1) 이약또는이약의구성성분에대한과민반응이있는환자 2) 폐경전내분비상태인여성 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 4) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase

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1 페마라정 ( 레트로졸 ) - 2.5mg Femara tab (Letrozole) 원료약품의분량 1 정중 주성분 : 레트로졸 ( 별규 ) mg 성상 어두운황색의원형필름코팅정 효능 효과 1. 에스트로겐또는프로게스테론수용체양성이거나또는수용체상태가알려지지않은폐경후여성의국소적으로진전된또는전이성유방암에서 1 차치료 2. 항에스트로겐요법후재발된자연적또는인공적으로폐경이된여성의진전된유방암 3. 에스트로겐또는프로게스테론수용체양성이거나또는수용체상태가알려지지않은폐경후여성의침습성조기유방암에서 5 년동안타목시펜보조요법이후연장보조요법 4. 호르몬수용체양성인폐경후여성의침습성조기유방암에서의보조요법 용법 용량성인및고령자 : 권장용량은식사와상관없이레트로졸로서 1 일 1 회 2.5 mg 을경구투여한다. 복용을잊은경우, 생각난즉시복용한다. 하지만다음복용시간에가까운경우는복용을생략하고정해진스케줄대로복용한다. 권장용량인 2.5 mg 를넘지않도록두배용량을복용해서는안된다. 전이성질환환자인경우에는암의진행이확인될때까지투여를계속한다. 보조요법및타목시펜보조요법이후의연장보조요법의경우 5 년동안투여할수있으며, 투여중암이재발하면투약을중지한다 ( 타목시펜보조요법이후의연장보조요법의경우, 장기간투여와관련한최적의치료기간은확립되어있지않다.). 간장애환자 : 간경변으로인한중등도의간기능저하를갖고있는환자에서이약의 혈액농도가약간증가하나경증 ~ 중등도간기능저하환자의경우용량조절은 필요하지않다. 그러나중증의간기능장애환자 (Child-Pugh score C) 에게이 약을사용할경우지속적이고세심한감독이이루어져야한다. 신장애환자 : 크레아티닌청소율 10 ml/min 이상인신장애환자에대한용량조절은 필요하지않다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는사용하지말것 페이지 1 / 9

2 1) 이약또는이약의구성성분에대한과민반응이있는환자 2) 폐경전내분비상태인여성 3) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 4) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucosegalactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 크레아티닌청소율이 10 ml/min 미만인여성환자 ( 이러한환자에대한연구는시행되지않았으므로이약치료의잠재적유익성및위험성을투여전에신중히고려해야한다.) 2) 중증간기능장애환자 (Child-Pugh score C) ( 투여시전신노출및소실반감기가건강한사람에비하여약두배정도증가하는것으로나타났으므로이러한환자에서는치료적유익성이위험성을상회하는경우에한하여용량을감량하여세심한관찰하에투여하는것이권장된다. 반복투여에대한임상경험은없다.) 3) 골다공증병력환자그리고 / 또는골절, 골다공증위험이높은환자 ( 이약은강력하게에스트로겐을저하시키기때문에, 골밀도저하를일으키는것이예측된다. 특히보조요법 ( 연장보조요법포함 ) 으로장기간투여시골다공증환자또는골다공증위험이높은여성환자는정기적으로골밀도검사 ( 예, DEXA scanning) 를실시하며, 골다공증에대한적절한예방및치료를시작하고주의깊게관찰한다.) 