은엑시티닙투여군 5/359 명 (1%)( 뇌출혈, 혈뇨, 객혈, 위장관하부출혈및혈변포함 ) 및소라페닙투여군 11/355명 (3%) 에서보고되었다. 치명적출혈은엑시티닙투여군 1/359 명 (< 1%) ( 위출혈 ) 및소라페닙투여군 3/355명 (1%) 에서보고되었다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 출혈사건이엑시티닙투여군 173/672 명 (26%) 에서보고되었다. 3등급출혈사건은 20/672 명 (3%) 에서보고되었다. 4등급출혈사건은 7/672 명 (1%) 에서보고되었으며, 치명적인출혈사건은엑시티닙투여군 3/672 명 (<1%) 에서보고되었다. 엑시티닙은치료되지않은뇌전이또는최근활동성위장관출혈의증거가있는환자에대해서는평가된바없으며, 이런환자들에게사용해서는안된다. 의학적중재가필요한출혈이있는경우, 이약투여를일시적으로중지해야한다. 7) 위장관천공및누공생성신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 위장관천공이엑시티닙투여군 1/359 명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 위장관천공사례외에도, 누공이엑시티닙투여군 2/359명 (1%) 및소라페닙투여군 1/355명 (<1%) 에서보고되었다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 위장관천공및누공은엑시티닙투여군 13/672 명 (2%) 에서보고되었다. 신세포암을포함한고형암환자에대한엑시티닙임상시험들에서, 위장관천공은 5/715 명 (1%) 에서보고되었고, 사망 1건이포함되었다. 위장관천공에누공발생이추가된경우가 4/715명 (1%) 에서관찰되었다. 엑시티닙치료기간동안주기적으로위장관천공또는누공의증상을모니터링해야한다. 8) 갑상선기능이상신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 갑상선기능저하증이엑시티닙투여군 69/359 명 (19%) 및소라페닙투여군 29/355 명 (8%) 에서 11
보고되었다. 갑상선기능항진증은엑시티닙투여군 4/359 명 (1%) 및소라페닙투여군 4/355 명 (1%) 에서보고되었다. 약물치료이전에갑상선자극호르몬 (TSH) 을 5 μu/ml 미만용량으로투여받은환자로, TSH가 10 μu/ml이상으로증가한경우는엑시티닙투여군 79/245 명 (32%) 및소라페닙투여군 25/232명 (11%) 에서나타났다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 갑상선기능저하증이엑시티닙투여군 165/672 명 (25%) 에서보고되었고, 갑상선기능항진증은엑시티닙투여군 11/672 명 (2%) 에서보고되었다. 엑시티닙치료시작이전및치료기간내내주기적으로갑상선기능을모니터링해야한다. 갑상선기능저하증및갑상선기능항진증은갑상선기능정상상태를유지할수있는표준치료법에따라치료되어야한다. 9) 상처회복엑시티닙이상처회복에미치는영향은정식으로평가한바없다. 수술이예정된경우, 최소 24시간전부터엑시티닙치료를중지해야한다. 수술후엑시티닙의치료재개에대한결정은적절한상처회복에대한임상적판단에근거해야한다. 10) 가역적후두부백질뇌병증증후군 (RPLS) 신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 가역적후두부백질뇌병증증후군 (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS)) 이엑시티닙투여군 1/359 명 (< 1%) 에서보고되었고, 소라페닙투여군에서는보고되지않았다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, RPLS가엑시티닙투여군 2/672 명 (<1%) 에서보고되었다. 엑시티닙에대한다른임상시험들에서 RPLS 2건이더보고되었다. RPLS 는두통, 발작, 기면, 혼돈, 시각상실과기타시각및신경장애가나타날수있는신경질환이다. 경증-중증고혈압이나타날수도있다. RPLS 확진을위해서는자기공명영상 (MRI) 검사가필요하다. RPLS가진행되는환자는엑시티닙치료를중단해야한다. 이전 RPLS병력이있는환자에대한엑시티닙치료재개에대한안전성은알려져있지않다. 12