4) 폐경이확실하지않은환자 ( 이약을복용하기전에황체형성호르몬 (LH) 와난포자극호르몬 (FSH) 그리고 / 또는에스트라디올수치를측정해야한다. 폐경후내분비상태인여성만이약을복용해야한다.) 3. 이상반응지금까지진행된모든연구들의결과, 이약은조기유방암의보조요법및이전표준타목시펜요법을받았던적이있는여성에서의연장보조요법으로써뿐만아니라진행성유방암에대한 1 차치료제및 2 차치료제로서대체로내약성이우수한것으로나타났다. 연장보조요법을받은환자들의약 80 %, 보조요법을받은환자들의약 75 %, 그리고전이성및수술전보조치료로서이약을투여받은환자들의약 1/3 정도가이상반응을경험하였다. 일반적으로관찰된이상반응은주로경증이거나중등도의증상이며대부분에스트로겐결핍과관련된것이다. 전이성및수술전보조요법에서매우자주보고된이상반응은안면홍조, 관절통, 구역, 피로였다. 많은이상반응들이에스트로겐결핍으로인한정상적인약물학적결과로나타났다 ( 예, 안면홍조, 탈모증및질출혈 ). < 표 1 > 의이상반응들은임상시험들및시판후경험으로부터보고된것이었다. < 표 1 > 임상시험들및시판후경험으로부터보고된약물과관련된이상반응이상반응의빈도수에따라열거되었다. 즉첫번째로가장흔히나타난순서대로나열되어있는것으로서, 다음의규정이적용되고있다 : 매우자주 10 %, 자주 1 % 에서 <10 %, 때때로 0.1 % 에서 <1 %, 드물게 0.01 % 에서 <0.1 %, 매우드물게 <0.01 %, 빈도불명 페이지 2 / 9

3 감염증및 ( 기생충등의 ) 체내침입양성, 악성및비특이성신생물 ( 낭종과폴립을포함 ) 혈액및림프계면역계대사및영양정신계신경계눈 때때로 : 요로감염때때로 : 종괴의통증 ( 전이성에서만 ) 때때로 : 백혈구감소증빈도불명 : 아나필락시스모양반응매우자주 : 고콜레스테롤혈증자주 : 식욕부진, 식욕증가자주 : 우울증때때로 : 불안감 ( 신경과민포함 ), 과민성자주 : 두통, 어지럼때때로 : 졸림, 불면증, 기억력손상, 감각이상 ( 지각이상, 지각감퇴포함 ), 미각장애, 뇌혈관질환, 손목터널증후군때때로 : 백내장, 눈의자극감, 시야흐림 때때로 : 심계항진, 빈맥, 허혈성심장사건 ( 협심증발생 심장 또는악화, 수술이요구되는협심증, 심근경색증, 심근허혈 포함 ) 매우자주 : 안면홍조 혈관계 자주 : 고혈압 때때로 : 혈전성정맥염 ( 표재성및심재혈전성정맥염포함 ) 드물게 : 폐색전, 동맥혈전증, 뇌혈관경색 호흡기계, 흉곽및종격 위장관계 간담도계 때때로 : 호흡곤란, 기침자주 : 구역, 구토, 소화불량, 변비, 설사, 복통때때로 : 구내염, 구강건조때때로 : 간효소증가매우드물게 : 간염 매우자주 : 발한증가 자주 : 탈모증, 피부건조, 발진 ( 홍반성, 반점구진성, 건선형 피부및피하조직 및수포성발진포함 ) 때때로 : 가려움증, 두드러기 빈도불명 : 혈관부종, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 다형 홍반 매우자주 : 관절통 근골격계, 결합조직및뼈 신장및비뇨기계 자주 : 근육통, 뼈의통증, 골다공증, 골절때때로 : 관절염빈도불명 : 방아쇠손가락때때로 : 소변빈도증가 페이지 3 / 9

4 생식기계및유방 자주 : 질출혈 때때로 : 질분비물, 질건조, 유방통 매우자주 : 피로 ( 무력감, 권태감포함 ) 전신및투약부위 자주 : 말초부종 때때로 : 전신부종, 발열, 점막건조, 갈증 기타 자주 : 체중증가 때때로 : 체중감소, 아미노전달효소수치의증가 보조요법임상시험에서이약과타목시펜두약물의안전성프로파일에근거하여전향적으로기술한이상반응은다음과같다. 이중약 3/4 는 CTC 기준으로 1 급내지 2 급이었으며, 치료중또는치료종료 30 일안에발생한 1 ~ 4 급의이상반응은아래표 2 와같다. 타목시펜군보다이약투여군에서유의하게더자주발생한이상반응은고콜레스테롤혈증 ( 페마라투여군 52.3 % vs 타목시펜투여군 28.6 %), 관절통 / 관절염 (25.2 % vs 20.5 %), 골다공증 (5.1 % vs 2.7 %), 질자극 (4.5 % vs. 3.1 %) 이었다. 타목시펜군에서는이약투여군보다안면홍조 / 홍조 ( 이약투여군 33.5 % vs 타목시펜투여군 38.0 %), 야간발한 (14.6 % vs 17.4 %), 질출혈 (5.2 % vs 13.1 %), 변비 (2.0 % vs 2.9 %), 자궁내막증식장애 (0.6 % vs 3.5 %) 이더유의하게자주보고되었다. < 표 2 > 이약 ( 레트로졸 ) 투여군과타목시펜투여군간의이상반응발생환자수 (%) 비교표 이상반응 레트로졸 (2,448 명 ) 환자수 (%) 타목시펜 (2,447 명 ) 환자수 (%) 고콜레스테롤혈증 1,280 (52.3) 700 (28.6) 안면홍조 / 홍조 821 (33.5) 929 (38.0) 관절통 / 관절염 618 (25.2) 501 (20.5) 야간발한 357 (14.6) 426 (17.4) 구역 283 (11.6) 277 (11.3) 피로 ( 졸음, 권태, 무력 ) 235 (9.6) 250 (10.2) 근육통 217 (8.9) 212 (8.7) 질출혈 128 (5.2) 320 (13.1) 부종 164 (6.7) 160 (6.5) 두통 105 (4.3) 94 (3.8) 골다공증 124 (5.1) 66 (2.7) 질자극 111 (4.5) 77 (3.1) 골감소증 87 (3.6) 74 (3.0) 어지럼 84 (3.4) 84 (3.4) 구토 80 (3.3) 80 (3.3) 변비 49 (2.0) 71 (2.9) 페이지 4 / 9

5 자궁내막증식장애 14 (0.6) 86 (3.5) 백내장 49 (2.0) 54 (2.2) 유방통증 37 (1.5) 43 (1.8) 식욕부진 20 (0.8) 20 (0.8) 난소낭 11 (0.4) 18 (0.7) 다른자궁내막장애 2 (<0.1) 3 (0.1) 선택적이상반응기술 - 심장계이상반응 : 보조요법에서다음의이상반응들이이약과타목시펜군에서각각보고되었다 ( 평균치료기간 5 년 ). : 수술이요구되는협심증 (1.0 % vs 1.0 %): 심부전 (1.1 % vs 0.6 %): 고혈압 (5.6 % vs 5.7 %): 뇌혈관질환 / 일시적인허혈성발작 (2.1 % vs 1.9 %) 연장보조요법에서다음의이상반응들이이약 ( 평균치료기간 5 년 ) 과위약 ( 평균치료기간 3 년 ) 군에서각각보고되었다. : 수술이요구되는협심증 (0.8 % vs 0.6 %), 협심증발생또는악화 (1.4 % vs 1.0 %), 심근경색증 (1.0 % vs 0.7 %): 혈전색전사건 * (0.9 % vs 0.3 %): 뇌졸중 / 일시적허혈성발작 * (1.5 % vs 0.8 %) 이보고되었다. * 표시가된것은두치료간에통계적으로유의한차이를보이는것이다. - 골격계이상반응 : 연장요법에서이약을치료받은환자들은위약을투여받은환자 ( 골절 5.8 %, 골다공증 6.4 %, 평균치료기간 3 년 ) 보다유의성있게골절또는골다공증이발생했다 ( 골절 10.4 %, 골다공증 12.2 %, 평균치료기간 5 년 ). 1) 국내시판후조사결과 (1) 국내에서재심사를위하여 6 년동안 764 명의환자를대상으로실시한시판후조사결과이상반응의발현증례율은인과관계와상관없이 6.68 % (51/764 명 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계가있는것으로조사된것은 4.32 % (33/764 명 ) 이다. 