11) 단백뇨신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 단백뇨는엑시티닙투여군 39/359 명 (11%) 및소라페닙투여군 26/355 명 (7%) 에서보고되었다. 3등급의단백뇨는엑시티닙투여군 11/359 명 (3%) 및소라페닙투여군 6/355 명 (2%) 에서보고되었다. 신세포암환자를대상으로한임상시험들에서, 단백뇨는엑시티닙투여군 142/672 명 (21%) 에서보고되었다. 3등급단백뇨는 32/672 명 (5%) 에서보고되었으며, 4등급단백뇨는엑시티닙투여군 1/672 명 (<1%) 에서보고되었다. 엑시티닙치료시작이전및치료기간내내, 주기적인단백뇨모니터링이권장된다. 중등증-중증단백뇨가발생한환자에서는엑시티닙용량을감량하거나투여를일시적으로중단해야한다. 12) 간효소증가신세포암환자를대상으로한대조임상시험에서, 모든등급의 ALT 증가는두군모두환자 22% 에서발생하였고, 3/4등급사건은엑시티닙투여군 1% 미만, 소라페닙투여군 2% 에서관찰되었다. 엑시티닙치료시작이전및치료기간내내, 주기적으로 ALT, AST 및빌리루빈을모니터링해야한다. 13) 간장애환자이약에대한간장애의영향을평가하기위한임상시험에서, 엑시티닙단회투여후전신노출정도는간기능이정상인환자와비교했을때, 경증간장애 (Child-Pugh class A) 환자에서는유사했고, 중등증간장애 (Child-Pugh class B) 환자에서는더높았다 (AUC 약 2배, Cmax 약1.3배 ). 경증간장애 (Child-Pugh class A) 환자에게투여시이약의시작용량조절은필요하지않다. 중등증간장애 (Child-Pugh class B) 환자에게는이약의시작용량감량이권장된다. 엑시티닙은중증간장애 (Child-Pugh class C) 환자에대해평가된바없다. [ 용법 용량 항참조 ]. 14) 신장애환자이약에대한신장애의영향을평가하기위한임상시험은수행되지않았다. 13
집단약동학분석에서, 기저신장애정도가경증 ~ 중증신장애 (15 ml/min 크레아티닌청소율 [CLcr] < 89 ml/min) 였던환자의엑시티닙청소율에는유의적인차이가없었다. 경증 ~ 중증신장애환자에서이약의시작용량조절은필요하지않다. 말기신질환 (CLcr < 15 ml/min) 환자에게사용시에는주의하여야한다. 15) 운전및기계사용능력에미치는영향이약이운전및기계조작능력에미치는영향에대해연구된바가없다. 이약투여시어지러움및 / 또는피로와같은이상반응이나타날수있다는것을환자에게알려야한다. 5. 상호작용 In vitro 실험결과, 엑시티닙은주로 CYP3A4/5 에의해대사되며, 더낮은정도지만 CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) 에의해서도대사된다. 1) CYP3A4/5저해제건강한피험자에게이약 (5 mg 단회경구투여 ) 과강력한 CYP3A4/5 저해제인케토코나졸 (1일 400 mg씩 7일간 ) 을병용투여시, 엑시티닙의혈장노출이 증가되었다 (AUC 약 2 배, C max 약 1.5 배 ). 강력한 CYP3A4/5 저해제와이약의 병용투여는피해야한다. 자몽또는자몽주스도엑시티닙의혈장농도를증가시킬수있으므로피해야한다. CYP3A4/5 저해가능성이없거나, 최소화된대체병용약물의선택이권장된다. 만약, 강력한 CYP3A4/5 저해제가병용투여되어야만하는경우, 이약의용량을감량해야한다 [ 용법용량 항참조 ]. 2) CYP3A4/5유도제건강한피험자에게이약과강력한 CYP3A4/5 유도제인리팜핀을병용투여시, 엑시티닙의혈장노출이감소되었다 (AUC 약 0.2배, C max 약 0.3배 ). 강력한 CYP3A4/5 유도제 ( 예, 리팜핀, 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈및세인트존스워트 ) 와이약의병용투여는피해야한다. CYP3A4/5 유도가능성이없거나, 최소화된대체병용약물의선택이 14
권장된다. 중등도의 CYP3A5 유도제 ( 예. 보센탄, 에파비렌즈, 이트라비린, 모다피닐및나프실린 ) 역시엑시티닙의혈장노출을감소시킬수있으므로, 가능하면피해야한다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 임부 ( 임부카테고리 D) 임부를대상으로엑시티닙을적절하게평가한임상시험은없다. 이약은작용기전상, 임부에투여시태아손상을일으킬수있다. 엑시티닙은임상권장용량투여시의사람에서의노출수준보다낮게마우스에노출되었을때최기형성, 배자독성, 태자독성을나타냈다. 만약임신중에이약물이사용되었거나, 이약을투여하는동안환자가임신하게된경우, 환자에게태아에잠재적인위험이있음을알려야한다 ( 1. 