이약과인과관계가있는것중안면홍조가 0.79 % (6/764 명 ) 로가장많았고, 그다음으로근육통, 관절통각 0.39 % (3/764 명 ), 말초부종, 탈모증, 땀과다증, 두통, 체중증가각 0.26 % (2/764 명 ), 피곤, 발진, 어지럼, 말초신경병증, 구역, 설사, 소화불량, 부정맥, 기침, 과민반응, 식욕부진, 불면증, 혈뇨, 빈뇨, 질출혈각 0.13 % (1/764 명 ) 순으로나타났다. 이중예상하지못한약물이상반응은말초신경병증, 부정맥, 기침, 혈뇨각 1 명씩보고되었다. (2) 다른질환이있는환자군에서이상반응발현율이그렇지않은환자군에서보다통계적으로유의하게높게나타났다. 2) 중요한이상반응 (1) 혈전증, 색전증 : 폐색전증, 뇌경색, 동맥혈전증, 혈전정맥염, 심근경색이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상반응이나타나는경우투여를중지하는등적절한처치를한다. (2) 심부전, 협심증 : 심부전, 협심증이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상반응이나타나는경우투여를중지하는등적절한처치를한다. 페이지 5 / 9

6 (3) 간기능장애, 황달 : AST, ALT 의현저한상승등을동반하는간기능장애, 황달이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상반응이나타되는경우투여를중지하는등적절한처치를한다. (4) 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 다형홍반 : 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 다형홍반이나타날수있으므로관찰을충분히하고이상반응이나타나는경우투여를중지하는등적절한처치를한다. 4. 일반적주의 1) 이약사용시골다공증및 / 또는골절이보고되었다. 따라서이약투여시전반적인골건강을모니터링할것을권고한다. 골다공증에대한치료또는방지는적절하고주의깊은모니터링에따라시작될수있다. 2) AST, ALT 및 γ-gtp 의정상상한치의 5 배이상, 빌리루빈의정상상한치의 1.5 배이상의증가가간전이성질환과관련하여가장빈번히연관되었다. 이약투여환자의 3 % 는전이와관련없는간화학검사치의이상을나타냈다. 이것은약물치료와연관되어있을수있다. 메게스트롤아세테이트비교연구에서메게스트롤아세테이트투여환자의 8 % 에서간전이와관련없는간화학치이상을나타냈다. 아미노글루테미드비교연구에서는아미노글루테미드투여환자의 10 % 에서간전이와관련없는간화학치이상을나타냈다. 3) 보조요법임상시험에서이약을투여받은환자들이타목시펜을투여받은환자들에비해혈청총콜레스테롤치상승이더많이나타났다 (CTC 1 등급이상상승환자이약투여군 31.6 % vs 타목시펜투여군 16.7 %). 그러나이러한경향에도불구하고고콜레스테롤혈증이나타난이약투여군중 0.4 % 만이 CTC 3 등급또는 4 등급에해당하였다. 4) 혈액학적또는임상화학적파라메타에대한이약의용량관련효과는없었다. 임상적유의성이불분명한림프구수의중등도감소가이약 2.5 mg 투여환자에게서나타났다. 증상이나타난환자의절반에서일시적이었다. 2 명의환자에게서혈소판감소증이나타났으나이약과의연관성은불분명하다. 연구약물과관계가있건없건, 임상검사치이상에의한환자탈락은거의드물었다. 5) 이약의사용과관련하여피로, 어지럼이관찰되었고드물게졸음이보고되었으므로운전이나기계조작시에는주의를요한다. 6) 폐경상태가불명확한환자에서이약으로치료를시작하기전황체형성호르몬 (LH), 난포자극호르몬 (FSH) 및 / 또는에스트라디올레벨을측정해야한다. 폐경후내분비상태의여성에게만이약을투여해야한다. 5. 상호작용이약은주로간에서대사되고, CYP-P450 효소인 CYP3A4 와 CYP2A6 가이약의대사성배설을매개한다. 따라서이약의배설은 CYP3A4 와 CYP2A6 에영향을주는약물에영향을받는다. 이약은 CYP3A4 에대해서낮은친화력을나타낸다. 이약은 CYP3A4 에의해대사되는약물에는 페이지 6 / 9

7 영향이없는것으로여겨진다, 1) 레트로졸의혈장농도를높이는약물 CYP3A4 와 CYP2A6 억제제는이약의대사를감소시켜서혈장내농도를증가시킬수있다. 이들대사효소를강력하게억제하는약물즉강력한 CYP3A4 억제제 ( 예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 리토나비르, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신 ) 또는강력한 CYP2A6 억제제 ( 예, 메톡살렌 ) 의병용투여는이약의혈장농도를증가시킬수있다. 그러므로강력한 CYP3A4 와 CYP2A6 억제제가처방된환자들은주의해야한다. 2) 레트로졸의혈장농도를낮추는약물 CYP3A4 유도제는이약의대사를증가시켜서혈장내농도를감소시킨다. CYP3A4 를유도하는약물 ( 예, 페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 세인트존스워트 ) 의병용투여는이약의혈장농도를감소시킬수있다. 그러므로강력한 CYP3A4 유도제가처방된환자들은주의가요구된다. CYP2A6 유도제는알려지지않았다. 이약 (2.5 mg) 과타목시펜 (20 mg) 을매일병용시에는이약의혈장농도가평균적으로 38 % 감소했다. 이상호작용의작용기전은밝혀지지않았다. 3) 레트로졸에의해전신혈장농도가바뀌는약물 In vitro 실험에서이약은 CYP2A6 를억제하고, CYP2C19 를중등도정도억제하는것으로나타났으나임상적인연관성은밝혀지지않았다. 그러므로체내대사가이들 CYP2C19 에주로의존되는치료계수가작은 (narrow therapeutic index) 약물 ( 예, 페니토인, 클로피도그렐 ) 을병용투여하는경우에는주의해야한다. CYP2A6 에대해서는치료계수가작은기질이밝혀지지않았다. 이약과시메티딘 (CYP2C19 와 CYP3A4 의비특이적억제제 ), 와르파린 (CYP2C9 기질 ) 과의병용투여시임상적으로유의한약물상호작용은없었다. 임상시험데이터에서주로처방되는다른약물 ( 벤조디아제핀류, 바르비튜레이트류, 디클로페낙나트륨, 이부프로펜과같은비스테로이드소염진통제, 아세트아미노펜, 푸로세미드, 오메프라졸 ) 과임상적으로관련된상호작용에대해서는밝혀지지않았다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 이약은임부와수유부에대해금기이다. 이약에노출된임부에서자연유산과선천성이상아 ( 음순유착, 모호생식기 ) 의출산이보고되었다. 2) 임신한랫트에대해이약을경구투여했을때, 태자기형의발생이약간증가되었다. 그러나이것이이약의약리학적특성 ( 에스트로겐생합성억제 ) 의간접적결과에의한것인지아니면이약에의해이차적으로일어나는직접적효과인지결정하는것은불가능했다. 3) 임부에대한연구는없었다. 이약은폐경기여성에게적용된다. 만약임신중에이약에노출되면태아에대한잠재적인위험성및임신소실에대한위험성을알려야한다. 4) 임신가능성이있는여성 ( 폐경전여성또는최근에폐경이된여성포함 ) 은폐경후상태가충분히확립될때까지충분한피임의필요성에대하여의사와상담해야한다. 페이지 7 / 9