경고 항참조 ). 2) 수유부엑시티닙이모유로분비되는지여부는알려지지않았다. 많은약물이흔하게모유로분비되고, 모유를수유받은유아에서이약으로인한중대한이상반응이나타날가능성이있으므로, 모체에대한이약투여의중요성을고려하여수유를중단할지또는이약투여를중단할지를결정해야한다. 7. 소아에대한투여소아에대한이약의안전성 유효성시험은이루어지지않았다. 엑시티닙을 1개월또는그이상 1일 2회경구투여한미성숙마우스와개에게서뼈와치아에독성이관찰되었다. 마우스및개에서 15 mg/kg/dose ( 각각환자의권장개시용량투여시 AUC의약 6배및 15배 ) 이상투여시뼈에대한영향은성장판비후였다. 5 mg/kg/dose ( 사람의권장개시용량투여시 AUC의약 1.5배 ) 이상투여한마우스에서, 앞니성장이상 ( 치아우식증, 형성이상, 치아골절및손실 ) 이관찰되었다. 미성숙동물에서소아환자에대해잠재적으로우려할만한다른독성은평가되지않았다. 15
8. 고령자에대한투여신세포암환자를대상으로한임상시험에서, 엑시티닙치료군중만 65세이상환자는 123/359 명 (34%) 이었다. 비록, 일부고령환자에서더높은민감도를배제할수없으나, 만 65세이상고령환자군과젊은환자군간에전반적인안전성이나유효성의차이는관찰되지않았다고령환자에대한용량조절은필요하지않다. 9. 과량투여엑시티닙과량투여에대한특별한치료법은없다. 신세포암환자를대상으로한임상시험에서, 1명의환자가의도하지않게 20 mg 1일 2회용량을 4일간복용했고, 어지러움 (1등급) 을경험했다. 엑시티닙의용랑탐색임상시험에서, 개시용량으로 10 mg 1일 2회또는 20 mg 1일 2회를투여받은환자들은고혈압, 고혈압과관련된발작및치명적객혈등을포함한이상반응을경험했다. 과량복용이의심되는경우, 이약투여는보류되어야하며, 지지요법 (supportive care) 이수행되어야한다. 10. 기타 1) 엑시티닙의발암성실험은수행되지않았다. 2) In vitro 복귀돌연변이실험 (Ames) 에서돌연변이를유발하지않았고, in vitro 사람림프구염색체이상실험에서염색체이상을유발하지않았다. in vivo 마우스골수소핵실험에서는유전독성을나타냈다. 3) 엑시티닙은사람에게서생식기능및수정능력을손상시킬수있다. 반복투여독성실험에서, 수컷생식기관에서고환 / 부고환의이상 ( 장기무게감소, 위축또는퇴화, 생식세포수감소, 정자수감소또는정자형태이상, 정자밀도및수감소 ) 이마우스 15 mg/kg/dose 이상용량 1일 2회투여 ( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 7배 ) 및개 1.5 mg/kg/dose 이상용량 1일 2회투여 ( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 0.1배 ) 에서관찰되었다. 마우스및개의암컷생식기관에서성적성숙지연, 황체감소또는부재, 자궁무게 16
감소및자궁위축이 5 mg/kg/dose 이상용량 ( 각각환자의권장개시용량투여시 AUC의약 1.5배및 0.3배 ) 에서발견되었다. 마우스수태능실험에서, 엑시티닙은 50 mg/kg/dose 용량까지 1일 2회경구투여했을때, 최소 70일간투여한후에도수컷마우스의교미나수태능에영향을미치지않았다 ( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 57배 ). 암컷마우스에서수태능및배자생존감소가모든시험용량 (15 mg/kg/dose 이상 1일 2회경구투여 )( 환자의권장개시용량투여시 AUC의약 10배 ) 에서엑시티닙을최소 15일투여한후에관찰되었다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한 사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고 꼭닫아보관한다. [ 포장단위 ] 1 mg, 5mg: 28 정, 56 정 / 블리스터 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온 (15~30 ) 보관 [ 사용기간 ] 제조일로부터 36 개월 [ 제조자 ] 제조의뢰자 : 17
Pfizer Inc. 235 East 42nd Street, New York, 10017, USA 제조자 : Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany 수입자 : 한국화이자제약 서울특별시중구퇴계로 110 18