8 7. 소아에대한투여 이약의 17 세이하소아에대한안전성및유효성은확립되어있지않다. 8. 고령자에대한투여 1) 고령자에대한용량조절은필요하지않다. 2) 보조요법임상시험에서 65 세이상이 36 % 였으며, 75 세이상은 12 % 였다. 투여군에상관없이고령자에서골절위험이더증가하는것으로나타났다. 9. 과량투여시의처치 1) 매우드물게몇예가보고되었다. 과량투여시특별한치료법은알려져있지않고, 대증적인보조치료가행해져야한다. 이들중가장높은 1 회투여량은 62.5 mg 또는 25 정이었다. 제한된데이터만을얻을수있어서, 이들에서어떤심각한이상반응도보고되지않았으므로, 치료에대한권고도없었다. 그러나환자가위급한상황에서는최토를유도할수있다. 일반적으로보조치료와활력징후의잦은관찰등이적절하다. 2) 단회투여시험에서의최대투여량은 30 mg, 반복투여시험에서의최고투여량은 10 mg 이었으며내약성은좋았다. 단회투여후마우스와랫트에서치사는 2,000 mg/kg (mg/m 2 에근거한사람의 1 일최대투여용량의 4,000 ~ 8,000 배 ) 이상에서관찰되었다. 운동성감소, 운동실조, 호흡곤란과함께사망했다. 단회정맥투여후고양이에서의치사는 10 mg/kg (mg/m 2 에근거한사람의 1 일최대투여용량의 50 배 ) 이상에서관찰되었다. 혈압감소및부정맥후사망했다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에보관한다. 11. 기타 1) 이약은임부에게투여시태아독성을유발할수있다. 랫트에대한연구에서 mg/kg (mg/m 2 에근거한임상최대 1 일투여량의 1/100) 을기관형성기에투여했을때, 자궁내운동성, 재흡수증가, 착상후소실증가, 생존태자수감소, 신장유두가없거나짧아지고, 요관확대, 부종및전두골및중족골의불완전한골화등을포함한태자기형등으로나타나는배아독성및태아독성을나타낸다. 2) 이약은랫트에서기형발생을나타낸다 mg/kg (mg/m 2 에근거한임상최대 1 일투여량의 1/10) 을투여했을때, 태자의반구형머리및경추 / 추체융합등의원인이되었다. 3) 이약은토끼에게 mg/kg (mg/m 2 에근거한임상최대 1 일투여량의 1/100,000) 를투여했을때, 배자독성을나타냈고, 0.02 mg/kg (mg/m 2 에근거한임상최대 1 일투여량의 1/10,000) 에서태자독성을나타냈다. 태자기형으로는두개골의불완전한골화, 흉골분절, 전각및후각등이있다. 페이지 8 / 9

9 4) 마우스에서 0.6 ~ 60 mg/kg/day (mg/m 2 기준으로임상용량의 1 일최대권장용량의약 1 ~ 100 배 ) 용량으로 2 년이상동안경구로강제투여된일반적인발암연구에서용량의존적으로양성난소암발생의증가를나타내었다. 복합성간세포성선종및암종의발생은고용량군이낮은생존률로제외될때암컷에서유의한경향을보였다. 또다른연구에서 60 mg/kg/day 용량의마우스혈장 AUC 0-12hr 은권장용량을투여한유방암환자의 AUC 0-12hr 보다 55 배더높았다. 0.1 ~ 10 mg/kg/day (mg/m 2 기준으로임상용량의 1 일최대권장용량의약 0.4 ~ 40 배 ) 경구용량을 2 년이상동안랫트에서실시한발암성연구결과또한양성난소암발생의증가를나타내었다. 난소증식은 0.1 mg/kg/day 용량이상으로투여한암컷에서발견되었다. 10 mg/kg/day 용량에서랫트의혈장 AUC 0-12hr 는권장용량의유방암환자에서보다 80 배더높았다. 5) 이약은 in vitro 시험 (Ames and E. coli 세균시험 ) 에서변이원성이나타나지않았으나 in vitro 시험 (CHO K1 과 CCL 61 Chinese hamster ovary cells) 에서잠재적염색체이상이관찰되었다. 또한 in vivo 시험 ( 랫트의소핵실험 ) 에서염색체이상이나타나지않았다. 6) 수태능력에대한이약의영향은나타나지않았다. 그러나마우스, 랫트와개각각의 0.6, 0.1 과 0.03 mg/kg 용량 (mg/m 2 기준으로각각임상용량의 1 일최대권장용량의약 1, 0.4, 0.4 배 ) 반복투여실험에서는암컷에서성적저하와수컷및암컷에서생식계의위축을야기하였다. 저장방법 기밀용기, 30 이하습기를피하여보관 최종개정년월일 페이지 9 / 9